急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）中肾小球滤过率下降，肾小管损伤，使代谢废物蓄积、体液潴留、酸碱平衡失调和电解质紊乱，是肾脏结构破坏、功能迅速恶化的一种临床综合征。住院患者AKI 发病率为21.6%，病死率为23.9%～60.0%，发病原因包括感染、缺血缺氧、脓毒症、药物和造影剂等[1]。住院患者并发AKI，不仅增加患者的死亡风险，而且延长住院时间，增加医疗费用。早期诊断和治疗AKI 是降低死亡率及医疗成本的有效手段。研究表明，48 h 内对AKI 进行及时干预，可有效恢复患者的肾功能，挽救患者生命，改善预后[2]。生物标志物是临床预测和诊断AKI 的重要指标，近年来有研究表明，尿液金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-2 和胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）-7 浓度的乘积在AKI 早期显著升高，预测AKI 的发生作用更优。如相对于肌酐，TIMP-2 和IGFBP-7 可将AKI 预测发生时间提前12 h[3]。2014 年TIMP-2×IGFBP-7 被美国食品药品监督管理局批准用于AKI 的临床预测[4]。本文通过阐述TIMP-2 和IGFBP-7 在AKI 中的作用机制，解释AKI 发生后尿中两者浓度显著增多、能早期预测AKI 发生的原因。
1 TIMP-2
1.1 AKI 时miRNA 与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2 表达
AKI 发生时，调控因子小分子核糖核苷酸（microRNA，miRNA）表达减少，如狼疮性肾炎引发AKI，患者血管平滑肌细胞大量增生，使肾血管膜增厚，肾血管损伤加重，导致miR-145、miR-183 低表达[5]。表达减少的miRNA 可促使MMP-2 上调。Xu 等[6]认为，MMP-2 在缺血再灌注诱导的AKI 中表达上调，调控因子miRNA 表达显著降低。牛磺酸上调基因1 沉默通过靶向上调miR-449b-5p，减少高迁移率组蛋白B1 和MMP-2 表达，可减弱缺血再灌注诱导的肾小管上皮细胞炎症与凋亡。同样在缺氧再复氧刺激的人肾皮质近曲小管上皮细胞试验中，通过沉默核内小RNA 宿主基因14，上调miR-124-3p，使MMP-2 水平下降，抑制缺氧再复氧诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞炎症和氧化应激，增强细胞活力，从而减轻肾损伤[7]。AKI 发生时miRNA 表达降低，可导致小管上皮细胞中MMP-2 的表达增多，使肾脏受损持续加重。
1.2 AKI 时炎症细胞与MMP-2 表达
肾小管上皮细胞在AKI 发生时处于炎症环境，炎症细胞、促炎性细胞因子等分泌增多。炎症过程中，MMP 受促炎性细胞因子作用，被炎症细胞分泌，表达增多，如在炎症性结肠病患者溃疡坏死面、脱落黏膜上皮附近的巨噬细胞中MMP-2 呈阳性[8]。MMP 在肾小管内尿酸盐结晶沉积引发的肾实质性AKI 中表达上调。尿酸可上调血小板源性生长因子A、C 链及相应受体，使血管平滑肌细胞由G1 期向S 期转化，导致细胞增殖。尿酸同时启动炎症反应，刺激巨噬细胞直接或间接产生MMP。生成的MMP 可作用于细胞外基质蛋白多糖，释放成纤维细胞生长因子-1 和纤维细胞生长因子-2，两者是血管平滑肌细胞强有力的有丝分裂原，可促使血管平滑肌细胞进一步增殖[9]。MMP促使血管平滑肌细胞增殖及其自身降解细胞外基质的功能，使内皮细胞-血管平滑肌细胞通讯串扰，导致病理性血管重塑，影响肾脏血管，加重肾损伤。
1.3 TIMP-2 与MMP
MMP 可降解细胞外基质的各种蛋白、进行组织重塑。成纤维细胞和白细胞是MMP，尤其是MMP2 的主要来源[10]。MMP 一般以酶原形式存在，活性表达受miRNA、酶原转化酶激活、TIMP 抑制、激素、生长因子和细胞因子等影响。
TIMP 是一种内源性蛋白酶抑制剂，以类似于底物的方式楔入MMP 的活性位点裂隙中，按1∶1 比例结合形成复合物，通过抑制MMP 活性，抑制血管内皮细胞增殖和血管形成，同时又通过非MMP 依赖性途径参与细胞凋亡、增殖、分化和迁移等生命活动过程。TIMP-2 可广泛抑制已被评估的MMP，包括MMP-1、-2、-3、-7、-8、-9、-10、-13、-19、-25 等。抑制常数Ki反映的是抑制剂对靶标的抑制强度，Ki 值越小代表抑制剂的抑制能力越强。TIMP-2 对全长MMP-2 的Ki 值为0.6 fM，对MMP-10、MMP-25 催化结构域的Ki 值分别为5.8、2.0 nM，提示TIMP-2 对MMP-2 有很强的抑制能力及亲和性[11]。TIMP-2 优先与活化或非活化的MMP-2 结合，构成1∶1 的复合物[12]。
正常情况下，TIMP-2 与MMP-2 形成动态平衡，在调节细胞外基质的稳态中发挥重要作用。AKI 发生后，机体内的调控因子miRNA、各种促炎性细胞因子、炎症细胞作用使肾小管上皮细胞中MMP（包括MMP-2）表达增多，导致肾脏病理性血管重塑、肾脏受损。TIMP-2 可广泛抑制MMP，且对MMP-2 具有高亲和性，优先与其结合抑制活性。为恢复正常情况下TIMP-2 与MMP（包括TIMP-2 与MMP-2）的动态平衡，TIMP-2 可相应增多。在缺血再灌注诱导的肝功能衰竭相关性AKI 导致肝肾综合征大鼠模型中，肾脏皮质与髓质中TIMP-2、TIMP-9 与MMP-2 均明显增多[13]。
1.4 AKI 时促炎性细胞因子与TIMP-2
促炎性细胞因子可直接促使TIMP-2 高表达。回肠结扎穿孔诱导的脓毒症AKI 小鼠模型实验研究中，用重组人细胞因子白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 和γ 干扰素刺激肾小管上皮细胞，发现肾小管上皮细胞分泌至胞外的TIMP-2 浓度及小管上皮细胞内TIMP-2 含量均明显升高；用脂多糖刺激人肾皮质近曲小管上皮细胞，通过激活Toll 样受体4 可引起肾小管细胞TIMP-2 高表达，同时激活核因子κB 信号通路，释放更多的促炎性细胞因子。细胞外的炎症因子又能进一步促进TIMP-2 高表达，形成炎症反应正反馈，不断加重细胞损伤[14]。
1.5 AKI 与细胞周期停滞标志物TIMP-2
研究发现，AKI 早期IGFBP-7 和TIMP-2 分泌增加，使p53、p21、p27、p16 等激酶抑制蛋白上调，抑制细胞周期蛋白依赖激酶4/6 和细胞周期蛋白D 及细胞周期蛋白依赖激酶2/细胞周期蛋白E 复合物的形成，诱导肾小管细胞暂时停滞于G1 期[15-16]。TIMP-2 可通过α3β1 整联蛋白介导蛋白质酪氨酸磷酸酶1-p27-视网膜细胞瘤基因信号通路，使p27 合成增多，抑制细胞有丝分裂[17]。在脂多糖诱导的人近端肾小管上皮细胞损伤的AKI 小鼠模型中，下调TIMP-2 可抑制p65 磷酸化，从而抑制核因子κB 通路，减少细胞因子释放和细胞凋亡[18]。AKI 发生时主要靶标细胞-肾小管上皮细胞发生细胞周期停滞。短暂的细胞周期停滞有利于细胞修复，防止DNA 受损细胞发生分裂，但持续停滞则可导致细胞肥大、衰老和纤维化。AKI 时TIMP-2 的过表达，使激酶抑制蛋白分泌增多，进一步促使细胞周期停滞，加重肾损伤，因此TIMP-2 可作为AKI 时的细胞周期停滞标志物，下调TIMP-2 对肾脏具有保护作用。
2 IGFBP-7
2.1 IGFBP 家族与胰岛素样生长因子家族
胰岛素样生长因子（inssulin-like growth factor，IGF）结构与胰岛素相似，具有有丝分裂原作用，其作用的发挥受游离IGF 与IGF 受体间相互作用的影响。IGF-1 具有类似生长激素和胰岛素作用，在营养不良和急性应激状态下可刺激细胞生长、分化，增强机体免疫与肝脏、肌肉摄取葡萄糖和外源性氨基酸能力，减少蛋白质分解代谢并促进其合成。在探究IGF-1 对重症监护室AKI 患者意义的临床试验中，各组死亡患者的平均血清游离IGF-1 水平明显低于存活者，研究认为，血清游离IGF-1 水平可反映AKI 病情的程度，IGF-1 水平越低，病情越危重，预后越差[19]。
IGFBP 是IGF 的运输蛋白，调节IGF 的生物利用率和功能发挥。根据与IGF 的亲和性分为高亲和性IGFBP-1～6 和低亲和性IGFBP-7～10，即IGF 依赖型和IGF 非依赖型。IGFBP-7～10 中C 端的缺失导致其N 端结构域中胰岛素结合位点暴露，使其与胰岛素的亲和力比IGFBP-1～6 更强。
IGFBP-7 主要由内皮细胞、血管平滑肌细胞分泌，与胰岛素结合能力较强，同时运输IGF-1 等，调控IGF-1 与受体结合，影响其生物活性。
2.2 AKI 发生后糖酵解过程与IGFBP-7
肾组织缺血缺氧可导致AKI 发生和发展，逾半数住院患者发生AKI 的致病因素与肾组织缺血缺氧有关。缺氧诱导因子是机体细胞应对缺血缺氧微环境、发生适应性变化的重要调节因子。AKI 发生时，缺氧诱导因子1α 主要在肾小管上皮细胞中表达。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α 最主要的功能是调控糖代谢，使葡萄糖代谢由氧化磷酸化转向糖酵解[20]；抑制缺氧诱导因子1α 或抑制糖酵解均可明显加剧肾小管上皮细胞的损伤。研究发现，AKI 早期缺氧诱导因子和锌指蛋白14 增多，且锌指蛋白14 受缺氧诱导因子调控表达，敲除锌指蛋白14 的小鼠肾脏在AKI 发生后可出现更严重的肾损伤[21]。
缺血缺氧诱导AKI 发生，除缺氧诱导因子1α、锌指蛋白14 等表达水平上调使肾小管上皮细胞中糖酵解过程触发并增强外，IGFBP-7 也发挥催化糖酵解关键酶活性的重要作用。
己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1 和丙酮酸激酶是糖酵解过程中的3 个关键酶。其中6-磷酸果糖激酶1的作用极为重要，但活性最低。胰岛素发挥生理效应，是通过自身与受体结合，激活酪氨酸蛋白激酶，使受体上的β 亚基酪氨酸残基磷酸化。磷酸果糖激酶和磷酸甘油酸变位酶是酪氨酸蛋白激酶的最好底物，受体磷酸化后酶活性可提高2～6 倍。Thiel 等[22]认为胰岛素与胰岛素受体结合，可诱导编码糖酵解关键酶磷酸果糖激酶的基因转录，即胰岛素与受体结合激活酪氨酸蛋白激酶，可催化磷酸果糖激酶磷酸化，使酶活性增强，促进糖酵解。IGFBP-7 不与胰岛素受体竞争配体，且能延长胰岛素的半衰期，增强其促有丝分裂活性，通过促进胰岛素与受体的结合过程，提高酶活性，促进糖酵解。同时IGFBP-7 能通过延长胰岛素、IGF的半衰期，延长两者刺激下信号通路的激活影响糖酵解过程。如在急性淋巴细胞白血病中，IGFBP-7 延长胰岛素、IGF 刺激下免疫细胞中磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路的激活，促进有丝分裂、细胞增殖和活力，上调葡萄糖转运蛋白表达和葡萄糖跨质膜转运，触发糖酵解代谢[23]。
AKI 发生后，肾小管上皮细胞中糖酵解通量增多，可改善小管上皮细胞能量供应，促进肾脏修复。但随着糖酵解活性的增强，葡萄糖水平降低，代谢产物堆积，可诱导肾小管上皮细胞内线粒体功能障碍，引发酸中毒，使肾脏受损。IGFBP-7 已被证明是肾小管应激的肾损伤非特异性标志物，可用于AKI 的早期检测[24]；其浓度的早期升高可代表肾小管上皮细胞中糖酵解过程得到增强，提示肾脏已受缺血缺氧损伤，若浓度持续升高，则提示肾脏损伤持续加重。
AKI 患者的IGF-1 水平较低，可能是因为IGFBP-7 不与IGF-1 受体竞争IGF-1，同时延长IGF-1的半衰期，促进IGF-1 受体在细胞表面的持久性，使IGF-1 与其受体更好结合，提高IGF-1 的生物利用率，以确保增强机体免疫应对营养不良和急性代谢应激状态。
2.3 AKI 时转化生长因子β1 与细胞周期停滞标志物IGFBP-7
转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）主要由淋巴细胞、巨噬细胞、血小板等分泌，调节细胞生长、分化、黏附、迁移、凋亡及细胞外基质沉着、免疫应答等过程。TGF-β1 效应的发挥与信号通路激活（Smad 信号通路和非Smad 信号通路）有关。经典的TGF-β1/Smad 信号通路即Smad 蛋白磷酸化后转移至细胞核，将细胞内信号传递给活化后分泌至细胞外的TGF-β1，其与细胞膜上的相应受体结合进行信号转导。非Smad 途径是指TGF-β1 作用于如Ras蛋白、TGF-β 活化激酶1 等，直接或间接调节细胞外信号调节激酶1/2 通路、p38 和c-Jun 氨基端激酶通路、PI3K 通路活性。
研究发现，AKI 后肾小管上皮细胞可发生细胞周期的异常改变，停滞于G2/M 期，可使NH2 末端激酶活化，促进纤维化因子TGF-β1、结缔组织生长因子等增加，使肾脏纤维化[25]。G1/S 期发生的细胞周期停滞涉及复制性衰老和TGF-β 上调，诱导p16 蛋白产生并与细胞周期蛋白依赖激酶4/6 结合[26]。TGF-β1 可诱导部分IGFBP 生成，有研究发现，TGF-β1 在刺激人绒毛膜生长素后，可使IGFBP-7 分泌增加[27]。Hong 等[28]通过细胞水平实验认为，TGF-β1 凭借Smad2/3 通路上调细胞中IGFBP-7 的表达和分泌，并介导其活化。
IGFBP 参与TGF-β1 的Smad 和非Smad 信号通路的调节，如IGFBP-7 可通过细胞外信号调节激酶、PI3K/Akt、非IGF-1 受体途径诱导细胞停滞，促使p16、p21 和p27 表达增多，导致细胞凋亡[29-30]。在脓毒血症引起的AKI 中，IGFBP-7 可激活TGF-β1 介导的细胞外信号调节激酶1/2 通路及相关蛋白，包括细胞周期蛋白D、p21 和B 淋巴细胞瘤-2 基因等，诱导细胞停滞于G0/G1 期[31]。
AKI 后短暂的细胞周期停滞具有一定的保护性，但持续停滞可使肾小管上皮细胞释放炎症因子、趋化因子，导致细胞肥大，加重肾脏损伤。AKI 时IGFBP-7受TGF-β1 影响表达增多，促使激酶抑制蛋白增多，导致肾小管上皮细胞的细胞周期停滞，因此IGFBP-7可作为细胞周期停滞标志物，进行AKI 的早期预测和诊断。
3 小结
炎症反应、缺血缺氧环境等导致AKI 发生，使肾小管上皮细胞受损，释放TIMP-2 和IGFBP-7 增多，发出肾脏应急警告信号[32]。回肠结扎穿孔诱导的脓毒症AKI 小鼠模型实验研究显示，虽然假手术组与回肠结扎穿孔组TIMP-2 和IGFBP-7 的肾组织蛋白水平无明显差异，但回肠结扎穿孔组mRNA 水平明显高于假手术组，说明尿液中TIMP-2 和IGFBP-7 水平升高是由肾脏组织合成增多所致[33]。
AKI 发生后，损伤的主要靶标细胞肾小管上皮细胞中调控因子miRNA 表达下调、炎症细胞增多，可使MMP（包括MMP-2）表达上调，因TIMP-2 可广泛抑制MMP，且对MMP-2 具有高亲和性，可优先与MMP-2 结合抑制其活性，TIMP-2 相应增多。此外促炎性细胞因子可直接促进小管上皮细胞分泌TIMP-2，使其表达上调。AKI 发生后肾小管上皮细胞的糖酵解过程触发并增强，原因除小管上皮细胞中缺氧诱导因子1α、锌指蛋白14 等作用外，IGFBP-7 水平上调也具有重要意义。糖酵解极为重要的关键酶6-磷酸果糖激酶1 是酪氨酸蛋白激酶最好的底物，催化后酶活性可提高2～6 倍。酪氨酸蛋白激酶的激活涉及胰岛素与胰岛素受体结合过程。IGFBP-7 与胰岛素有较高的亲和力，可延长胰岛素的半衰期，促使胰岛素与胰岛素受体结合，其还能延长IGF 的半衰期，延长胰岛素和IGF 两者刺激下PI3K/Akt 信号通路的激活，同样触发和上调糖酵解。AKI 后肾小管上皮细胞发生细胞周期停滞，增多的TIMP-2 和IGFBP-7 在AKI 早期，可通过偶合α3β1 整联蛋白、核因子κB、细胞外信号调节激酶1/2、PI3K/Akt 等信号通路，促进p27、p65、p21、p16 等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂表达，进一步阻碍肾小管上皮细胞的细胞周期进程，可作为AKI 时的细胞周期停滞标志物，提示肾脏受损。
但有研究认为，AKI 发生后TIMP-2 和IGFBP-7自身表达量并未增加，临床之所以检测尿TIMP-2 和IGFBP-7 浓度升高，是由于AKI 发生时肾小管的重吸收减少，使近曲小管分泌量增多所致[18]。
生理状态下，IGFBP-7 分布广泛，几乎在所有的上皮细胞中均能检测到。各脏器中肾脏的IGFBP-7表达量最多，且肾小管表达量高于肾小球部位[32]。TIMP-2 同样在多器官中表达，生殖系统及膀胱中较多，肾脏中较少[34]。受试者操作特征曲线分析发现，尿TIMP-2、尿IGFBP-7 和尿TIMP-2×IGFBP-7 均比血肌酐更早预测脓毒症AKI 的发生，其中尿TIMP-2×IGFBP-7 联合预测的效应更佳，其次是尿IGFBP-7、尿TIMP-2（曲线下面积分别为0.914、0.907、0.738）[35]。同时，尿TIMP-2 和IGFBP-7 受其他合并疾病影响较小，保证其早期预测AKI 的灵敏度和准确度[36]。因此进行尿液TIMP-2×IGFBP-7 检测，对发生AKI 的早期预测更准确、及时。但尿液中TIMP-2 与IGFBP-7 浓度值是否可代替血液中两者的浓度值，目前尚无确切文献报道。
尿TIMP-2 和IGFBP-7 可作为临床早期诊断AKI的标志物，研究两者在AKI 中的作用机制及早期预测发生AKI 的原因具有重要的临床价值和指导意义。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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