Stanford A 型主动脉夹层（Stanford type A aortic dissection，TAAD）发病后可累及全身诸多重要脏器，体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）、深低温停循环（deep hypothermia circulatory arrest，DHCA）等技术的应用及较长的体外循环时间（cardiopulmonary bypass time，TCPB）等因素使其术后发生心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery associated-acute kidney injury，CSA-AKI）的风险远高于一般的心脏手术，部分发生严重CSA-AKI 需接受连续肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的患者病死率可高达45.2%[1-4]。CPB 中使用超滤（ultrafiltration，UF）技术可减轻血液稀释、降低患者容量负荷、减少输血从而改善临床预后[5-7]。但也有研究认为，超滤量[（ultrafiltration volume，UFV），UFV（ml/kg）=UF 总量（ml）/患者体重（kg）]的增加非但不能减少输血，反而增加术后CSA-AKI 的发生风险，并与术后30 d 及90 d 死亡率成正相关[8-10]。由于UFV 与TCPB 呈正相关，有研究表明，TCPB 是影响TAAD 患者死亡的独立危险因素[11]；上述研究在探讨UFV 与患者死亡率关系中未对TCPB 进行调整，其结论需谨慎解读，也未见针对TAAD 人群的报道，因此，本研究使用中介分析探索自变量X（UFV）对因变量Y（TAAD 患者发生术后90 d 死亡）的影响至少有部分是通过中介变量M（TCPB）而达成，鉴于传统的中介分析要求X、M、Y 均必须为连续变量，对于因变量为类别变量的中介分析须对回归系数（效应量）进行等尺度化这一过程困扰着临床研究者从而限制其应用[12]。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2018 年1 月至2022 年7 月南方医科大学南方医院心脏外科符合《2022 年ACC/AHA 主动脉疾病诊断和管理指南》[11]中TAAD 诊断标准并接受手术治疗的患者共176 例。纳入标准：①年龄≥18岁；②由CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA）或超声心动图确诊；③行孙氏手术（全主动脉弓置换+象鼻支架植入）且DHCA 时间＞5 min。排除标准：①术前合并严重腹腔脏器灌注不良[13]；②术前昏迷或神志无法评估；③术前进行CRRT；④术中DHCA时间＜5 min。根据是否发生术后90 d 死亡分为生存组（157 例）和死亡组（19 例），本研究所有患者的在院治疗均由相对固定团队施行且均于术前签署手术知情同意书，通过南方医科大学南方医院医学伦理委员会审批（NFEC-2022-521）。
1.2 研究方法
通过医院信息系统（hospital information system，HIS）进行临床资料收集。
1.2.1 基线资料 年龄、性别、身高、体重、体重指数、术前左室射血分数等。
1.2.2 术中资料 手术方式、TCPB、主动脉阻断时间、DHCA 时间、超滤方式、心脏停搏液种类、红细胞压积（hematocrit，HCT）、动脉压、最低鼻咽温、尿量、液体出入量、UFV、UF 总量及红细胞输注情况等。
1.2.3 术后早期恢复资料24 h 胸液量、再次开胸、红细胞输注、清醒时间、呼吸机时间、CRRT 使用、脑卒中/脑出血、术后住院时间等。
1.2.4 随访资料 术后住院未满90 d 而康复出院的患者通过电话随访本人或其家属，或利用门诊电子系统查询其随诊记录，其余通过HIS 提取。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（
）表示，组间比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。中介分析采用方杰及温忠麟等推荐步骤 [12，14-15]；UFV（ml/kg）为自变量X，发生术后90 d 死亡为因变量Y，TCPB（min）为中介变量M，X 对Y 的总效应c 可分解为直接效应c’和间接效应ab，c’为控制中介变量M 后X对Y 的效应，a 为X 对M 的效应，b 为控制自变量X后M 对Y 的效应。由于因变量Y 为二分类变量，参数估计使用稳健的加权最小二乘估计方法（robust weighted least square mean and variance adjusted，WLSMV）加权最小二乘法（对角加权矩阵伴均值-方差校正卡方检验），效应量的等尺度化用stdyx 进行完全标准化，中介效应的检验使用重复自采样10 000次的非参数百分位偏差校正Bootstrap 法，当95%置信区间未包含0 认为有统计学意义。
2 结果
2.1 患者基线及围手术期指标分析
全组TAAD 患者中男156 例，女20 例，年龄（31～73）岁，平均（50.89±12.41）岁，90 d 内死亡率为10.79%，两组TCPB、主动脉阻断时间、CPB 中液体总入量及总出量、UF 总量、UFV、清醒时间、术后呼吸机时间、体外膜肺氧合应用率、CRRT 使用率及脑部并发症发生率、伤口愈合不良事件发生率及术后住院日指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 两组基线及围手术期相关资料比较
注：“-”采用Fisher 确切概率法。1 mmHg=0.133 kPa。Bentall：升主动脉置换+主动脉瓣置换+冠状动脉移植术；TCPB：体外循环时间；CPB：体外循环；HCT：红细胞压积；HTK：组氨酸-色氨酸-酮戊二酸；出入小结=总入量-总出量；液体平衡=出入小结/体重；UF=超滤；UFV：超滤量；UFV-CPB 时间指数=UFV/CPB 时间；CRRT：连续肾替代治疗；肺部并发症：肺部感染、俯卧位通气、气管切开术；脑部并发症：脑卒中、脑出血。
2.2 中介分析
效应量经stdyx 标准化前TCPB 在UFV 和结局事件间起完全中介（总效应、中介效应均显著，直接效应不显著）作用，其中总效应为0.011（95%CI：0.003～0.021，P=0.011），直接效应为0.007（95%CI：0.000～0.016，P=0.069），中介效应为0.004（95%CI：0.001～0.007，P=0.032）。标准化后TCPB 在UFV 和结局事件间起部分中介（总效应、直接效应、中介效应均显著）作用，总效应为0.334（95%CI：0.098～0.544，P=0.003），直接效应为0.225（95%CI：0.005～0.444，P=0.043），中介效应为0.109（95%CI：0.024～0.216，P=0.024）。中介效应结果在stdyx 完全标准化后由“完全中介”变为“部分中介”，见图1 及表2。
图1 体外循环时间在TAAD 患者超滤量与术后90 d 死亡之间的中介效应分析
表2 TCPB 在超滤量对TAAD 患者术后90 d 死亡影响中的中介效应分析
注TCPB：体外循环时间；TAAD：StanTordA 型主动脉夹层；UFV=超滤量。
3 讨论
欧洲胸心外科学会及欧洲胸心麻醉协会等联合颁布的成人CPB 指南中建议将脱离CPB（停机）标准的目标HCT 控制在25%～35%并根据手术复杂程度、患者性别、年龄等因素进行动态调整[16]。而影响停机HCT 的因素包括预充量、术中晶（胶）体、红细胞输注量、尿量及超滤量等[9-10，17-18]。本研究发现，死亡组总入量、总出量、UF 总量、UFV 及TCPB 均显著高于生存组，而中介分析模型2 提示UFV 与TCPB呈正相关，因目标HCT 停机标准相同，可以解释出入小结、液体平衡、术中尿量、UFV-CPB 时间指数、输血率及各时点HCT 等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。此外中介分析模型3 在调整组间TCPB 差异后发现直接效应依旧显著（P=0.043），提示UFV 与TAAD 患者90 d 死亡结局之间确实存在因果关系，由此降低UFV似乎可以成为改善TAAD 患者90 d 生存结局的指导措施，但仍需考虑以下两个问题：①UFV 降低是否引起停机HCT 的降低，Mongero 等[19]研究认为UFV 与停机HCT 呈非线性关系，当超滤总量＞2.5 L 时停机HCT 的提升变慢且伴随尿量的减少。加之TAAD 所致血管狭窄或闭塞造成肢体或器官缺血，严重者可发生筋膜间隙综合征伴随横纹肌溶解释放大量肌红蛋白、外泌体、磷酸激酶等对肾脏、心肌等产生毒性加重少尿现象[20-22]。而本研究结果显示，全组患者的超滤总量远大于2.5L 且尿量较少，当总入量不变的情况下伴随人为降低UFV 而尿量无法代偿则会使得停机HCT下降，此时造成术后早期贫血同样会影响患者预后[23-25]。②为避免术后贫血带来的负面影响，探究保持停机HCT 不变，减少术中总入量降低UFV 的可行性，本研究中全组TCPB 大多大于240 min，较长的TCPB 可引起的血细胞破坏、内环境紊乱可增加液体负荷需求，有研究表明，在成人心脏手术中UFV＞32 ml/kg 或在小儿先心病手术中UFV＞119 ml/kg 均可增加CSA-AKI 发生风险，但均未调整组间TCPB 的差异[26-27]。本研究中死亡组UFV≥133 ml/kg，显著高于生存组及上述研究，而中介分析发现TCPB 介导了UFV 与结局事件32.63%（间接效应/总效应=0.109/0.334=0.36）的影响，因此通过缩短TCPB 减少总入量从而降低UFV 理论上可行，此外结合灵活调整超滤介入时机、使用改良超滤方式提升超滤速度等措施可有助于进一步缩短TCPB[28-31]。
目前SPSS 软件的process 4.1 插件或者mediate插件的中介分析要求因变量Y 必须为连续变量，因此本研究采用Mplus8.0 软件，在变量代码设为“CATERGORICAL=Y”完成因变量为类别变量的设定，同时将参数估计方法由默认的针对连续数据分析的极大似然估计（maximum likelihood，ML）改为针对类别数据的WLSMV 法[32]。WLSMV 较加权最小二乘法处理类别数据的优势在于无需考虑数据分布形态及样本量，即便在偏态及小样本量条件下均可获得较为理想的参数估计结果[33-34]。因变量为类别变量的中介分析若错误使用连续因变量的线性回归法而非logistic 回归会使得中介效应被低估，并使得中介效应置信区间对真值的覆盖率偏低[35]。由于二分因变量简单中介模型中同时存在M 对X 的线性回归及Y 对M 和X 的logistic回归，因此，效应量的等尺度化用stdyx 进行完全标准化使得回归系数具有可比性，由于本研究样本量较小，因变量Y 的数据形态不确定，为获得更稳健的参数估计结果经调整后发现TCPB 在UFV 与结局事件间的中介效应由“完全中介”变为“部分中介”，提示尚存在未发现的中介因素影响着二者的因果关系，如术中总入量、术中红细胞输注等都是潜在的中介因素，在下一步研究中可引入链式中介、平行中介探索其余中介因素，同时将Boostrap 法和贝叶斯法整合到结构方程模型以便控制外显变量的测量误差，进一步提升中介分析精度。
综上所述，本研究发现TCPB 在TAAD 手术患者的术中UFV 与术后90 d 死亡之间发挥部分中介作用，在不影响停机标准的前提下为改善患者预后应优先采取降低术中总入量、提升超滤效率、调整超滤时机等综合措施缩短TCPB。对于二分因变量的小样本量简单中介模型，参数估计建议使用WLSMV 加权最小二乘法并采用stdyx 法对效应量行完全标准化以提升中介效应精度。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：何小霞数据整理和分析，论文撰写与修改；彭勤宝、陈星数据整理和实施手术，论文撰写；孟维朋数据整理和结果解释；林天晓研究设计和指导，论文审阅及指导。此文为所有作者阅读并同意最终的文本。
[1]焦瑞，鲁旭然，丁浩，等.急性A 型主动脉夹层术后急性肾损伤行连续性肾脏替代治疗患者出院后90 天内死亡的预后因素分析[J].中华外科杂志，2022，60（5）：466-471.
[2]张雪花，董柱，毕生辉，等.急性Stanford A 型主动脉夹层术后行连续肾脏替代疗法的危险因素分析[J].实用医学杂志，2022，38（10）：1226-1230.
[3]葛翼鹏，里程楠，钟永亮，等.肾动脉受累：急性Stanford A 型主动脉夹层中低温停循环术后急性肾损伤KDIGO 3 期的独立危险因素[J].中华胸心血管外科杂志，2021，37（6）：335-338.
[4]JIAO R，LIU M，LU X，et al.A nomogram for reduced cardiac function in postoperative acute type A aortic dissection patients with acute kidney injury undergoing continuous renal replacement therapy[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：874715.
[5]GARG P，BISHNOI A K，PATEL K，et al.Hemodi afiltration-A Technique for Physiological Correction of Priming Solution in Pediatric Cardiac Surgery：An In Vitro Study [J].Artif Organs，2017，41（8）：773-778.
[6]LOW Z K，GAO F，SIN K Y K，et al.Modified ultrafiltration reduces postoperative blood loss and transfusions in adult cardiac surgery：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2021，32（5）：671-682.
[7]GHOLAMPOUR DEHAKI M，NIKNAM S，BAKHSHANDEH H，et al.Zero-balance ultrafiltration of the priming blood modifies the priming components and improves the clinical outcome in infants undergoing cardiopulmonary bypass：A randomized controlled trial[J].Artificial Organs，2020，44（3）：288-295.
[8]PAUGH T A，DICKINSON T A，MARTIN J R，et al.Impact of Ultrafiltration on Kidney Injury After Cardiac Surgery：The Michigan Experience [J].Ann Thorac Surg，2015，100（5）：1683-1688.
[9]SMITH B B，MAUERMANN W J，YALAMURI S M，et al.Intraoperative Fluid Balance and Perioperative Outcomes After Aortic Valve Surgery [J].Ann Thorac Surg，2020，110（4）：1286-1293.
[10]MONGERO L B，TESDAHL E A，STAMMERS A，et al.The influence of ultrafiltration on red blood cell transfusion during cardiopulmonary bypass [J].Perfusion，2019，34（4）：303-309.
[11]ISSELBACHERE M，PREVENTZAO，HAMILTON BLACK J 3RD，et al.2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease：A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J].Circulation，2022，146（24）：e334-e482.
[12]方杰，温忠麟，张敏强.类别变量的中介效应分析[J].心理科学，2017，40（2）：471-477.
[13]CZERNY M，SCHOENHOFF F，ETZ C，et al.The Impact of Pre-Operative Malperfusion on Outcome in Acute Type A Aortic Dissection：Results From the GERAADA Registry[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（24）：2628-2635.
[14]方杰，温忠麟，何子杰.常见的类别变量的有调节的中介模型分析[J].应用心理学，2023，29（4）：291-299.
[15]温忠麟，方杰，谢晋艳，等.国内中介效应的方法学研究[J].心理科学进展，2022，30（8）：1692-1702.
[16]PUIS L，MILOJEVIC M，BOER C，et al.2019 EACTS/EACTA/EBCP guidelines on cardiopulmonary bypass in adult cardiac surgery[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2020，2（30）：161-202.
[17]DICKINSON T A,WU X,STURMER D L，et al.Net Prime Volume Is Associated with Increased Odds of Blood Transfusion[J].J Extra Corpor Technol，2019，51（4）：195-200.
[18]ZHANG Q，ZHAO W，GAO S，et al.Quality Management of a Comprehensive Blood Conservation Program During Cardiopulmonary Bypass[J].Ann Thorac Surg，2022，114（1）：142-151.
[19]MONGERO L，STAMMERS A，TESDAHL E，et al.The effect of ultrafiltration on end-cardiopulmonary bypass hematocrit during cardiac surgery[J].Perfusion，2018，33（5）：367-374.
[20]中国心脏重症连续性肾脏替代治疗专家共识工作组.心脏外科围手术期连续性肾脏替代治疗专家共识[J].中华医学杂志，2019，99（5）：321-328.
[21]PAT B，OH J Y，MASJOAN J J，et al.Red blood cell exosome hemoglobin content increases after cardiopulmonary bypass and mediates acute kidney injury in an animal model [J].J Thorac Cardiovasc Surg，2022，164（6）：e289-e308.
[22]EUDAILEY K W，PAT B，OH J Y，et al.Plasma Exosome Hemoglobin Released During Surgery Is Associated With Cardiac Injury in Animal Model[J].Ann Thorac Surg，2023，116（4）：834-843.
[23]SHAYAN S，OKOCHA O，SRDANOVIC N，et al.Preoperative Anemia and Risk for Perioperative Neurocognitive Dysfunction in Cardiac Surgery Patients：A Retrospective Analysis[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2022，36（4）：1056-1063.
[24]RANUCCI M，PAVESI M，PISTUDDI V，et al.Preoperative AnemiaCorrectioninCardiacSurgery：APropensity-Matched Study[J].JCardiothoracVascAnesth，2021，35（3）：874-881.
[25]GUINN N R，SCHWARTZ J，ARORA R C，et al.PerioperativeQualityInitiativeandEnhancedRecoveryAfterSurgery-Cardiac Society Consensus Statement on the Management of Preoperative Anemia and Iron Deficiency in Adult Cardiac Surgery Patients[J].Anesth Analg，2022，135（3）：532-544.
[26]ZANABONI D，MIN J，SESHADRI R，et al.Higher total ultrafiltration volume during cardiopulmonary bypass-assisted infant cardiac surgery is associated with acute kidney injury and fluid overload[J].Pediatr Nephrol，2021，36（9）：2875-2881.
[27]MANNING M W，LI Y，LINDER D，et al.Conventional Ultrafiltration During Elective Cardiac Surgery and Postoperative Acute Kidney Injury[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2021，35（5）：1310-1318.
[28]SHEN J，WANG W，ZHANG W，et al.A high-efficiency MUF method benefits postoperative hemodynamic stability and oxygen delivery in neonates with transposition of great arteries[J].J Card Surg，2019，34（6）：468-473.
[29]STAMMERS A H，TESDAHL E A，MONGERO L B，et al.Does the type of cardioplegia used during valve surgery influence operative nadir hematocrit and transfusion requirements?[J].Perfusion，2018，33（8）：638-648.
[30]BROWN J R，BAKER R A，SHORE-LESSERSON L，et al.Clinical Practice Guidelines for the Prevention Adult Cardiac Surgery-Associated Acute Kidney Injury [J].Anesth Analg，2023，136（1）：176-184.
[31]彭勤宝，林天晓，陈星，等.静脉-动脉改良超滤在Stanford A 型主动脉夹层手术的应用[J].中国心血管病研究，2021，19（8）：682-687.
[32]王孟成.潜变量建模与Mplus 应用 基础篇[M].重庆：重庆大学出版社，2014：22-24.
[33]GONZALEZ O，MACKINNON D P.The measurement of the mediator and its influence on statistical mediation conclusions[J].Psychol Methods，2021，26（1）：1-17.
[34]SERANG S，JACOBUCCI R.Exploratory Mediation Analysis of Dichotomous Outcomes via Regularization [J].Multivariate Behav Res，2020，55（1）：69-86.
[35]刘红云，骆方，张玉，等.因变量为等级变量的中介效应分析[J].心理学报，2013，45（12）：1431-1442.