间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组主要累及肺泡及肺间质的异质性疾病。疾病进展可出现肺功能减退，严重者可快速发展至呼吸衰竭和/或死亡[1-2]。甲壳质酶蛋白40（chitinase protein-40，YKL-40）是一种由巨噬细胞、中性粒细胞等分泌的蛋白，通过与不同受体结合发挥生物学功能[3]。研究发现，YKL-40可通过诱导M2型巨噬细胞极化、影响转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的水平及其信号转导、促进成纤维因子表达、促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）异常累积和纤维增殖等参与肺纤维化的发展[4-5]。研究表明，M2型巨噬细胞可产生和分泌S100钙结合蛋白A4（S100 calciumbinding protein A4，S100A4），而S100A4可参与全身多个器官如肺、肝、心和肾等的纤维化[6-7]。S100A4与Toll样受体4和晚期糖基化终产物受体相结合，促使炎症细胞因子、生长因子与基质金属蛋白酶的释放，刺激促炎路径与加速ECM重塑，参与ILD的发病[8]。本研究旨在观察ILD患者血清和肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中YKL-40、S100A4的表达水平，分析其与肺功能指标之间的相关性，探讨其在ILD诊断和病情评估中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2022年1月至2024年10月在兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科住院治疗且资料完整的ILD患者90例作为ILD组，其中特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者26例作为IPF组，结缔组织疾病相关间质性肺疾病（connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD）患者30例作为CTD-ILD组，其他ILD患者34例作为其他ILD组，包括非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）13例、未分类的ILD 10例、具有自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）6例、机化性肺炎3例、淋巴细胞性间质性肺炎2例。选取同时间段于兰州大学第一医院体检的人口学特征匹配的30名健康人为健康组。本研究为诊断性研究，使用样本量计算公式：

其中，样本量为n，Z1-α/2=1.96，p为既往研究中的敏感度76.7%，δ=0.1，计算所得样本量为68例。本研究经兰州大学第一医院伦理委员会审批（LDYYLL2025-26），纳入的研究对象免除知情同意。

纳入标准：ILD诊断参考《特发性间质性肺炎国际多学科分类共识》[9]，CTD-ILD诊断参考《结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗指南》[10]。IPAF符合2015年欧洲呼吸学会/美国胸科学会颁布的关于IPAF的诊断标准[11]。

排除标准：合并其他呼吸系统疾病；合并严重肝、肾功能不全及血液系统疾病；生命体征不平稳；孕期及哺乳期；资料不完整。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集ILD患者和健康人的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟指数等人口学资料及ILD患者的临床表现。其中BMI由体重（kg）/身高2（m2）计算，吸烟指数（支/年）=日吸烟指数×吸烟年数。

收集患者肺功能指标：肺总量占预计值百分比（predicted total lung capacity，TLC%pred）、用力肺活量占预计值百分比（predicted forced vital capacity，FVC%-pred）、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比（predicted diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO%-pred）。

1.2.2 主要试剂 YKL-40试剂盒（货号：ZY1809，江苏酶免实业有限公司）：S100A4试剂盒（货号：ZY11226，江苏酶免实业有限公司）。

1.2.3 血清和BALF中YKL-40、S100A4检测 采集研究对象晨起空腹静脉血5 ml，4 ℃下以3 000 r/min离心10 min，取上清液置于EP管中，置于-80 ℃冰箱冻存。收集ILD患者BALF，方法为将支气管镜顶端紧密嵌顿在病变最重部位对应的支气管树分支处，经活检口注入37 ℃无菌生理盐水，每次20～30 ml，注射3～4次，共计60～100 ml，回收率为40%～60%。4 ℃下以转速4 000 r/min离心10 min，取上清置于EP管中，置于-80 ℃冰箱冻存。采用酶联免疫吸附试验法检测血清和BALF中YKL-40、S100A4水平。

1.3 统计学方法

使用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用例数或百分率表示，采用χ2 检验，组间两两比较采用Bonferroni法；计量资料符合正态分布以均值±标准差（±s）表示，不符合正态分布以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示；正态分布的连续变量两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的连续变量两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用独立样本Kruskal-Wallis秩和检验。非正态分布数据应用Spearman相关性分析；受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定血清YKL-40和S100A4水平对ILD患者的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康组与ILD组人口学特征比较

ILD组与健康组性别、年龄、BMI、吸烟指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 健康组与ILD组人口学特征比较

注ILD：间质性肺疾病；BMI：体重指数。

2.2 三组ILD患者人口学特征和临床资料比较

与IPF组比较，CTD-ILD组和其他ILD组女性占比高（P＜0.0167）。其他ILD组口干眼干、肌痛的发生率低于CTD-ILD组（P＜0.0167），CTD-ILD组关节痛的发生率高于IPF组（P＜0.0167）。见表2。

表2 三组ILD患者人口学特征和临床资料比较

注 与IPF组比较，aP＜0.0167；与CTD-ILD组比较，bP＜0.0167。ILD：间质性肺疾病；BMI：体重指数；IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织疾病相关间质性肺疾病。

2.3 健康组与三组ILD患者血清和BALF中YKL-40、S100A4表达水平比较

三组ILD患者血清YKL-40、S100A4水平均高于健康组（P＜0.05）。其他ILD组血清S100A4水平低于IPF组（P＜0.05）。三组ILD患者BALF中YKL-40、S100A4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3～4。

表3 健康组与三组ILD患者血清中YKL-40、S100A4表达水平比较[M（P25，P75）]

注 与健康组比较，aP＜0.05，aaP＜0.01；与IPF组比较，bP＜0.05。ILD：间质性肺疾病；IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织疾病相关间质性肺疾病；YKL-40：甲壳质酶蛋白40；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

表4 三组ILD患者BALF中YKL-40、S100A4表达水平比较[M（P25，P75）]

注ILD：间质性肺疾病；IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织疾病相关间质性肺疾病；BALF：支气管肺泡灌洗液；YKL-40：甲壳质酶蛋白40；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

2.4 ILD组患者血清、BALF中YKL-40和S100A4表达 水平的相关性

ILD组患者血清YKL-40和S100A4呈正相关；血清YKL-40与BALF中YKL-40、S100A4均呈正相关（P＜0.05）；BALF中YKL-40和S100A4呈正相关（P＜0.01）。见图1。

图1 ILD患者血清、BALF中YKL-40与S100A4的相关性

ILD：间质性肺疾病；BALF：支气管肺泡灌洗液；YKL-40：甲壳质酶蛋白40；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

2.5 三组ILD患者血清和BALF中YKL-40和S100A4与肺功能指标的相关性分析

IPF组患者血清YKL-40与DLCO%pred呈负相关（P＜0.05）。其他ILD组患者血清YKL-40与TLC%-pred、FVC%pred和DLCO%pred均呈负相关（P＜0.05）；IPF组患者血清S100A4与DLCO%pred呈负相关（P＜0.05），BALF中S100A4与TLC%pred和FVC%-pred均呈负相关（P＜0.05）。CTD-ILD组患者血清中S100A4与TLC%pred和DLCO%pred均呈负相关（P＜0.05）。其他ILD组患者血清S100A4与FVC%pred呈负相关（P＜0.05），BALF中S100A4与TLC%pred和DLCO%pred均呈负相关（P＜0.05）。见表5。

表5 三组ILD患者血清和BALF中YKL-40和S100A4与肺功能指标之间的相关性

注ILD：间质性肺疾病；IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织疾病相关间质性肺疾病；BALF：支气管肺泡灌洗液；YKL-40：甲壳质酶蛋白40；S100A4：S100钙结合蛋白A4；TLC%pred：肺总量占预计值百分比；FVC%pred：用力肺活量占预计值百分比；DLCO%pred：一氧化碳弥散量占预计值百分比。

2.6 ROC曲线

根据ILD患者血清YKL-40、S100A4水平绘制诊断三组ILD的ROC曲线。发现二者联合诊断IPF的灵敏度和特异度分别为100.0%、60.0%；诊断CTD-ILD的灵敏度和特异度分别为66.7%、76.7%；诊断其他ILD的灵敏度和特异度分别为64.7%、76.7%。见表6、图2。

图2 血清YKL-40、S100A4诊断三组ILD的ROC曲线

A：血清YKL-40、S100A4诊断IPF组的ROC曲线；B：血清YKL-40、S100A4诊断CTD-ILD组的ROC曲线；C：血清YKL-40、S100A4诊断其他ILD组的ROC曲线。IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织疾病相关间质性肺疾病；BALF：支气管肺泡灌洗液；YKL-40：甲壳质酶蛋白40；S100A4：S100钙结合蛋白A4；ILD：间质性肺疾病；ROC：受试者操作特征。

表6 三组ILD患者ROC曲线结果

注ILD：间质性肺疾病；ROC：受试者工作操作特征；AUC：曲线下面积；IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织疾病相关间质性肺疾病；BALF：支气管肺泡灌洗液；YKL-40：甲壳质酶蛋白40；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

3 讨论

ILD的发病机制主要是肺损伤部位招募炎症细胞聚集，释放促炎性细胞因子，引起成纤维细胞迁移和活化、分泌ECM，大量的ECM异常积聚于肺间质，引起肺间质纤维化，导致肺换气功能受损，出现低氧血症[12]。功能学检查是评估ILD患者病情严重程度的重要手段之一[13]。寻找敏感的生物标志物用于疾病早期诊断和病情评估是近年来的研究热点。

YKL-40为无酶活性的糖蛋白，与受体结合后促进M2型巨噬细胞极化、成纤维细胞增殖、ECM沉积等途径参与肺纤维化的过程[14]。研究报道在IPF小鼠中，YKL-40通过促进上皮细胞间质转化和影响TGF-β1 水平参与疾病的发生和发展[15]。既往多项研究报道，血清和/或BALF中YKL-40水平可用于鉴别ILD和健康者，血清YKL-40水平与DLCO%pred和PaO2 呈负相关[16-19]。Yu等[18]研究显示，血清YKL-40水平诊断类风湿性关节炎相关ILD的敏感度为76.7%，特异度为62.57%。

本研究发现，IPF、CTD-ILD及其他ILD患者的血清YKL-40水平均高于健康组，但三组间血清和BALF中YKL-40水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示YKL-40可能参与ILD的发病，但不能鉴别诊断各型ILD。本研究还发现IPF和其他ILD患者血清YKL-40与肺功能指标呈负相关，提示患者YKL-40水平越高，肺功能越差，这与上述研究结果基本一致，推测YKL-40可能是ILD早期诊断和评估病情的潜在生物标志物。绘制血清YKL-40水平诊断各组ILD的ROC曲线，发现血清YKL-40是一种诊断ILD特异性较高的生物标志物。

S100A4是一种钙结合蛋白，胞外S100A4是肺成纤维细胞活化的重要因素，成纤维细胞活化及向肌成纤维细胞转化是参与肺纤维化的必要环节，这些细胞通过分泌ECM，加速肺组织破坏、肺功能减退和肺纤维化发展[20-21]。一项纳入IPF、NSIP、过敏性肺炎和结节病的研究发现，各型ILD患者BALF中S100A4水平均高于健康组。与健康组比较，IPF患者的FVC、第一秒用力呼气量明显降低，表明其可能具有鉴别ILD的功能，而且有一定的病情评估价值[22]。Denton等[8]研究发现，硅肺患者血清S100A4水平明显高于对照组，并与FVC%pred呈负相关。但是Akiyama等[23]研究纳入95例IPF患者和50名健康者，显示血清S100A4与肺功能指标之间无相关性。

本研究发现，IPF、CTD-ILD及其他ILD患者的血清S100A4水平均高于健康组，IPF组血清S100A4高于其他ILD组（P＜0.05），提示S100A4可用于区分健康组和各组ILD患者，同时可能鉴别IPF和其他ILD患者。本研究还发现各组ILD患者血清S100A4与肺功能指标如TLC%pred、FVC%pred和DLCO%pred等呈负相关，IPF及其他ILD患者BALF中S100A4与TLC%pred、FVC%pred和DLCO%pred呈负相关，提示S100A4表达水平更高的患者肺功能更差，这与上述其他研究者的结果不完全一致，可能与纳入的样本量、ILD类型及研究分组有关。同时提示S100A4对ILD的诊断及病情评估有一定的指导作用。绘制血清S100A4表达水平诊断各组ILD的ROC曲线，发现血清S100A4是一种诊断ILD灵敏度较高的生物标志物。

已有研究报道，M2型巨噬细胞通过释放各种细胞因子促进成纤维细胞增殖、组织修复和纤维化[24]。YKL-40已被证明可以促进M2型巨噬细胞极化，进而参与ILD的发展[4]。本研究发现血清YKL-40与BALF YKL-40水平呈正相关，推测可能的原因为当人体发生肺纤维化病变时，可释放YKL-40的细胞产生并分泌YKL-40，使进入血液和肺泡中的YKL-40同步升高。本研究还发现，ILD组患者血清及BALF中YKL-40与血清及BALF中S100A4均呈正相关。Zhang等[6]研究报道，在肺纤维化中，极化的M2型巨噬细胞是S100A4极为重要的来源，因此，本课题组推测YKL-40可能通过M2型巨噬细胞极化而影响S100A4的分泌，但尚需进一步研究两者之间潜在的机制和通路。本研究绘制血清YKL-40与S100A4联合诊断ROC曲线，发现能不同程度提高ILD诊断的灵敏度和特异度。

综上所述，ILD患者血清YKL-40和S100A4表达水平增高，ILD患者血清和BALF中YKL-40、S100A4的水平之间及与患者的肺功能指标有一定的相关性，两指标联合可提高诊断ILD的灵敏度和特异度，推测二者可能是ILD的诊断、鉴别诊断及病情评估的潜在生物标志物。本研究的不足之处为单中心研究，纳入的样本量较小，未随访动态观察指标的变化，因此需要多中心、大样本量的研究来验证结果。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Expression and clinical significance of YKL-40 and S100A4 in interstitial lung disease

DING Weijuan1 FU Junting1 DONG Jing2 TAN Enli2 BAO Hairong2

1.The First Clinical Medical School,Lanzhou University,Gansu Province,Lanzhou 730000,China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Hospital of Lanzhou University,Gansu Province,Lanzhou 730000,China

[Abstract] Objective To investigate the levels and significance of chitinase protein-40 (YKL-40) and S100 calcium-binding protein A4 (S100A4)in serum and bronchoalveolar lavage fluid (BALF)of patients with interstitial lung disease (ILD).Methods A total of 90 patients with ILD who were hospitalized in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Hospital of Lanzhou University from January 2022 to October 2024 were included as the ILD group.Among them,26 patients with idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) were classified as the IPF group,30 patients with connective tissue disease-interstitial lung disease (CTD-ILD)were classified as the CTD-ILD group,and 34 patients with other ILD were classified as the other ILD group.Thirty healthy individuals with matched demographic characteristics during the same period were selected as the healthy group.The levels of serum YKL-40 and S100A4 in the healthy group and the levels of serum and BALF YKL-40 and S100A4 in ILD patients were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.The levels of YKL-40 and S100A4 in the serum and BALF of ILD patients in each group and their correlations with clinical indicators (predicted total lung capacity [TLC%pred],predicted forced vital capacity [FVC%pred],predicted diffusion capacity of carbon monoxide of lung [DLCO%pred])were analyzed.The receiver operating characteristic(ROC)curve was drawn based on the levels of serum YKL-40 and S100A4 to determine its value in diagnosing ILD.Results The levels of serum YKL-40 and S100A4 in the three groups of ILD patients were all higher than those in the healthy group (P＜0.05).The serum S100A4 level in other ILD groups was lower than that in the IPF group (P＜0.05).In the ILD group,serum YKL-40 and S100A4 were positively correlated (P＜0.05).Serum YKL-40 was positively correlated with YKL-40 and S100A4 in BALF (P＜0.05).In BALF,YKL-40 and S100A4 were positively correlated(P＜0.01).In the IPF group,serum YKL-40 was negatively correlated with DLCO%pred(P＜0.05).In other ILD groups,serum YKL-40 was negatively correlated with TLC%pred,FVC%pred,and DLCO%pred(P＜0.05).In the IPF group,serum S100A4 was negatively correlated with DLCO%pred (P＜0.05),and in BALF,S100A4 was negatively correlated with both TLC%pred and FVC%pred (P＜0.05).In the CTD-ILD group,S100A4 in the serum was negatively correlated with both TLC%pred and DLCO%pred (P＜0.05).In other ILD groups,serum S100A4 was negatively correlated with FVC%pred(P＜0.05),and S100A4 in BALF was negatively correlated with both TLC%pred and DLCO%pred(P＜0.05).The ROC curves of serum YKL-40 and S100A4 were drawn,and it was found that the sensitivity and specificity of the combined diagnosis of IPF by the two were 100.0% and 60.0%,respectively.The sensitivity and specificity for diagnosing CTD-ILD were 66.7%and 76.7%respectively.The sensitivity and specificity for diagnosing other ILD diseases were 64.7%and 76.7%,respectively.Conclusion The increased expression of YKL-40 and S100A4 may serve as potential biomarkers for the diagnosis and condition assessment of ILD.

[Key words] Interstitial lung disease;Chitinase protein-40;S100 calcium-binding protein A4

[中图分类号] R563

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0006-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.02

[基金项目] 国家重点研发计划精准医学研究专项-呼吸系统疾病专病队列研究项目（2016YFC0901100）；甘肃省科技计划项目-创新基地和人才计划项目（20JR10FA666）；兰州大学第一医院院内基金项目（ldyyyn2023-5）。

[作者简介] 丁伟娟（1997.3-），女，兰州大学第一临床医学院2022级内科专业在读硕士研究生；研究方向：间质性肺疾病。

[通讯作者] 包海荣（1974.5-），女，博士，教授，主任医师，主要从事间质性肺疾病的临床和基础研究工作。

（收稿日期：2025-05-03）

（修回日期：2025-06-15）