新生儿遗传代谢病（inherited metabolic disorders，IMD）是指因基因突变导致某些酶或蛋白质功能发生质变或量变，从而影响某些代谢途径上的生化物质变化引起的一系列疾病，常累及全身多个器官尤其是神经系统，造成严重智力障碍，甚至危及生命[1]。该病种类繁多，迄今发现的病种已超过1 000种，全球常见的有500～600种[2]。目前，绝大多数IMD仍无根治方法，临床上通常采用特定饮食和药物进行干预治疗[3]。我国IMD的总患病率约为38.69/10万[4]。新疆位于我国西北地区，为多民族聚居，医疗资源分布不均，该地区新生儿IMD的筛查、诊断及治疗起步较晚。因此，为了更好地了解新疆地区IMD的发生现况，本研究对2019—2023年乌鲁木齐市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心数据进行统计分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2023年12月在乌鲁木齐市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心进行新生儿IMD筛查的85 016名新生儿为研究对象。其中男43 789名（51.51%），女41 227名（48.49%）；足月儿（37～42周）79 032名（92.96%），早产儿（＜37周）5 748名（6.76%），过期产儿236名（0.28%）；正常体重儿（2.5～4.0 kg）73 902名（86.93%），低体重儿（＜2.5 kg）3 513名（4.13%），巨大儿（＞4.0 kg）7 601名（8.94%）。纳入标准：①来自乌鲁木齐市、昌吉州、吐鲁番地区和塔城地区；②出生72 h后且给予充分哺乳的新生儿；③新生儿家属签署书面知情同意书。排除标准：①接受宣教后家属明确拒绝参加筛查；②分娩后即刻进行心肺复苏仍无自主呼吸、心脏跳动及生后无自主呼吸；③其他因素导致未在规定时间内采血。本研究经乌鲁木齐市妇幼保健院伦理委员会审批（XJFYLL2025006）。

1.2 IMD筛查和基因检测方法

按照《新生儿遗传代谢病筛查实验室检测技术规范专家共识》[5]的要求，采用Xevo TQD串联四级杆质谱仪（美国Waters公司）、非衍生化法串联质谱试剂盒（美国Perkin Elmer公司）进行检测。

标本采集：新生儿出生后72 h充分哺乳，使用专用滤纸片采集新生儿足跟血，要求血斑直径≥8 mm，双面渗透良好，待血滤纸片自然晾干后，置于密封袋内保存于2～8℃冰箱中，在规定时间内将血滤纸片干片递送至新生儿疾病检测实验室。IMD筛查：使用直径为3.2 mm的打孔钳在干血斑待测样本和质控血斑（含高、低浓度）中进行打孔，每个血斑置于96孔板中。每孔中加入100 μl工作液（标准品与萃取液的比例为1∶110），然后用黏性封膜进行密封，将微孔板放入恒温振荡孵育器，45 ℃、700 r/min振荡孵育45 min。揭去黏性封膜，利用多通道移液器从每孔中提取75 μl上清液，转移至96孔板中，并用铝箔膜将整个孔板完全封闭，然后上机检测。

基因检测：可疑阳性患儿取静脉血2 ml，提取基因组DNA，测定浓度后置于-20 ℃冰箱中保存待测，将其送至上海交通大学医学院附属新华医院、陕西佰美基因股份有限公司（国家微检测系统工程技术研究中心）进行二代测序。根据美国医学遗传学和基因组学学会发布的《序列变异的解释标准指南》[6]对每个变异进行致病性评估，并对候选变异基因进行Sanger测序验证。

1.3 质量控制措施

①新生儿疾病筛查中心对辖区内的所有采血工作人员进行培训，经培训的采血工作人员负责新生儿足跟血的采集、信息录入和血片递送工作。采集的血滤纸片干片标本全程冷链运输，保障筛查质量。②仪器设备定期维护保养。③新生儿疾病筛查中心每年参加国家卫生健康委员会临床检验中心组织的新生儿IMD串联质谱筛查-氨基酸和酰基肉碱的室间质量评价，并取得合格证书。

1.4 诊断标准

运用百分位数法和受试者操作特征曲线建立串联质谱技术中各分析物浓度参考范围，指标高于或低于截断值为初筛阳性。通常于采血后2周内出具筛查报告，筛查阳性者立即召回复查，复查异常者需进一步做血常规，肝、肾功能，尿有机酸分析及基因检测等，最后结合临床症状明确诊断。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，计数资料用例数和百分率表示。

2 结果

2.1 新生儿IMD筛查情况

85 016名新生儿初筛阳性3 344名，阳性率为3.93%；成功召回复查3 235名，召回率为96.74%；召回确诊61例，总患病率为1/1394，阳性预测值为1.89%（61/335）；其中氨基酸代谢病3种，共47例（1/1 809）；有机酸代谢病5种，共11例（1/7729）；脂肪酸氧化障碍疾病2种，共3例（1/28 339）。患病率从高到低依次为高苯丙氨酸血症44例（1/1932），甲基丙二酸血症5例（1/17003），3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症3例（1/28 339），高甲硫氨酸血症、原发性肉碱缺乏症各2例（1/42 508），枫糖尿病、异戊酸血症、丙酸血症、戊二酸血症Ⅰ型、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症各1例（1/85 016）。见表1。

表1 61例IMD患儿检测结果[μmol/L，M（P25，P75）]

注IMD：遗传代谢病；Phe：苯丙氨酸；Met：蛋氨酸；Leu：亮氨酸；Val：缬氨酸；C0：游离肉碱；C2：乙酰基肉碱；C3：丙酰基肉碱；C4：丁酰基肉碱；C5：异戊酰基肉碱；C8：辛酰基肉碱；C4DC：丁二酰基肉碱；C5DC：戊二酰基肉碱；C5OH：3-羟基异戊酰基肉碱；C6OH：3-羟基己酰基肉碱。

2.2 基因检测结果

氨基酸遗传代谢病中，43例高苯丙氨酸血症患儿检出PAH基因的34种变异，变异数为84个；突变类型主要以错义突变为主，占64.71%（22/34）；c.158G＞A为热点突变，占27.38%（23/84）。此外，新发现PAH基因的c.1194A＞G变异位点。见图1、表2。

图1 PAH基因新变异c.1194A＞G测序图

表2 确诊患儿的基因突变情况

注P：致病；LP：可能致病；VUS：临床意义未明。

有机酸遗传代谢病中，确诊的5例甲基丙二酸血症患儿检出MMACHC基因c.445_446delTG、c.567dupT、c.609G＞A、c.217C＞T的4种突变位点和MMUT基因c.914T＞C等的6种突变位点。3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症患儿共检出MCCC1基因c.1301T＞C、c.1894C＞T、c.1977G＞A、c.1679dupA和c.841C＞T的5种突变位点，均为杂合突变。见表2。

脂肪酸遗传代谢病中，原发性肉碱缺乏症患儿检出SLC22A5基 因c.629A ＞G、c.371A ＞G和c.254_264dupGGCTCGCCACC的3种突变位点。见表2。

3 讨论

IMD是一类由生化代谢通路缺陷引起的遗传性疾病，通过早期筛查和干预可显著降低患儿的致残率和死亡率，同时缓解家庭及社会经济负担，从而提高患儿生存质量。本研究结果显示，85 016名新生儿初筛阳性3 344名，阳性率为3.93%；成功召回复查3 235名，召回率为96.74%；召回确诊61例，总患病率为1/1394。本研究结果与北方地区的济宁市（1/1 941）相近，高于嘉兴市（1/3 867）、海口市（1/2 110）、贵阳市（1/553）等南方地区的IMD患病率[7-10]。

高苯丙氨酸血症是新疆地区患病率最高的氨基酸代谢病，高于国内平均患病率（1/10 000）[11]。该疾病是因苯丙氨酸羟化酶或辅酶四氢生物蝶呤的缺乏导致苯丙氨酸代谢出现障碍的一类疾病[12]。本研究确诊的44例高苯丙氨酸血症中43例进行了基因检测，共检测出PAH基因的34种变异，其中c.158G＞A为热点突变；与周伟等[13]研究的变异频率最高的位点一致。此外，携带有c.158G＞A突变的患儿中轻度高苯丙氨酸血症（血Phe浓度处于120～360 μmol/L）临床表型占比高，与文献报道一致[14]。本研究新发现PAH基因的c.1194A＞G变异位点，查阅国内外相关文献及HGMD数据库发现，PAH基因的c.1194A＞G变异位点鲜见报道，该位点为同义突变并未导致相应的氨基酸发生变化，但会导致突变下游5 bp的内含子剪接位点改变。

高甲硫氨酸血症指甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷致使甲硫氨酸代谢异常的疾病，由MAT1A基因编码，已有文献报道4种突变位点，分别为c.769G＞A、c.791G＞A、c.874C＞T和c.1070C＞T[15-16]。而本研究发现4种鲜见报道的突变位点，分别为c.956C＞A、c.227T ＞C、c.630C＞T和c.361G＞A，丰富了基因数据库。其中1例患儿基因检测到c.956C＞A、c.227T＞C两个临床意义未明突变位点，均来源于父亲，初筛及复查结果显示Met水平增高。给予低Met饮食治疗1年，体格及智力发育正常。1例枫糖尿病患儿尽管在早期开展治疗并予以特殊配方奶喂养，但仍出现喂养困难、抽搐、尿液有枫糖样气味等症状，病情进展迅速，于1个月时死亡。

甲基丙二酸血症是新疆地区患病率最高的有机酸代谢病（1/17 003）。我国患病率为1/26 000～1/3 960，其中山东地区患病率（1/3 567）最高[17-18]。本研究结果显示，单纯型甲基丙二酸血症占60%，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症占40%，这一结果与熊慧等[19]研究结果相似。有研究表明，c.609G＞A和c.567dupT是中国人群MMACHC基因的两种常见突变[20]；本研究中也出现了这两种突变位点，但研究结果不能定义任何一种基因型-表型的相关性，需积累数据进行进一步的探讨。

我国新生儿3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症的患病率为1/62 557[21]；而新疆地区共检出3例3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症患儿，其中1例行尿有机酸检测发现3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸含量升高，在MCCC1基因中发现1个致病杂合变异c.1679dupA和1个疑似致病杂合变异c.1977G ＞A；1例患儿为父源性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症，基因检测发现1个致病杂合变异c.841C＞T，初筛及复查中发现血C5OH增高，随访6个月患儿生长发育正常。此外，本研究检出丙酸血症、戊二酸血症Ⅰ型、异戊酸血症各1例，尿气相色谱质谱分别发现3-甲基戊烯二酸-2、戊二酸-2、异戊酰甘氨酸-1水平升高，基因检测发现PCCB、IVD基因上的致病基因突变位点。患儿给予低蛋白质膳食、特殊配方及口服左旋肉碱治疗，随访至1岁发育正常。

原发性肉碱缺乏症是由于细胞膜上高亲和力的肉碱转运体肉碱转运蛋白（SLC22A5）基因变异所致的疾病，是最常见的脂肪酸遗传代谢病[22]；国外原发性肉碱缺乏症患病率为1/40 000～1/120 000，我国患病率为1/8 938～1/45 000[23]。2例原发性肉碱缺乏症患儿C0均低于正常值；其中1例患儿检测到SLC22A5基因中c.371A＞G纯合变异，其父母及姐姐均携带该变异位点；另1例患儿为复合杂合变异，其父母双方各自携带1个变异位点。可见原发性肉碱缺乏症患儿家系的遗传方式符合隐性遗传方式，与文献报道基本一致[24]。患儿给予左卡尼汀口服治疗后，预后良好。1例确诊短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿检测提示C4、C4/C3指标偏高，基因分析发现ACADS基因上2个突变位点，即c.625G＞A（父源）和c.1031A＞G（母源），随访至1岁未发现明显临床症状，且智力及体格发育良好。

本研究初步揭示了新疆地区IMD的疾病特点，单一病种患病率低，总体患病率高，常见疾病为高苯丙氨酸血症、甲基丙二酸血症，通过早筛查、早诊断、早干预可明显改善患儿预后。但本研究存在一定局限性，主要表现在初筛阳性率偏高，阳性预测值偏低。虽然串联质谱技术灵敏度高，但也受新生儿的胎龄、体重、黄疸等因素影响而导致假阳率较高。人工智能技术具有高效性、精准性，通过构建新生儿IMD风险评估模型，降低IMD筛查体系的假阳性和假阴性风险[25]。积极推广IMD筛查，对预防出生缺陷和提高出生人口质量具有重要意义。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Screening results analysis of inherited metabolic diseases in 85 016 newborns in Xinjiang region

ZHANG Huiwen1 TIAN Haoyue1 DAI Wencheng2 ZHANG Yu2 YANG Pingjingwen2 DING Guifeng3

1.School of Public Health,Xinjiang Medical University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830000,China;2.Prenatal Diagnosis Center,Urumqi Maternal and Child Health Hospital,Uygur Autonomous Region,Urumqi 830000,China;3.Xinjiang Clinical Medical Research Center for Perinatal Diseases Urumqi Maternal and Child Health Hospital,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830000,China

[Abstract] Objective To analyze the disease spectrum,prevalence,and genetic characteristics of neonatal inherited metabolic disorders (IMD) in Xinjiang region.Methods A total of 85 016 newborns who underwent IMD screening at the Neonatal Disease Screening Center of Urumqi Maternal and Child Health Hospital from January 2019 to December 2023 were selected as the research subjects,biochemical tests and genetic variation analysis were further performed on those with positive screening results for diagnosis.The disease spectrum,prevalence rate,etc.of neonatal IMD in Xinjiang region were analyzed.Results Among 85 016 newborns,3 344 were initially screened positive,with a positive rate of 3.93%.A total of 3 235 newborns were successfully recalled for re-examination,with 61 confirmed cases,and the overall prevalence rate was 1/1 394.Ten types of IMD were detected among the 61 confirmed cases,including 47 cases of amino acid metabolic disorders,11 cases of organic acid metabolic disorders,and 3 cases of fatty acid oxidation disorders.Hyperphenylalaninemia and methylmalonic acidemia were the two most common inherited metabolic disorders,accounting for 80.33% (49/61)of all diagnosed newborns.A total of 84 mutation sites of PAH genes were detected in 43 cases of hyperphenylalaninemia,among them,c.158G＞A was a hotspot mutation(27.38%),and the c.1194A ＞G mutation site of the PAH gene was newly discovered.A total of four mutation sites of the MMACHC gene and six mutation sites of the MMUT gene were detected in 5 cases of methylmalonic acidemia.Conclusion This study initially revealed the occurrence of IMD in neonates in Xinjiang region.The prevalence of a single disease is low,while the overall prevalence is high.Early screening,early diagnosis,and early intervention can improve the prognosis of the children.

[Key words] Tandem mass spectrometry technology;Inherited metabolic disorders;Xinjiang region;Newborn screening;Gene mutation

[中图分类号] R722.11

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0030-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.06

[基金项目] 新疆维吾尔自治区科技创新团队（天山创新团队）项目（2022TSYCTD0016）；新疆维吾尔自治区重点研发计划项目（2023B03018-1）。

[作者简介] 张惠文（1997.6-），女，新疆医科大学公共卫生学院2023级公共卫生专业在读硕士研究生；研究方向：儿童、青少年卫生与妇幼保健。

[通讯作者] 丁桂凤（1967.3-），女，硕士，主任医师，乌鲁木齐市妇幼保健院院长；研究方向：妇幼健康及卫生事业管理、产科危重症救治。

（收稿日期：2025-04-29）

（修回日期：2025-06-03）