DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.09
中图分类号:R441.9
血清CX3CR1、claudin-3水平对创伤失血性休克患者预后的预测效能
郭仕俊， 王浩阳， 章福彬， 朱灿
| 【作者机构】 | 中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院急诊医学科 |
| 【分 类 号】 | R441.9 |
| 【基 金】 | 安徽省卫生健康委员会科研项目（AHWJ2020 b0063）。 |
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血清CX3CR1、claudin-3水平对创伤失血性休克患者预后的预测效能
创伤是一个重大的全球公共卫生问题，全球每年有500万人因此死亡[1]。创伤失血性休克（traumatic hemorrhagic shock，THS）是指因各种创伤造成机体大量失血，并造成有效循环血量减少、器官功能受损、细胞代谢紊乱、组织灌注不足的临床症候群，临床中30%～40%的创伤患者死于THS[2]。因此，及时预测THS患者预后对降低死亡率至关重要。研究表明，炎症反应、微循环功能障碍、多器官功能障碍是导致THS患者死亡的重要原因，而内皮屏障损伤在其中发挥重要作用[3-4]。C-X-3C趋化因子受体1（C-X-3Cchemokinereceptor1，CX3CR1）是一种趋化因子受体，能结合其配体促进免疫细胞存活和减少炎症因子释放，从而抑制炎症反应[5]。Friggeri等[6]报道，血清CX3CR1表达降低与脓毒性休克患者死亡率增加有关。紧密连接蛋白-3（claudin-3）是一种关键的紧密连接蛋白，能通过调节内皮细胞间的连接，维持多种器官内皮屏障的完整性[7]。既往研究表明，组织中claudin-3低表达与全身炎症反应综合征“脓毒症”肠道屏障损伤相关[8]。但关于血清CX3CR1、claudin-3水平对THS患者的临床价值尚不清楚，因此，本研究旨在探讨血清CX3CR1、claudin-3水平对THS患者预后的预测效能。
图1 血清CX3CR1、claudin-3水平预测THS患者预后的ROC曲线
CX3CR1：C-X-3C趋化因子受体1；claudin-3：紧密连接蛋白-3；THS：创伤失血性休克；ROC：受试者操作特征。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月至2024年12月中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院收治的THS患者193例为THS组，年龄19～89岁，平均年龄（51.15±14.44）岁；女58例，男135例；致伤原因：交通伤者112例、坠落伤者38例、机械伤者29例、锐器伤者14例；创伤部位：四肢者49例、颅脑者41例、胸腔者40例、腹腔者32例、脊髓者18例、其他者13例。纳入标准：①年龄＞18岁；②入住监护室时间≥24 h；③有完整的临床资料；④THS符合《创伤失血性休克诊治中国急诊专家共识》[9]诊断标准。排除标准：①特殊机制合并创伤，如动物咬伤、烫伤、烧伤、触电、中毒等；②恶性肿瘤；③妊娠及哺乳期妇女；④入院前已进行液体复苏；⑤血液、自身免疫系统疾病；⑥其他休克类型，如梗阻性休克、过敏性休克、心源性休克等。另选取同期健康体检志愿者50名为对照组，年龄19～78岁，平均年龄（50.52±8.25）岁；女15例，男35例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究对象或家属自愿签署知情同意书，经中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院伦理委员会批准（医学伦审第[2021-101]号）。
1.2 研究方法
1.2.1 血清CX3CR1、claudin-3水平检测 采集THS患者入院时（对照组体检当日）4 ml静脉血，3 500 r/min离心15 min（半径10 cm）取上清，采用酶联免疫吸附法检测CX3CR1（深圳市安提生物科技有限公司，货号：AT0264RL1）、claudin-3（无锡市东林科技发展有限责任公司，货号：DL-CLDN3-Hu1）水平。
1.2.2 资料收集 收集THS患者资料，包括受伤至入院时间、THS严重程度[9]、损伤严重程度评分（injury severity score，ISS）[10]、基础疾病、输血浆量、输红细胞量、输血小板量、输冷沉淀量和入院时血乳酸、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、血肌酐、血尿素氮。
1.3 预后分组
根据THS患者住院临床结局分为死亡组和存活组。
1.4 统计学方法
采用SPSS 28.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用U检验。计数资料采用例数和百分比较，比较采用χ2 检验；等级资料比较采用秩和检验。多因素非条件logistic回归分析血清CX3CR1、claudin-3水平与THS患者预后的关系；受试者操作特征（receiver operator charactenstic，ROC）曲线分析血清CX3CR1、claudin-3水平的预测效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 THS组与对照组 血清CX3CR1、claudin-3水平比较
与对照组比较，THS组血清CX3CR1水平降低，claudin-3水平升高（P＜0.05）。见表1。
表1 THS组与对照组血清CX3CR1、claudin-3水平比较（ng/ml，±s）
注THS：创伤失血性休克；CX3CR1：C-X-3C趋化因子受体1；claudin-3：紧密连接蛋白-3。
2.2 不同预后THS患者临床资料和血清CX3CR1、claudin-3水平比较
193例THS患者死亡44例，死亡率为22.80%（44/193）。与存活组比较，死亡组THS严重程度加重，ISS评分、血乳酸、claudin-3水平升高，CX3CR1水平降低（P＜0.05）。见表2。
表2 死亡组和存活组临床资料和血清CX3CR1、Claudin-3水平比较
注CX3CR1：C-X-3C趋化因子受体1；claudin-3：紧密连接蛋白-3：THS：创伤失血性休克；ISS：损伤严重程度评分。
2.3 血清CX3CR1、claudin-3水平与THS患者预后的多因素非条件logistic回归分析
以THS严重程度（轻度=1，中度=2，重度=3）、ISS评分（原值录入）、CX3CR1（原值录入）、claudin-3（原值录入）为自变量，THS患者预后（死亡=1，存活=0）为因变量进行非条件logistic回归，方差膨胀因子均＜5。结果显示，重度THS、ISS评分高、血乳酸高、claudin-3高为THS患者死亡的独立危险因素，CX3CR1高为独立保护因素（P＜0.05），见表3。
表3 血清CX3CR1、claudin-3水平与THS患者预后的多因素非条件logistic回归分析
注CX3CR1：C-X-3C趋化因子受体1；claudin-3：紧密连接蛋白-3；THS：创伤失血性休克；ISS：损伤严重程度评分。
2.4 血清CX3CR1、claudin-3水平对THS患者预后的预测效能
ROC曲线显示，血清CX3CR1、claudin-3水平联合预测THS患者预后的曲线下面积为0.889，大于血清CX3CR1、claudin-3水平单独 预测的0.784、0.793（Z=3.159、3.042，P=0.002、0.002）。见表4、图1。
表4 血清CX3CR1、claudin-3水平对THS患者预后的预测效能
注CX3CR1：C-X-3C趋化因子受体1；claudin-3：紧密连接蛋白-3；THS：创伤失血性休克。
3 讨论
目前临床主要通过休克指数、ISS评分等来预测THS患者预后，但存在受个体差异影响较大、操作复杂、时动态监测能力不足等缺点[11-12]。因此，寻找简便、重复性高、敏感的血液标志物来预测THS患者预后，对制订治疗策略、优化资源配置和提高生存率具有重要意义。
血容量与血管容积不匹配造成外周组织灌注不足是THS的根本病理生理改变，随着外周组织灌注不足，组织细胞缺氧损伤能激活炎症级联反应，导致全身炎症反应综合征；进而引起血管内皮损伤、毛细血管渗漏、循环容量减少、凝血系统激活等，进一步加剧微循环功能障碍，导致组织灌注不足而诱发多器官功能障碍综合征，最终导致THS患者死亡[13]。CX3CR1是一种由单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞及T细胞等免疫细胞表达的跨膜G蛋白偶联受体，能与其唯一配体CX3CL1结合，通过调节免疫细胞活性、减少促炎性细胞因子释放，发挥抗炎作用[14]。脓毒症是典型的全身炎症反应综合征，常引发急性肾、肠、肺等多器官功能障碍[15]。
研究表明，CX3CR1在脓毒症小鼠巨噬细胞中表达，缺失CX3CR1会导致炎症失控和内皮功能障碍，而其上调可维持F4/80巨噬细胞稳态、减少促炎性细胞因子释放，缓解急性肾损伤[16]。此外，CX3CR1调节单核细胞迁移和活化，维持肠道免疫，缺失则导致肠道免疫紊乱、细菌移位及炎症反应加剧[17]。这些研究结果显示，CX3CR1在全身炎症及器官功能障碍中起关键调控作用。一项研究还指出，CX3CR1上调可通过调控免疫信号通路抑制炎症反应，提高脓毒症患者生存率[18]；穆素成等[19]研究发现，外周自然杀伤细胞中CX3CR1低表达与脓毒症患者预后不良相关。目前鲜有CX3CR1在THS中的作用研究。近期一项动物实验显示，激活CX3CL1/CX3CR1通路可减轻失血性休克/复苏导致的大鼠记忆功能损伤[20]。因此推测，血清CX3CR1水平可能影响THS患者预后。本研究发现，THS患者血清CX3CR1水平明显较低，且每升高0.1 ng/ml，其死亡风险降低79.8%，提示CX3CR1升高可能与死亡风险下降相关。其可能机制为CX3CR1结合CX3CL1调控免疫细胞活化与迁移，抑制过度炎症，增强免疫耐受性，进而减轻炎症引发的血管内皮损伤、毛细血管渗漏、循环容量减少和凝血系统激活，降低多器官功能障碍发生率，从而改善THS患者预后[13]。
内皮屏障损伤是THS患者多器官功能障碍的关键环节，炎症反应通过损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，从而导致内皮屏障破坏，内皮屏障损伤进一步破坏血管内皮功能，引发微循环障碍和组织低灌注，最终导致多器官功能衰竭[21]。claudin-3是多种上皮和内皮细胞表达的紧密连接蛋白，与claudin家族其他成员、闭合蛋白、闭锁小带蛋白等共同构成紧密连接，维持内皮屏障的完整性和选择性通透性，在多器官功能障碍中具有重要作用[7]。例如，脓毒症小鼠中claudin-3表达下调与肠道屏障功能障碍相关，而其上调有助于维持屏障功能[22]。此外，上调claudin-3可通过增强细胞间连接，保护血-脑屏障和气-血屏障，从而减轻脓毒性脑损伤与急性肺损伤，提示其在多器官功能障碍中的关键作用[23-24]。Li等[25]研究结果发现，THS患者血清claudin-3水平升高，而肠道组织中claudin-3表达降低，提示可能存在屏障破坏与血清水平升高的相关性。但目前尚缺乏对其临床意义的深入探讨。本研究发现，THS患者血清claudin-3水平显著升高，与Li等[25]的研究结果一致。进一步分析显示，血清claudin-3每升高1 ng/ml，THS患者死亡风险增加46.9%，提示其升高可能与死亡风险上升相关。机制上，claudin-3作为维持内皮屏障的关键蛋白，在屏障受损时大量释放入血，血清水平升高反映出器官内皮屏障损伤严重程度，易引发多器官功能障碍，增加死亡风险[26]；同时，作为肠道屏障标志物，血清claudin-3升高也提示肠道屏障破坏，肠源性细菌及内毒素移位加剧全身炎症反应，进一步损害器官功能，最终导致THS患者预后不良[27]。
本研究结果还显示，重度THS、ISS评分高、血乳酸高为THS患者死亡的独立危险因素，重度THS患者伴随更严重的炎症反应和器官功能障碍；ISS评分高提示患者创伤程度更严重，因此死亡风险更高；血乳酸越高反映THS患者组织器官灌注越差，因此死亡风险更高。本研究ROC曲线显示，血清CX3CR1、claudin-3水平联合预测THS患者预后的曲线下面积为0.889，大于血清CX3CR1、claudin-3水平单独预测的0.784、0.793。这提示血清CX3CR1、claudin-3水平有助于预测THS患者预后，而联合检测血清CX3CR1、claudin-3水平具备更高的预测效能。
本研究样本量相对有限，且仅探讨了血清CX3CR1、claudin-3水平变化，未探讨其具体分子机制。未来还需开展多中心、大样本量研究进一步验证，并结合细胞和动物实验进一步阐明CX3CR1、claudin-3参与THS的具体机制，以提高结论的可靠性和临床应用价值。
综上所述，血清CX3CR1水平降低和claudin-3水平升高与THS患者预后降低密切相关，二者联合预测THS患者预后的效能较高。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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