胆固醇性结石是消化系统的常见病和多发病。目前临床多采用外科手术干预，然而手术所致的胆管损伤及术后多种近、远期并发症无法完全避免。中医药凭借多靶点调控优势，在预防胆固醇结石方面显示出独特疗效，临床循证研究显示其具有不良反应少、患者依从性高等治疗特点而颇受中西医学者青睐[1]。“土壅木郁”是脾土与肝木间异常的病理状态，对代谢相关疾病如2型糖尿病、动脉粥样硬化、代谢相关脂肪性肝病等防治具有重要指导作用。肠道菌群和胆汁酸两者间动态双向调节，形成“土壅木郁”的病理基础和“木郁土壅”的恶性循环。本文从“胆汁酸-肠道菌群”轴失衡角度探讨胆固醇结石“土壅木郁”病机的生物学内涵，以期对中西医结合防治胆固醇结石有所裨益。

1 肠道菌群与胆固醇结石“土壅”病机关系的映射

1.1 肠道菌群失调与胆固醇结石

胆固醇结石患者存在明显的肠道菌群失调。Hu等[2]利用16S rRNA基因测序技术分析胆固醇结石患者的粪便微生物群组成，发现胆固醇结石患者的微生物群组成显示出更高丰度的脱硫弧菌目，提示脱硫弧菌目和胆固醇结石易感性间存在关联。Wang等[3]研究显示，在致石饲料诱导的胆固醇结石小鼠模型中，小鼠肠道微生物α 多样性、厚壁菌门含量及厚壁菌门与拟杆菌门的比值均降低，提示胆固醇结石重塑肠道微生物群的丰度和组成。综上所述，肠道菌群失调在胆固醇结石的形成过程中发挥重要作用。

1.2 “土壅”与胆固醇结石

脾失健运为“土壅”表现之一。中医学认为，脾胃运化失常，则痰湿内生作祟，流窜脏腑，郁久可化为湿热煎熬胆汁成石。治疗胆固醇结石应以健脾和胃为根本，松土开壅，恢复脾胃气机升降功能。参苓白术散作为健脾方剂，通过下调小肠组织中胆固醇转运蛋白尼曼-匹克C1型类蛋白1表达，上调肝组织中B1型清道夫受体、胆囊收缩素表达，从而降低胆固醇结石的发生率[4]。益生菌与脾虚程度呈负相关，脾虚越严重，肠道内的益生菌数量越少，口服益生菌制剂通过提高益生菌丰度改善脾虚症状，从而降低胆固醇结石的形成率[5-6]。综上所述，脾土壅滞是胆固醇结石发生和发展的重要环节。

1.3 肠道菌群失调是胆固醇结石“土壅”的生物学基础

肠道菌群作为胃肠道系统的重要组成部分，参与营养物质的消化、吸收及代谢。“土壅”的本质是肠道内环境、肠道内微生物的改变所致，肠道菌群参与消化吸收过程反映“脾主升清助化浊”的生理基础。尼曼-匹克C1型类蛋白1主要在小肠中表达，在调控脂代谢中起重要作用，尼曼-匹克C1型类蛋白1过度表达使小肠吸收过量胆固醇，可导致胆固醇结石[7]。改善痰湿质者肠道菌群紊乱，调节尼曼-匹克C1型类蛋白1表达的生物学效应，能调控小肠胆固醇吸收，抑制胆固醇结石的形成[8]。补中益气汤、柴芍六君汤改善脾虚证的分子作用机制是通过调控肠道菌群多样性、组成和调整致病菌与有益菌的丰度实现[9-10]。中医健脾治疗可调节肠道菌群稳态，如岭南医者常组合使用益气健脾中药治疗胆石症，临床效果显著[11]。肠道菌群可能是健脾中药治疗胆固醇结石发挥有效成分代谢和效果的重要介质，是“脾”的生物学实体。脾主运化与肠道微生物群促进饮食消化吸收的生理功能相切合，肠道菌群与宿主的共代谢紊乱是“土壅”的重要基础。

2 胆汁酸代谢紊乱与胆固醇结石“木郁”病机关系的映射

2.1 胆汁酸代谢紊乱与胆固醇结石

胆汁酸是机体胆固醇代谢的终末产物，可由胆固醇7α-羟化酶、胆固醇27-羟化酶介导的经典途径和替代途径合成，两种酶的活性降低可促进胆固醇结石形成。胆汁酸肠肝循环发生障碍时，能诱发一系列与胆汁成分改变相关的病理变化，增加胆固醇结石的形成风险[12]。研究显示，谷氧还蛋白1过表达可增加肠道胆固醇的吸收，提升12α-羟基化胆汁酸水平，导致胆固醇在肝脏内的积累，促进胆固醇结石的形成[13]。维持胆汁酸正常代谢在防止胆固醇结石发生和发展方面具有重要的生理意义。

2.2 “木郁”与胆固醇结石

肝气郁滞，则胆腑通降不顺，胆汁淤积，湿热熏蒸，久之结聚成石。临床治疗胆固醇结石时应重视疏泄肝木，使胆腑通降有度，胆汁能正常生成、贮藏和排泄。研究显示，疏肝利胆药物升清胶囊能降低肝X受体、法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）水平及其直接靶基因三磷酸腺苷结合盒转运蛋白干预胆固醇结石成石率[14]。十二味疏肝利胆颗粒能抑制三磷酸腺苷结合盒转运蛋白5、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白8致石基因和5’-磷酸腺苷活化蛋白激酶，调节肝脏胆固醇代谢，防止胆固醇结石形成[15]。加减大柴胡汤能调节FXR/FGF15/FGFR4信号通路异常表达，调控胆汁酸代谢障碍，发挥清利湿热和疏肝利胆功效[16]。综上所述，“木郁”病机是胆固醇结石形成的重要机制。

2.3 胆汁酸代谢异常是胆固醇结石“木郁”的微观特征

《东医宝鉴》云：“肝之余气，泄于胆，聚而成精。”提示胆汁为肝之余气所化生，肝和气于胆，胆汁的生成和排泄通利需要肝之气机的调节。胆汁又称“精汁”，属于脾气所散脏精之一。若脾病不能升，则胃气不能降，影响肝之疏泄，胆汁排泄受阻，因此胆汁酸代谢异常本质上是在“土壅”的基础上产生“木郁”的生物学体现。连朴饮加减方具有疏肝的功效，在维持胆汁酸代谢稳态上具有显著优势，当干预胆汁酸代谢最接近正常标准时，达到改善“木郁”的治疗效果[17]。中医疏肝理气解郁类方剂如酸枣仁汤能通过调控血液和组织中胆汁酸水平、柴参解郁汤可参与修复肠肝循环胆汁酸合成和转化途径，显著回调胆汁酸代谢紊乱[18-19]。中药复方利胆消石合剂能通过健脾疏肝法恢复肝脏正常合成胆汁酸的能力，降低胆汁的成石倾向，预防内镜下逆行性胰胆管造影术术后胆总管结石复发[20]。综上所述，胆汁酸代谢异常和“木郁”病理过程相关，可能是胆固醇结石“木郁”病机的微观体现。

3 “胆汁酸-肠道菌群”轴失衡与胆固醇结石“土壅木郁”病机关系的映射

3.1 “胆汁酸-肠道菌群”轴失衡与胆固醇结石

肠道菌群与胆汁酸通过肠肝循环双向通信，相互调节。肠道菌群可通过级联酶促反应调节胆汁酸代谢，进而参与胆固醇结石的形成。肠道细菌分泌的胆汁酸盐水解酶和具有7α-脱羟酶活性的特定菌群将肝脏合成的结合型胆汁酸水解为初级胆汁酸和次级胆汁酸，任一环节的紊乱均可引发胆汁胆固醇过饱和与结晶成石[21]。口服益生菌制剂双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊可调节胆汁酸经肠肝循环代谢的经典通路FXR/FGF19信号通路，减少胆固醇结石的形成[5]。反之，胆汁酸可通过破坏肠黏膜屏障、细菌细胞膜完整性或诱导细胞蛋白质变性影响肠道菌群的组成。如胆汁酸对肠道细菌的生长可发挥促进或抑制的双重作用，能抑制胆汁酸敏感菌的生长和促进代谢胆汁酸的菌群繁殖[22]。肠腔中胆汁酸减少，破坏肠上皮细胞中FXR调控的肠屏障稳态，引发以肠黏膜萎缩和肠道菌群紊乱为特征的肠屏障破坏[23]。综上所述，肠道菌群与胆汁酸代谢间具有密切的双向调控作用。

3.2 “土壅木郁”与胆固醇结石

胆固醇结石的病位在胆，与肝、脾和胃密切相关。胆固醇结石属实的病理因素有“痰、湿、热、瘀”，属虚的病理因素以“脾虚”为主。肝胆经脉互相络属，在生理病理上联系紧密，胆汁酸的代谢紊乱和肝气郁结的病理过程相关，肝脏疏泄失常可诱发胆固醇结石的发生[24]。胆固醇结石形成病理链条不外乎为机体脾胃虚损而运化无力，酿湿生热，熏蒸肝胆，疏泄失常，胆汁排泄不畅，日久煎熬成石。中医学土木生克理论认为，倘肝中余气失溢于胆而无所归，则肝气郁滞横逆，殃及脾胃，肝木与脾土间的关系由生理方面的相克化为病理方面的相乘。若土被木贼则壅，脾胃虚弱，无法正常滋养和促进肝胆的疏泄功能，则加重“木郁”，形成病理循环。代谢的正常进行既要求物质转输和排泄通路的畅达，又需要气化的原动力充沛。“土壅”与“木郁”两者互为因果，为胆固醇结石发病的两大关键因素，贯穿胆固醇结石发生和发展的始终。

3.3 “胆汁酸-肠道菌群”轴失衡是胆固醇结石“土壅木郁”的生物学内涵

在胆固醇结石的形成过程中，肠道菌群通过影响酶促反应和调控通路等影响胆汁酸代谢，胆汁酸通过破坏肠黏膜屏障、细菌细胞膜完整性等调节肠道菌群，形成“土壅木郁”的病理基础和“木郁土壅”的恶性循环。健脾类中药通过调节肠道菌群稳态对胆固醇结石发挥防治作用，提示肠道菌群失衡是胆固醇结石“土壅”的生物学基础。疏肝类方剂通过调控胆汁酸水平改善“木郁”病理，提示胆汁酸代谢异常是胆固醇结石“木郁”的微观特征，为理解胆固醇结石病机的基础提供多维视角。胆汁酸代谢、肠道菌群稳态与中医学肝木和脾土的生理功能关系密切，“胆汁酸-肠道菌群”轴失衡可能是中医学胆固醇结石“土壅木郁”病机的生物学内涵。

4 小结

“胆汁酸-肠道菌群”轴失衡是近年来研究的新热点，与中医学土木生克理论相似，赋予胆固醇结石“土壅木郁”病机新的生物学解说。“胆汁酸-肠道菌群”轴是中医肝脾功能正常发挥的物质基础，其失衡所导致的胆固醇结石进展与中医学“土壅木郁”的基本病机相契合。基于“土壅木郁”理论干预“胆汁酸-肠道菌群”轴可能是防治胆固醇结石治疗的新方向。从现代生物学角度探索“土壅木郁”与“胆汁酸-肠道菌群”轴的微观联系机制仍需进一步进行基础研究，对推进中西医结合防治胆固醇结石具有重要意义。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploration on biological connotation of the pathogenesis of “earth obstruction and wood depression” in cholesterol stone based on “bile acid-intestinal flora” axis

WANG Junpeng1 CHEN Longchang1 YANG Ying2 LIU Quanda1 YANG Jun1

1.Department of Surgery,Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.Department of Oncology,Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China

[Abstract] Cholesterol stones are the most prevalent type of gallstone in China,with an increasing incidence rate year by year.Dysfunction of spleen in transportation is one of the manifestations of “earth obstruction”.“Wood depression” refers to the stagnation of liver qi,primarily caused by dysfunction of liver’s governing of free coursing.Traditional Chinese medicine identifies “earth obstruction and wood depression” is the key pathogenesis of cholesterol stones,but its biological connotation needs further clarification.Modern medical research shows that the pathogenesis of cholesterol stones are closely related to abnormal bile acid secretion and disrupted intestinal flora.In the pathogenesis of cholesterol stones,the imbalance of “bile acid-intestinal flora” axis is highly consistent with the pathogenesis of “earth obstruction and wood depression” in traditional Chinese medicine.This article is based on modern biological research,and explores intrinsic biological mechanism of the pathogenesis of “earth obstruction and wood depression” in cholesterol stones based on the imbalance of “bile acid-intestinal flora” axis,the aim is to provide new research directions and diagnostic and therapeutic ideas for clinical prevention and treatment of cholesterol stones.

[Key words] Intestinal flora;Bile acids;Cholesterol stones;“Earth obstruction and wood depression”;Integration of traditional and western medicine

[中图分类号] R256.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0115-04

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.22

[基金项目] 中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目——临床科研一体化人才专项（外科团队培育项目）（HLCMHPP2023124）。

[作者简介] 王俊鹏（1999-），男，中国中医科学院广安门医院2024级中西医结合临床专业在读硕士研究生；研究方向：肝胆胰肿瘤外科及微创外科。

[通讯作者] 杨军（1970-），男，硕士，副主任医师；研究方向：中西医结合治疗肝胆疾病及周围血管疾病。刘全达（1971-），男，博士，主任医师；研究方向：肝胆胰肿瘤外科及微创外科。

（收稿日期：2025-04-22）

（修回日期：2025-06-11）