阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以认知障碍、精神行为异常、社会活动及生活能力下降为临床表现，起病隐匿，早期诊断困难，已成为公共健康重要挑战[1]。AD病因复杂，确切发病机制尚未明确。目前临床以对症治疗和疾病修饰治疗为主，需终身服药，存在效果局限、治疗费用昂贵等问题。中医学将AD归属于“痴呆”“健忘”等范畴。关于中医药治疗AD的相关研究越来越多，积极探索有效的防治策略尤为重要，为具有多靶点调控优势的传统中药及其活性成分的现代化研究提供重要契机。

酸枣仁为鼠李科植物酸枣Ziziphus jujube Mill.var.spinosa（Bunge）Hu ex H.F.Chou的干燥成熟种子，首载于《神农本草经》，具有养心补肝、宁心安神的功效。酸枣仁主要化学成分为皂苷类、黄酮类、脂肪酸、挥发性油类等，具有镇静催眠、抗抑郁、抗焦虑、改善学习记忆等多种作用，部分成分具有神经保护作用的潜力[2]。本文综述酸枣仁部分活性成分干预AD的作用机制和相关复方研究，以期为其进一步开发利用提供参考。

1 酸枣仁主要化学成分治疗AD

酸枣仁中含有黄酮类、皂苷类、三萜类、生物碱类、脂肪油类、维生素C、多种氨基酸和微量元素等多种成分，具有镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗心律失常、改善学习记忆能力等多种作用[3]。酸枣仁中部分活性成分具有极为重要的神经保护作用，以皂苷类、黄酮类研究最多。目前从酸枣仁中分离鉴定51个皂苷类成分，酸枣仁皂苷A（jujuboside A，JuA）和酸枣仁皂苷B（jujuboside B，JuB）具有重要的神经保护价值。此外，斯皮诺素是最早从酸枣仁甲醇提取液中分离出的黄酮类成分，后来分离出6’’’-阿魏酰斯皮诺素新化合物，两者具有显著的镇静催眠作用[4]。因此，以JuA、JuB、斯皮诺素、6’’’-阿魏酰斯皮诺素为代表的酸枣仁成分可用于AD治疗。

2 酸枣仁活性成分治疗AD的相关机制

2.1 抑制β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积

Aβ 由淀粉样前体蛋白经β 分泌酶和γ 分泌酶切割产生，其过度累积可触发神经毒性，是AD病理进程的核心环节。斯皮诺素可激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路，下调β 分泌酶表达并上调α 分泌酶ADAM10表达，影响淀粉样前体蛋白进程，以减少Aβ1-42 的生成与聚集[5]。提示斯皮诺素可间接减少Aβ沉积。此外，JuA可通过激活Axl/HSP90/PPARγ 信号通路显著增强小胶质细胞对Aβ42 的吞噬清除能力，从而改善AD的认知功能障碍[6]。综上所述，酸枣仁中斯皮诺素、JuA能减少Aβ 生成和异常聚集，有效抑制Aβ 的病理性沉积，达到改善AD的目的。

2.2 抑制tau蛋白过度磷酸化

tau蛋白作为微管相关蛋白，其生物学活性受到磷酸化修饰的动态调控，过度磷酸化导致tau聚集成神经纤维缠结是AD的标志性病理特征。酸枣仁皂苷能下调促凋亡基因Bax和细胞凋亡因子胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-3表达，上调抗凋亡基因Bcl-2表达，降低tau蛋白磷酸化的丝氨酸396、262及苏氨酸231位点，抑制tau蛋白过度磷酸化[7]。提示酸枣仁皂苷具有抑制tau蛋白磷酸化，发挥神经保护的作用。研究显示，酸枣仁皂苷能上调5-羟色胺、血清褪黑素及褪黑素受体的表达，抑制tau蛋白过度磷酸化，改善AD大鼠的学习与记忆功能[8]。综上所述，酸枣仁中皂苷成分对tau蛋白磷酸化过程具有抑制作用，从而达到防治AD的目的。

2.3 减轻神经炎症

神经炎症在AD的发生、发展过程中发挥重要的调控作用。Aβ 沉积等因素可激活小胶质细胞分泌白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子损伤神经元，又加剧Aβ 异常沉积，形成神经炎症与AD病理的恶性循环。斯皮诺素能抑制环氧化酶-2蛋白过表达，下调白细胞介素-1β 和前列腺素E2 表达，降低促凋亡蛋白Bax表达水平，升高长时程增强占比，进而改善学习与记忆功能障碍[9]。提示斯皮诺素具有拮抗神经炎症改善学习和记忆能力。此外，JuA减少白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 的释放，抑制小胶质细胞活化，对抗神经炎症[10]。JuB能降低炎症介质水平，并阻断核因子κB的转录，持续抑制炎症反应[11]。两者提示酸枣仁皂苷具有减轻神经炎症的重要作用。综上所述，斯皮诺素、JuA、JuB可减少促炎性细胞因子的释放，打破神经炎症与AD病理的恶性循环，为AD治疗提供宝贵线索。

2.4 抗氧化应激损伤

氧化应激损伤是AD发病机制的核心因素之一。脑内过量产生的活性氧可导致脂质过氧化损伤，引发Aβ 异常沉积和tau蛋白过度磷酸化，加剧神经损害。斯皮诺素可减少活性氧的产生，通过使活性氧下游的关键效应器p38丝裂原活化蛋白激酶失活，进而预防过氧化氢诱导的氧化损伤[12]。提示斯皮诺素可减少活性氧的产生，从而发挥抗氧化作用。此外，JuA具有抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞C6氧化损伤作用，可明显改善丙二醛、活性氧水平[13]。JuB可通过调控Bax/Bcl-2/Caspase-3信号通路改善Aβ1-42 诱导的神经元凋亡水平，增加抗氧化活性，防止脂质合成的过度积累，从而拮抗Aβ 毒性[14]。综上所述，斯皮诺素、JuA、JuB具有抗氧化应激损伤机制，发挥神经保护作用，对AD治疗具有重要意义。

2.5 调节胆碱能系统

胆碱能神经元分布在皮质、海马等认知相关脑区，通过合成和释放神经递质乙酰胆碱调控及学习与记忆相关的神经信号传导，其功能障碍是AD的治疗靶点。斯皮诺素能改善认知障碍，逆转胆碱乙酰转移酶水平的降低，减少活化小胶质细胞和星形胶质细胞的数量，从而减轻Aβ1-42 寡聚体诱导的神经毒性和神经元损伤[15]。提示斯皮诺素可逆转胆碱乙酰转移酶水平发挥神经保护作用。AD模型小鼠中，JuA可抑制乙酰胆碱酯酶活性，减少Aβ1-42 沉积，缓解丙二醛和一氧化氮介导的氧化损伤与炎症反应，减轻组织病理学损伤，恢复学习和记忆能力[16]。提示斯皮诺素、JuA具有增加胆碱乙酰转移酶表达和抑制乙酰胆碱酯酶活性的双重调控作用，改善胆碱能神经传递障碍。

2.6 促进神经元分化

神经元大量缺失是AD的显著特征性之一。神经干细胞具有分化为神经元等神经细胞类型的潜力。脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）可通过促进神经干细胞的增殖、存活和分化诱导神经的发生。斯皮诺素可激活ERK/CREB/BDNF信号通路上调BDNF的表达，增加海马齿状回区域未成熟神经元数量，促进新生细胞分化为成熟神经元，刺激海马神经发生，从而改善认知功能[17]。此外，JuA能提高淀粉样前体蛋白过表达神经干细胞的增殖活性，有效促进其向神经元方向分化[18]。综上所述，斯皮诺素、JuA可通过调控BDNF相关信号通路、Wnt/β-catenin信号通路，促进神经元分化。

2.7 其他

突触功能障碍被认为是AD的突出标志之一。斯皮诺素可减轻Aβ 诱导的长时程增强损伤，升高海马中纤溶酶的活性和蛋白质水平，改善转基因AD小鼠的突触功能[19]；此外，其还能上调突触素和突触后致密蛋白95等突触标志物的表达，恢复AD细胞模型的突触结构可塑性[20]。提示斯皮诺素具有改善突触功能的作用。线粒体功能障碍在AD的病理进程中具有重要作用。6’’’-阿魏酰斯皮诺素可减少Aβ1-42 诱导的细胞死亡数量、增加细胞密度和改善细胞形态，机制与下调细胞内活性氧和丙二醛表达，提高细胞线粒体膜电位，降低促凋亡蛋白Bad表达，上调Bcl-2表达，干扰凋亡过程有关[21]。综上所述，斯皮诺素、6’’’-阿魏酰斯皮诺素可改善突触结构可塑性和线粒体功能，发挥防治AD的潜在优势。

3 酸枣仁相关复方在AD中的作用

3.1 酸枣仁汤

酸枣仁汤通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α 信号通路改善AD小鼠认知损伤、老年斑沉积和线粒体功能障碍[22]。该方能减轻淀粉样前体蛋白/衰老蛋白1小鼠的海马突触损伤和氧化应激水平，改善海马神经元损伤和退化，上调海马FPN1、DJ-1、Nrf2、GPX4、SLC7A11表达，抑制TfR1、FTH1、FTL、ACSL4表达[23]。提示酸枣仁汤具有改善线粒体功能、突触损伤、抗氧化应激损伤等多重作用。酸枣仁汤能有效改善AD患者的睡眠质量，一定程度上减轻患者的认知障碍，提高其生活能力[24]。

3.2 七福饮

七福饮可通过抑制TLR4和RAGE/NF-κB信号通路，以及小胶质细胞的激活，改善AD模型大鼠的神经炎症，增强其学习记忆能力[25]。该方可激活Keap1/Nrf2/ARE信号，提高淀粉样前体蛋白/衰老蛋白1小鼠海马区突触后致密蛋白95和突触素水平，减轻海马区树突棘密度的损失，对淀粉样前体蛋白/衰老蛋白1小鼠突触和线粒体功能具有保护作用[26]。提示七福饮具有减轻神经炎症、改善突触功能、保护线粒体的作用。

3.3 归脾汤

SAMP8小鼠是理想痴呆的动物模型，归脾汤能改善SAMP8小鼠的学习记忆能力[27]。肠道菌群结构的异常改变与AD的发生、发展存在关系。该方加减可通过调节肠道菌群结构改善心脾两虚证轻度AD患者的症状[28]。此外，轻度认知功能损害是AD早期表现，该方可改善气血不足型轻度认知功能损害患者的相关评分及中医证候积分，有利于延缓AD的发生[29]。但目前尚缺乏归脾汤治疗该病的具体机制研究。

3.4 养心汤

养心汤能抑制Aβ 的聚集和细胞毒性及促炎症环氧化酶的活性，也可抑制乙酰胆碱酯酶活性并诱导胆碱乙酰转移酶的表达，增强胆碱能信号传导，并改善N-甲基-D-天冬氨酸受体诱导的细胞毒性。该方还可激活神经保护性ERK和CREB信号通路，调节多个细胞内靶点的转录活性[30]。综上所述，养心汤具有抑制Aβ 沉积、减轻神经炎症、调节胆碱能系统等多重保护作用。

3.5 生慧汤

生慧汤可升高小鼠血清中胆碱乙酰及其转移酶、5-羟基吲哚乙酸、多巴胺水平，抑制血清中谷氨酸的表达，进而改善AD小鼠认知损伤及昼夜节律紊乱[31]。机制可能是上调下丘脑区Bmal1基因的表达，降低海马区炎症因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 水平[32]。该方还可改善AD模型小鼠的学习记忆障碍，可能与恢复海马内淀粉样前体蛋白代谢产物可溶性淀粉样前体蛋白α 的昼夜节律性表达和减少Aβ 沉积有关[33]。提示生慧汤具有减轻神经炎症、抑制Aβ沉积、调节胆碱能系统等多重作用。

3.6 其他

韩明亮[34]研究显示，健胃愈脑汤治疗轻、中度AD患者的效果显著，可改善认知功能、生活能力和精神行为。该方可改善脑缺血再灌注大鼠的认知功能，上调海马区BDNF的表达，促进脑损伤的恢复[35]。张利平等[36]运用清心益智汤能有效改善AD患者的生活质量和认知水平，提高AD患者血清超氧化物歧化酶水平，降低血清丙二醛水平。提示酸枣仁相关复方在干预AD中具有良好的临床效果，但均为自拟方且缺乏机制研究。

4 小结和展望

AD是临床常见的中枢神经退行性疾病，其发病机制复杂且临床治疗面临诸多挑战。酸枣仁部分有效成分作为一种多靶点的天然化合物，在AD的治疗中展现出巨大潜力。但目前仍存在一定的不足：①酸枣仁有效成分具有较高的神经保护作用，但研究主要集中于包括AD在内的少数神经退行性疾病；未来可探索将其应用于更多类型退行性疾病治疗。②关于酸枣仁的复方研究较少，临床研究循证级别较低，缺乏体外和动物实验，且复方成分复杂，不同组分间相互作用机制不明确；后续可加强复方挖掘，推动系统生物学驱动的中药复方的复杂机制研究，构建化学成分-靶标网络-病证效应的体系，推动成果转化，为中医药防治AD提供重要价值。③酸枣仁活性成分丰富，主要聚焦于皂苷和黄酮类化合物，且皂苷类以JuA、JuB为主，黄酮类以斯皮诺素为主，有关皂苷类、黄酮类其他类型，以及生物碱、不饱和脂肪酸和挥发性油类的探究相对薄弱；未来可深入解析酸枣仁皂苷类、黄酮类其他类型，以及其他活性成分及其协同作用机制。综上所述，未来可结合现代科学技术，进行更系统全面的实验探索和临床研究，为其在AD防治中的进一步开发和合理应用提供科学依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on Ziziphi Spinosae Semen and its compound prescriptions in the treatment of Alzheimer’s disease

FU Meng1 ZHAO Xinyu1 LIU Chenyue2 CHEN Xin1 LIU Xianbao3 ZHOU Xueming1

1.School of Basic Medical Sciences,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical,Beijing 100700,China;3.Department of Traditional Chinese Internal Medicine,Yichun Central Hospital,Heilongjiang Province,Yichun 153000,China

[Abstract] Alzheimer’s disease (AD)has become an increasingly severe global health issue.Its pathogenesis is complex,and current treatment options are limited,and require lifelong maintenance.Ziziphi Spinosae Semen as an important sedative drug,has extremely high neuroprotective value.This article reviews active ingredients related to Ziziphi Spinosae Semen,which mainly treat AD by inhibiting deposition of β-amyloid protein and excessive phosphorylation of tau protein,reducing neuroinflammation,antioxidant stress damage,regulating cholinergic system,promoting neuronal differentiation,and other related mechanisms,and explores application of Ziziphi Spinosae Semen related compound prescriptions in AD,in order to provide theoretical basis for the development of its resources and clinical practice.

[Key words] Ziziphi Spinosae Semen;Alzheimer’s disease;Chinese materia medica compound prescriptions;Action mechanisms;Research progress

[中图分类号] R277.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0150-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.29

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81803999）；黑龙江省中医药科研项目（ZHY18-071）；黑龙江省博士后科研启动基金资助项目（LBH-Q21193）；黑龙江中医药大学校基金项目（JY2023G2R008）。

[作者简介] 傅梦（1998.3-），女，黑龙江中医药大学基础医学院2023级中医基础理论专业在读硕士研究生，主要从事中医证候的生物学基础研究工作。

[通讯作者] 周雪明（1981.11-），女，博士，教授，硕士生导师，主要从事中医证候的生物学基础研究工作。

（收稿日期：2025-06-05）

（修回日期：2025-06-21）