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抑郁症作为全球性精神疾病，其病理机制涉及神经内分泌失调、神经炎症级联反应及单胺类神经递质代谢异常等多维度调控失衡[1]。根据世界卫生组织统计，全球抑郁症的发病率为5%～7%，且伴随显著认知功能损害及社会功能退化，构成重大公共卫生负担[2]。现行临床治疗主要依赖选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，但约30%患者存在治疗抵抗现象，且药物相关代谢综合征等不良反应亟待解决，凸显深入解析其分子机制及开发新型干预策略的紧迫性[3]。

近年来，内源性吲哚类神经调节物质——吲哚乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）在中枢神经系统稳态调控中具有重要作用。IAA不仅是脑-肠轴双向调节的关键介质，而且其代谢网络构成抑郁症病理进程中的动态调控模块，在抑郁症的发病机制中发挥重要作用。IAA可通过直接调节神经递质水平或间接调控神经递质的前体物质、激活抗炎因子和神经保护作用等途径改善抑郁症症状。本文系统综述IAA及其代谢物在抑郁症中的作用机制及研究进展。

1 IAA概述

色氨酸是IAA合成的重要前体物质，微生物色氨酸代谢物含有吲哚和吲哚衍生物。在抑郁症患者和动物中观察到肠道微生物引起的色氨酸代谢失衡[4-5]。色氨酸补充剂能缓解抑郁小鼠的情绪行为并控制炎症反应，提示吲哚衍生物与抑郁行为间可能存在密切联系[6]。在抑郁症中，吲哚及其衍生物的水平已被证明与抑郁和焦虑症状的严重程度呈正相关[7]。IAA主要由肠道微生物产生，体内和体外实验发现，嗜黏蛋白阿克曼菌通过色氨酸代谢成吲哚衍生物影响肠道健康并调节免疫反应[8-10]。通过降低嗜黏蛋白阿克曼菌物种的丰度显著减少吲哚衍生物的产生，从而诱导抑郁行为的发生[11]。IAA及其代谢物在中枢神经系统中具有重要的生物学功能。吲哚-3-乙酰胺作为一种重要的IAA代谢物，通过促进细胞中芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的基因和蛋白表达，减轻炎症反应[12]。此外，吲哚-3-乙酸被发现通过激活AhR并诱导氧化应激，发挥细胞抑制特性[13]。

2 IAA及其代谢物在抑郁症中的作用机制

2.1 神经递质调节

5-羟色胺系统在抑郁症的发生和发展中起重要作用。作为一种重要的神经递质，5-羟色胺的释放和信号传导直接影响个体的情绪状态。IAA发挥抗抑郁作用的核心机制之一，在于其能有效调节中枢神经系统关键神经递质5-羟色胺的生物利用度及其信号通路。IAA能显著提升5-羟色胺合成前体物质色氨酸水平，为5-羟色胺合成提供充足原料。在此基础上，IAA通过增加5-羟色胺在相关神经环路中的释放，提高其下游信号传导效率。这种对5-羟色胺系统从前体供应到递质释放及信号转导的多环节协同正向调控，被证实是IAA在慢性温和应激动物模型中有效改善抑郁样行为（如快感缺失、行为绝望）的重要神经化学基础[14]。因此IAA通过多环节协同调控5-羟色胺能神经传递，构成其缓解抑郁症状的关键药理学机制之一，为理解IAA的抗抑郁效应提供重要的实验依据。同时IAA的抗抑郁机制呈现多维度特征，其对5-羟色胺能神经系统的调控是核心环节之一。IAA的药代动力学特性为其在中枢神经系统发挥作用提供关键保障。药代动力学分析显示，口服给予IAA能高效穿透血-脑屏障，并在脑内迅速达到有效浓度，进而显著提升脑组织中5-羟色胺水平。这种良好的血-脑屏障穿透性是其发挥直接中枢作用不可或缺的物质基础。在动物模型层面，IAA的直接抗抑郁活性得到多维度行为学验证。在慢性应激诱导的抑郁小鼠模型中，外周给予IAA后，动物表现出一系列抑郁样行为的显著逆转：在旷场实验中，进入中心区域的次数增多和停留时间延长，反映焦虑样行为的减轻和探索动机的恢复；在社交互动测试中，社会回避行为明显减少，提示社交兴趣和能力的改善；在经典的“行为绝望”测试（悬尾实验和强迫游泳实验）中，不动时间显著缩短，直接提示抑郁相关的绝望感和行为抑制状态的缓解。这些全面且一致的行为学改善，为IAA的直接抗抑郁效应提供坚实证据。IAA的抗抑郁机制可能超越传统的单胺类神经递质调节框架。在动物实验中，IAA并非孤立作用，而是与其他肠道菌群来源的吲哚类代谢物（如吲哚-3-丙酸等）协同，在宿主-微生物互作界面发挥更广泛的调节功能[15]。这种协同作用不仅影响神经递质系统，而且通过调节宿主的免疫反应，间接发挥神经保护和情绪稳定作用。这种脑-肠轴视角下的多靶点、协同调节机制，为理解IAA更全面的抗抑郁保护性角色提供新见解。

综上所述，IAA的抗抑郁作用机制是一个多层面、协同整合的过程：①核心在于直接调控中枢5-羟色胺能神经传递（如神经递质释放、受体激活及信号转导），并依赖其良好的血-脑屏障穿透能力在中枢发挥效应；②在多物种抑郁模型中，通过改善焦虑、社交回避及行为绝望等关键症状，其直接抗抑郁活性得到明确验证；③超越单胺系统，IAA作为肠道微生物代谢网络的一员，与其他吲哚类物质协同调节免疫-神经交互作用，构成其发挥保护性抗抑郁效应的另一重要维度。IAA通过多重机制调控5-羟色胺系统及免疫反应，在抑郁症的治疗中展现出潜力，为开发新型抗抑郁药物提供重要的理论基础和应用前景。进一步研究有助于揭示其具体作用机制和临床应用价值。

2.2 神经炎症与免疫调节

神经炎症被广泛认为是抑郁症发生和发展的核心病理枢纽，其激活状态与疾病进程存在显著的因果关联。慢性应激等抑郁诱发因素可导致中枢神经系统的异常活化，引发持续的促炎反应。这种神经炎症环境通过多种途径损害神经功能：如促炎性细胞因子可直接损伤神经元，抑制神经发生和突触可塑性，并干扰单胺类神经递质（如5-羟色胺）的合成、释放和信号转导，共同形成抑郁症状的重要生物学基础。在多种抑郁动物模型中，可观察到关键促炎性细胞因子水平显著升高，其中白细胞介素-6水平升高尤为突出，且其水平变化与动物抑郁样行为严重程度呈正相关，为神经炎症在抑郁症中的核心作用提供重要实验证据[16]。

针对神经炎症这一关键病理环节，IAA展现出多靶点、多层次的干预潜力。IAA能有效抑制多种关键促炎因子的表达。这种抑制作用可能涉及调控核心促炎信号通路的活性。IAA还具有显著的抗氧化能力，能清除活性氧等自由基，减轻氧化应激损伤。通过协同发挥抗炎和抗氧化效应，IAA能有效减轻由神经炎症、氧化应激共同造成的神经元损伤和功能障碍[17]。IAA抑制关键促炎性细胞因子表达和发挥抗氧化作用的核心机制，在神经炎症环境中具有高度相关性。神经炎症作为抑郁症的关键驱动因素，其核心标志物水平与抑郁严重程度紧密关联；IAA具备明确的抗炎和抗氧化特性，能有效拮抗神经炎症-氧化应激级联反应造成的神经损害。这些关于IAA的核心药理作用为其在抑郁症背景下减轻神经炎症、修复神经功能、缓解抑郁症状提供强有力的机制支撑和广阔的探索前景。因此靶向神经炎症通路是IAA发挥多模态抗抑郁效应的重要策略之一。

IAA在神经保护与功能恢复方面的作用机制还体现在其对线粒体的积极调控上。IAA能显著改善神经细胞的线粒体功能和有效调节细胞能量代谢。这种改善具体表现为增强线粒体呼吸链效率，优化腺苷三磷酸的合成，从而为神经元提供更充足的能量供应[18-19]。稳定的能量供应是维持神经元存活、轴突生长、突触传递及复杂认知活动的基础。通过改善能量代谢状态，IAA有效增强神经元的抗应激能力和整体功能。充足的线粒体能量供应是神经可塑性的关键驱动力之一。因此IAA通过优化线粒体功能支持神经突触的重塑等关键过程，促进神经可塑性的恢复，被认为是其改善抑郁相关认知功能障碍的核心细胞能量学基础。

在抗炎机制层面，除前述对关键细胞因子的调控外，IAA对NF-κB信号通路的抑制作用是其拮抗神经炎症的另一关键环节。在巨噬细胞中，IAA处理能剂量依赖性地降低肿瘤坏死因子-α 水平，有效抑制NF-κB信号通路的过度活化，其作用点在于阻止NF-κB p65亚基从细胞质向细胞核易位。NF-κB是调控众多促炎性细胞因子基因表达的核心转录因子。阻止其核转位，提示直接阻断促炎性细胞因子转录的启动开关。此外，IAA还能诱导血红素加氧酶-1的表达，血红素加氧酶-1是一种重要的抗氧化和抗炎酶，其上调进一步协同增强IAA的抗炎和抗氧化效应[20]。通过靶向抑制NF-κB核易位和诱导血红素加氧酶-1，IAA在多层面削弱炎症反应的核心驱动信号，为其在抑郁症模型中减轻神经炎症、缓解抑郁样行为提供明确的分子药理学依据。

AhR信号通路的激活是IAA及其相关微生物代谢物发挥神经保护与抗抑郁效应的另一重要途径。AhR作为一种配体激活的转录因子，在调节免疫反应、细胞代谢和神经功能中起重要作用。AhR的激活可诱导一系列具有抗炎和细胞保护作用的基因表达。这种机制与前述抗炎作用相辅相成。肠道共生菌群代谢色氨酸产生的另一吲哚类代谢物吲哚-3-乳酸，同样被证明是AhR的强效激动剂。吲哚-3-乳酸通过激活AhR信号通路，能有效抑制小胶质细胞的过度活化及其介导的神经炎症反应，并直接保护神经元免受损伤。在动物模型中，给予能产生吲哚-3-乳酸的双歧杆菌或其纯化的吲哚-3-乳酸，均能显著减轻神经炎症反应，改善抑郁样行为[21]。提示IAA与吲哚-3-乳酸等微生物源吲哚代谢物，共享AhR这一关键的神经保护性信号通路。肠道菌群通过代谢色氨酸产生IAA、吲哚-3-乳酸等AhR配体，构成脑-肠轴中调节神经免疫稳态、缓解抑郁的重要物质基础之一。

IAA的神经保护与抗抑郁机制呈现出多靶点协同的特征。能量代谢与可塑性层面：IAA通过改善线粒体功能、提升腺苷三磷酸合成效率，为神经元存活、功能维持及神经可塑性提供必需的能量保障，是改善认知功能障碍的细胞能量学基础；炎症调控核心通路层面：IAA通过抑制NF-κB核易位和诱导相关酶表达，在转录和酶学水平协同发挥强大的抗炎与抗氧化作用，直接削弱神经炎症的核心驱动信号；微生物-宿主相互作用与神经免疫层面：IAA及其微生物伙伴代谢物共同激活AhR信号通路。AhR的激活是抑制神经炎症、保护神经细胞的关键机制，凸显肠道微生物代谢网络在脑-肠轴介导抗抑郁效应中的核心地位。

这些相互关联的机制共同构建IAA维护神经元健康、促进神经功能恢复、缓解抑郁症状的多维度保护网络。IAA作为连接宿主生理与微生物代谢的关键分子，其多效性作用机制为开发新型抗抑郁策略提供丰富的理论依据和潜在的干预靶点。

2.3 氧化应激与神经保护

氧化应激被广泛认为是抑郁症发生和发展的核心病理机制之一，其本质在于体内活性氧等自由基的过度生成与机体抗氧化防御系统功能间的严重失衡。这种失衡在抑郁症患者和动物模型的中枢神经系统中尤为显著。针对氧化应激这一关键病理环节，IAA展现出多层面的显著抗氧化潜力：IAA具有高效的还原能力，可作为直接的电子供体中和多种活性氧自由基[22-23]。IAA不仅能直接清除活性氧，还能有效激活机体自身的抗氧化防御体系。在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，IAA处理能显著上调肝脏中关键抗氧化酶的表达，这些酶是清除活性氧、维持氧化还原平衡的核心力量。IAA通过这种增强内源性抗氧化酶活性的方式，有效减轻肝脏中的氧化应激和脂质过氧化损伤[24]。考虑到氧化应激在抑郁症中的核心地位及抗氧化酶在脑内保护神经元的重要性，IAA这种增强全身抗氧化防御能力的作用，可能是其对抗抑郁症相关神经氧化损伤的关键机制之一。

通过这三重防御机制，IAA系统性地拮抗氧化应激的破坏性效应，为保护神经元结构完整性和功能、缓解抑郁症状提供坚实的分子和细胞学基础。IAA这种多靶点干预氧化应激的能力，凸显其在抑郁症治疗中的独特价值和应用前景。

2.4 能量代谢与神经可塑性

IAA及其代谢物吲哚-3-乙酸通过靶向能量代谢与神经可塑性核心环节，并在下丘脑-垂体-肾上腺轴调节中发挥重要作用，共同对抗抑郁症的病理进程。IAA通过改善线粒体功能和氧化磷酸化通路，显著增强神经元能量代谢水平与功能状态，从而提升神经可塑性。其代谢产物吲哚-3-乙酸不仅能有效激活线粒体生物合成，促进腺苷三磷酸生成以满足神经元的高能量需求，而且能直接提高神经元在应激环境下的存活能力[25]。抑郁症作为一种典型的压力相关疾病，其发生和发展与下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调密切相关，而下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的正常化已被证实对缓解抑郁精神病理学至关重要。实验研究显示，抑郁小鼠模型补充IAA能有效减轻下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活状态，同时伴随海马区脑源性神经营养因子水平升高，最终显著缓解抑郁相关行为[14]。IAA及其代谢物吲哚-3-乙酸的作用机制广泛涵盖神经递质调节、神经炎症与免疫调控、氧化应激与神经保护，以及能量代谢与神经可塑性等多个关键病理环节。这些机制并非孤立存在，而是相互协同、共同作用，为深入理解抑郁症的发病机制和开发新型多靶点治疗策略提供重要的理论依据与极具前景的研究方向。

3 小结与展望

尽管IAA及其代谢物在抑郁症治疗机制研究中展现出多靶点干预潜力，目前认知仍存在一定的局限性，还需深入探讨。虽然IAA可通过激活相关信号通路上调抗氧化酶表达以保护神经元，但其经由该通路精细调控神经元功能的具体分子机制尚不明晰。现有支撑数据主要源于动物模型研究，但动物模型向临床转化存在一定的局限性，这些结论的可靠性和普适性可能需要更严谨的临床试验数据支持，以系统评估其在抑郁症患者中的安全性与治疗效果。

综上所述，IAA及其代谢物通过作用于抑郁症的多个核心病理通路，为探索新型治疗策略提供重要的理论依据和新的视角。为实现其临床应用价值，仍需深入解析其确切的作用机制，尤其是在神经元功能调控等细节层面，且通过严谨的临床研究系统验证其在患者中的效果与安全性。考虑到抑郁症病理机制的复杂性和多样性，单一疗法通常很难达到预期治疗效果，因此未来研究的核心方向应聚焦于开发联合治疗策略，以期实现增效减毒的理想效果。通过整合分子机制研究、神经影像学动态评估与规范临床试验的多学科研究，希望能为未来基于IAA代谢物开发更有效的抑郁症治疗策略提供更多可靠的数据支撑和有力的科学依据，并指引进一步的研究方向。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹广西中医药大学基础医学院； ²广西中医药大学科技处
【分类号】	R749
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82460921）第三批广西中医药大学“岐黄工程”高层次人才团队培育项目（202401）。

吲哚乙酸及其代谢物在抑郁症中的研究进展

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