类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性滑膜炎症为核心病理特征的全身性自身免疫病，持续的炎症反应和滑膜增生可导致关节破坏，引发心肺异常、代谢紊乱、神经病变等并发症[1]。现行治疗策略虽可通过非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等药物控制炎症进展，但仍面临传统药物免疫调节效能有限且全身毒性显著的挑战；当前全身性给药途径（口服/注射）用于治疗RA存在首过效应，频繁注射导致患者依从性低，关节内注射引发继发性损伤等问题[2]。近年来，透皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）因其具有规避首过效应、降低系统毒性和提升局部药物富集等优势，成为突破RA治疗瓶颈的重要方式。该策略通过维持稳定血药浓度和精准递送提高效果与安全性，但皮肤角质层屏障与关节囊渗透阻力仍是制约TDDS治疗RA的关键因素。

纳米颗粒具有独特的理化性质和超小粒径，能增强皮肤水合作用，与角质层脂质结构相互作用，从而显著提高透皮效率；纳米颗粒能增加药物的比表面积，提高溶出速率，通过表面修饰延长循环半衰期，增强病灶靶向滞留效应[3]。基于这些特性，优化局部给药技术可协同解决传统TDDS渗透深度不足与靶向性缺失问题，提升药物稳定性及生物利用度。纳米制剂在RA经皮给药中已展现出突破性治疗潜力。本文综述新型纳米技术驱动的TDDS在RA治疗中的最新进展，重点分析纳米载体的设计策略和透皮技术，旨在为开发高效低毒的RA靶向治疗方案提供理论支持。

1 基于纳米技术的TDDS用于RA治疗

针对传统经皮给药剂型存在透皮效率低下的瓶颈，研究人员通过开发智能递送系统，成功研发出多种新型经皮递送载体，突破皮肤渗透屏障的限制。不仅解决传统透皮给药渗透深度不足的问题，而且通过递送系统的功能集成实现药物释放行为的精准调控。纳米制剂在炎症部位具有多重优势：在被动靶向方面，其适宜尺寸有利于穿透受损的滑膜组织并在炎症部位富集；在主动靶向方面，可通过表面修饰特异性配体实现对炎症细胞的精准识别；同时pH/酶响应性缓释功能和控释特性能进一步增强治疗效果[4]。

2 纳米制剂克服皮肤屏障的潜在作用机制

皮肤作为人体最大的器官，具有复杂的多层结构（角质层、真皮层和皮下组织）。其中角质层脂质排列致密、细胞间隙狭窄，且药物分子需具备亲脂性和合适的分子量才能被动扩散，限制大分子药物和亲水性化合物的透皮吸收。药物透皮吸收主要途径包括跨细胞途径、细胞间途径和附属器途径。跨细胞途径涉及药物直接穿透角质细胞和脂质基质，但受限于分子极性和尺寸；细胞间途径主要适用于亲脂性药物，通过角质层脂质间隙扩散；附属器途径虽然能绕过角质层屏障实现快速穿透，但由于毛囊和汗腺仅占皮肤表面积的0.1%，其应用受到限制[5]。

纳米制剂通过多种机制有效克服皮肤屏障：①纳米载体能调节皮肤水合作用，通过诱导角质细胞膨胀改变脂质排列，从而提高疏水性药物在角质层中的溶解度，促进药物渗透[6]。②通过设计与角质层脂质成分相似的纳米载体，形成混合脂质通道，如基于磷脂的囊泡结构能与角质层脂质共融形成“类胶束”结构，显著提升药物渗透效率[3]。③还可借助化学渗透增强剂（如醇类、脂肪酸类、表面活性剂和磷脂等）和物理技术改变角质层结构，提高药物透皮效率。

在体内递送过程中，纳米载体需克服多重屏障：血液蛋白吸附改变表面特性、网状内皮系统清除、血流动力学、致密细胞外基质和生物膜构成的物理屏障，以及胞内运输面临的逃逸和溶酶体降解挑战[7]。TDDS的创新（如基于凝胶、微针的纳米透皮制剂）为纳米药物提供突破性方案。凭借纳米级粒径和可控释放，不仅能有效穿透皮肤屏障、提升关节局部药物浓度，还具有非侵入性、患者依从性高、规避首过效应等优势。结合治疗潜力药物与纳米平台经皮给药，可能是治疗RA的最佳策略之一。

3 新型纳米透皮制剂用于RA治疗

3.1 脂质基纳米粒

脂质基纳米粒呈现核壳结构，疏水性核心由固态/液态脂质构成，外层包裹两亲性磷脂层，可将药物活性成分包封于脂质基质中，根据结构体系分为脂质体、固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体[8]。

3.1.1 脂质体

3.1.1.1 脂质体结构及特点 脂质体是由人工合成的磷脂双分子层构成的囊泡结构，其独特的双亲性特征使其能同时包载不同极性的药物分子。从结构特征看，这类纳米载体由同心排列的磷脂双层构成，形成分隔水相与脂相的“纳米腔室”：疏水性药物可嵌入双分子层间，亲水性分子则稳定存在于核心水相。得益于其与生物膜相似的组成，脂质体具有优异的生物相容性，能基于分子间作用力进行自组装，并通过粒径调控和表面修饰等手段实现理化性质的精确调控，突破传统剂型的载药瓶颈，成为理想的药物递送平台[9]。

3.1.1.2 脂质体经皮给药治疗RA在RA治疗领域，脂质体技术已发展出两大功能化策略：①通过配体修饰如肽配体功能化脂质体增强病变关节的靶向递送[10]。②构建智能响应如pH敏感型、超声触发型或温敏型脂质体实现病灶微环境下的可控释药。在局部给药应用中，脂质体凭借其成分与皮肤角质层的相似相容特性，既可作为药物载体提升透皮效率，又可作为渗透增强剂改变角质层的有序结构。当脂质体与水凝胶复合形成复合水凝胶时，可通过增加脂质流动性促进药物跨膜转运。Zhao等[11]开发靶向活化巨噬细胞的柔性脂质体凝胶，通过将糖皮质激素封装入柔性脂质体显著增加药物的皮肤渗透和累积能力，有效地将地塞米松递送至RA炎症关节，相较于传统脂质体，该系统通过增强脂质双层弹性实现酸敏感控释，并促进巨噬细胞靶向摄取。

3.1.2 固体脂质纳米粒

3.1.2.1 固体脂质纳米粒结构及特点 固体脂质纳米粒被认为是纳米维度的第一代固体脂质载体系统，由生物相容性固体脂质（如甘油三酯、硬脂酸）构成，粒径4～1 000 nm，具有以下特点：脂质成分可被体内代谢（如脂酶降解），无长期蓄积风险；增强药物稳定性，通过脂质基质缓慢释放药物，维持局部有效浓度；脂质成分与皮肤角质层脂质相似，透皮效率高[12]。

3.1.2.2 固体脂质纳米粒经皮给药治疗RA固体脂质纳米粒具有高生物相容性、优异润湿性及皮肤黏附特性，结合脂质体和乳剂的优点，既能保护包封药物免受光照等环境因素和化学氧化的影响，又能调节其释放曲线，且易于嵌入水凝胶等亲水性载体系统，Alhelal等[13]通过制备来氟米特负载固体脂质纳米粒并与水凝胶结合，相较于传统来氟米特水凝胶明显降低皮肤刺激性，解决来氟米特光稳定性问题，同时提高药物局部应用对RA的效果。

3.1.3 纳米结构脂质载体

3.1.3.1 纳米结构脂质载体结构及特点 纳米结构脂质载体是第二代脂质纳米粒，尺寸50～500 nm的纳米级多颗粒系统，由固体脂质与液体脂质混合构成，相比传统固体脂质纳米粒，纳米结构脂质载体引入液态脂质形成不规则晶格结构，提供更多药物包封空间（尤其对疏水药物），具有更高载药量和更好药物释放动力学。纳米结构脂质载体独特的闭塞特性使其在皮肤表面产生一层完整的薄膜，阻止经表皮水分流失，药物稳定性得到增强，避免固体脂质纳米粒的脂质重结晶问题，减少不必要的药物泄漏[14]。

3.1.3.2 纳米结构脂质载体经皮给药治疗RA纳米结构脂质载体的透皮优势源于纳米级粒径易通过毛囊旁路和细胞间质路径增强皮肤渗透，脂质基质与角质层的高度相容性形成载体-皮肤脂质交换促进药物渗透[15]。液态脂质成分通过增溶作用维持药物过饱和状态，延长作用时间。Negi等[16]制备甲氨蝶呤负载的脂质聚合物纳米颗粒和醋氯芬酸负载的纳米结构脂质载体，通过静脉注射和透皮凝胶分别递送。透皮凝胶显著提高药物渗透效率，显著降低血清和滑膜液中炎症标志物水平，效果优于市售药物。

3.2 金属纳米颗粒

3.2.1 金属纳米颗粒结构及特点

金属纳米颗粒（如银、金、锌、铁、氧化钛和硒）凭借其固有的抗氧化、抗炎及关节保护等生物活性，突破传统载体的“被动运输”局限，构建“载体-治疗剂”一体化创新体系[17]。金属纳米颗粒的治疗效能与其胞内转运路径密切相关，1～100 nm粒径的纳米颗粒通过网格蛋白介导的内吞和巨胞饮双重途径进入滑膜细胞，如经CD44受体靶向修饰的金纳米粒子可使RA模型鼠关节炎症早期阶段取得更好的抗氧化和治疗效果[18]。

3.2.2 金属纳米颗粒经皮给药治疗RA

金属纳米颗粒因其稳定的化学性质、可控的结构及优异的光学特性而在药物载体中受到关注，Mushtaq等[19]开发的磁响应型双分子层凝胶，创新性利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒实现氟比洛芬的靶向递送，不仅提高药物的封装效率，还借助外部磁场策略性地增强药物在RA炎症部位的蓄积。金属纳米颗粒在递送传统药物时，载体本身具有治疗效应，如金纳米颗粒和二氧化铈纳米颗粒可清除活性氧，减轻氧化应激等，但其长期体内蓄积和潜在毒性是临床转化及长期给药治疗RA面临的巨大挑战。

3.3 聚合物纳米颗粒

3.3.1 聚合物纳米颗粒及特点

聚合物纳米颗粒由天然或合成高分子材料构成，基于其独特的理化特性和生物相容性实现药物递送系统的功能化升级。聚合物纳米颗粒具有卓越的药物兼容性，同时负载亲水性/疏水性小分子、蛋白类药物及核酸等生物大分子，以及结构多功能性（包括核壳结构、胶束形态等），增加药物溶解度并改善药物释放曲线，还可通过表面修饰靶向配体实现细胞特异性递送，使聚合物纳米颗粒在缓释制剂开发、靶向治疗及联合给药系统构建中展现出重要应用价值[20]。

3.3.2 聚合物纳米颗粒经皮给药治疗RA

聚合物纳米颗粒药物具有在表皮中受控和持续释放的特征，通过与水凝胶的结合能形成药物储库，El Sorogy等[21]开发负载依托度酸聚合物纳米颗粒的透皮原位凝胶，结合微穿孔技术在皮肤内创建微通道，显著提高药物渗透，实现48 h持续释药及靶向透皮递送，减少给药频率，为RA的长期治疗提供新方向。

3.4 纳米胶束

3.4.1 纳米胶束结构及特点

纳米胶束由两亲性嵌段共聚物自组装形成核壳结构，其粒径精准可控，可调节核壳比例优化载药量，同时规避肾脏快速清除和网状内皮系统捕获，从而延长药物血浆半衰期[22]。纳米胶束具有良好的结构稳定性和生物相容性，且在特定微环境下能结构重组，实现智能释药。

3.4.2 纳米胶束经皮给药治疗RA

两亲性聚合物纳米胶束凭借其核壳结构创新性突破传统递送瓶颈：疏水性内核通过π-π 堆积/疏水作用实现对难溶性药物的高效负载，亲水性外壳则通过空间位阻效应维持胶束稳定性[23]。反相纳米胶束的创新设计为大分子生物制剂（如抗体、蛋白、核酸药物等）的透皮递送开辟新途径，这类药物分子量大、亲水性强、稳定性差，穿透皮肤屏障并有效到达关节病变部位极其困难，Khan等[24]合成基于聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物的反相纳米胶束，并构建负载英夫利昔单抗智能水凝胶系统，该系统透皮效率较游离英夫利昔单抗显著提高，能明显缓解关节肿胀、疼痛和炎症，且无肝肾功能损伤，突破传统胶束载药限制，提示开发能高效包载并保护大分子生物活性的新型纳米结构是未来研究重点之一。

4 新型促透技术结合纳米制剂在RA经皮治疗中的作用

与传统方法相比，多模式治疗RA的效果显著提高，纳米技术和促透技术用于开发先进治疗工具具有多种优势，无创性和高患者依从性，以及易于应用，副作用轻微，结合微针、经皮渗透水凝胶、改良针灸针等物理促透技术的多功能纳米载体可为RA治疗提供协同效应，见图1。

图1 新型经皮给药技术结合纳米药物对RA的治疗（由Biorender绘制）

RA：类风湿性关节炎。

4.1 微针技术

微针技术作为第三代TDDS的核心创新，通过仿生学设计实现“物理促渗-穴位刺激”的协同效应。通过使用非侵入性技术，微针技术阵列穿透角质层形成微通道，促进药物真皮层渗透，高效透皮递送，结合穴位刺激调节免疫应答，协同纳米制剂实现药物缓控释，微创操作创伤小易恢复，降低系统毒性。微针技术根据结构和功能可分为固体微针、空心微针、可溶性微针（由可溶解性材料和黏性透皮贴片组成）、水凝胶微针[25]。

固体微针最早由硅、钛和不锈钢等材料制成，穿透角质层形成微孔，通过贴剂/凝胶局部载药，提高分子的真皮层渗透率。在空心微针的针头有1个空心通道，在针头插入外部角质层的同时输送药物，提高载药能力。可溶性微针通常由透明质酸、羧甲基纤维素等可降解聚合物构成，可溶性微针刺入皮肤后针体溶解，释放药物至真皮层，相较固体和空心微针无针头残留风险，实现“穿刺-溶解-零残留”的生物安全性递送过程[26]。Li等[27]开发基于透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮的溶解微针贴片，结合溶解微针与穴位给药创新型局部递送雷公藤甲素，透皮效率高于游离雷公藤甲素并显著减轻滑膜增生、软骨侵蚀及炎症细胞浸润，提供安全、便捷的透皮给药策略。水凝胶微针的基质通常是聚乙烯醇、聚（甲基乙烯基醚）/马来酸、羧甲基纤维素和支链淀粉等具有溶胀性的基质材料，具有更高的生物相容性、降解性和控释性[28]。Tunçel等[29]制造含有双氯芬酸钠的复合水凝胶微针，体外渗透实验发现炎症关节的药物渗透和蓄积，提升炎症因子抑制率，提示水凝胶微针在改善药物安全性和控制释放的具体优势。

4.2 改良针灸针

纳米多孔针灸针通过经穴刺激-药物透皮递送协同机制实现突破性治疗，技术核心在于：针体表面有纳米级的锥形微孔负载药物；刺入穴位后通过机械压力缓释；结合针灸机械刺激引发的局部组织变形与纳米孔道毛细效应协同作用，使药物真皮层渗透效率相较于传统贴剂显著提升[30]。Wang等[31]开发的负载双氯芬酸钠聚电解质多层修饰针灸针于佐剂性关节炎大鼠模型足三里与昆仑进行针刺，显示微剂量的双氯芬酸钠可在炎症部位富集，提高滑膜药物水平并有效缓解关节肿胀，下调炎症和凋亡相关蛋白的表达，相较关节内注射，系统毒性降低及改善关节炎的组织学特征。Cai等[32]结合药物递送和物理刺激研发出表面工程化图钉针，通过聚乙烯醇-硅烷涂层实现双氯芬酸二乙胺的高效负载与控释，治疗组骨关节炎镇痛效果明显，研究发现通过表面修饰适配不同药物，实现药物控释与物理刺激协同作用，具有应用于多种慢性疾病的潜力。Liu等[33]开发一种结合改良针灸针与负载蜂毒肽的酸响应性复合水凝胶新型治疗平台，实现针灸刺激与药物靶向释放的同步作用。既避免药物凝胶在组织穿刺期间过早泄漏，又弥补传统针灸与药物疗法结合中药物非靶向分布等不足，“针灸-药物”联合疗法的改进展示出改良针灸针作为药物递送工具的广阔应用前景。纳米载体解决药物在微通道或针孔处的溶解、稳定和靶向问题，物理促透技术则为纳米载体穿透致密角质层提供路径，这种融合可代表未来智能化、高效透皮给药的重要方向。

4.3 经皮渗透水凝胶

水凝胶作为三维交联聚合物网络，在RA治疗中形成关节腔注射和经皮渗透两类递送体系，技术优势源于独特的多孔结构和可调控性，高含水率（维持角质层水合状态）及良好的黏弹性和皮肤适配柔韧性[34]。

负载醋氯芬酸纳米颗粒的透皮水凝胶通过pH敏感缓释和透皮渗透增强，显著改善疼痛阈值和关节炎指数，效果优于市售凝胶组和对照组[35]。深共熔溶剂是氢键供体和受体的混合物，熔点低于室温，具有良好的皮肤促渗效果。Li等[36]创新性地将深共熔溶剂与水凝胶技术结合，通过构建精氨酸-柠檬酸深共熔溶剂修饰的介孔二氧化硅纳米复合体系，实现RA的高效局部治疗。深共熔溶剂通过溶剂置换效应诱导药物穿透角质层，采用卡波姆水凝胶实现皮下炎症部位持续释药，显示甲氨蝶呤累积渗透量显著高于游离药物，炎症细胞浸润明显改善。水凝胶作为“储库”提供长效缓释基础，而嵌入的纳米载体负责增强透皮效率和实现细胞水平的靶向递送，巧妙地结合两种技术的优势，显著提升局部药物浓度和滞留时间。

5 临床转化进展与挑战

5.1 临床前突破

目前纳米制剂在RA临床治疗中的应用仍处于探索阶段，其创新价值已在临床试验中显现，脂质体包裹药物成为临床进展最快的纳米策略，在RA患者发作治疗中，静脉注射聚乙二醇化脂质体泼尼松龙在第1周的“欧洲抗风湿病联盟”应答率显著优于肌肉注射甲泼尼龙，且高剂量效果更突出。该研究证实纳米药物靶向递送可改善糖皮质激素的治疗指数，为RA的靶向治疗提供新策略[37]。在RA临床前模型（胶原诱导的关节炎和K/BxN血清转移关节炎）中，使用脂质体递送miRNA拮抗剂R-155-5p可恢复抗炎巨噬细胞极化，有效减少炎症和关节损伤[38]。

5.2 关键挑战

对需长期给药的RA患者长期毒性风险应引起高度重视，如聚合物纳米载体在关节炎症微环境下加速降解，释放酸性产物；金属基纳米粒子因代谢清除障碍易在关节腔及器官中累积并穿过血-脑屏障诱发多器官毒性、遗传毒性及神经毒性；纳米颗粒可激活中性粒细胞等免疫细胞，影响免疫平衡等[39]。

纳米材料在RA联合治疗中有一定的进步，但仍面临关键挑战：体外因药物理化性质差异定制共递送纳米平台存在困难，体内患者个体差异与疾病异质性显著影响纳米载体代谢路径；长期安全性监测存在技术瓶颈，纳米平台需评估局部、全身毒性及免疫原性，且合成工艺复杂，规模化生产困难。

6 小结与展望

RA的病理机制涉及滑膜炎症、免疫紊乱及多系统并发症。尽管TDDS能降低全身副作用，但其应用仍受限于角质层屏障和药物渗透效率。近年来，纳米技术的机制创新为突破该技术瓶颈提供新的可能性：纳米载体通过调节皮肤脂质排列等方式克服角质层屏障，并利用表面修饰实现炎症细胞主动靶向和响应性释药；纳米胶束的核壳结构设计则能有效负载疏水药物并延长其体内循环半衰期。脂质体联合水凝胶体系还可增强皮肤渗透能力与巨噬细胞靶向性，聚合物纳米粒与微针技术的结合实现穴位靶向递药的精准调控。此外，物理促渗技术与纳米载体的复合应用进一步拓展透皮给药的技术边界。

微针以微米级针阵突破角质层，显著提升药物生物利用度且无痛微创，但载药量小、频繁使用易致局部刺激；改良针灸针融合纳米载药可精准靶向关节腔并协同物理刺激，却依赖专业操作且感染风险高、临床应用较少；经皮水凝胶通过三维网络实现长效缓释与智能响应，兼具生物相容性，但面临大分子渗透差、皮肤黏附弱且工业化生产困难等挑战；目前纳米TDDS通过材料科学与纳米医学的协同持续优化，已成为突破RA治疗技术瓶颈的研究热点之一。未来研究需进一步整合新兴技术，如人工智能辅助设计、生物可降解材料开发、智能多重响应系统、诊疗一体化等探索特异性递药方案，并深入开展长期安全性评估，为RA的个体化治疗提供更高效、安全的解决方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1]GAO Y，ZHANG Y，LIU X.Rheumatoid arthritis：pathogenesis and therapeutic advances[J].MedComm（2020），2024，5（3）：e509.

[2]GRAVALLESE E M，FIRESTEIN G S.Rheumatoid arthritiscommon origins，divergent mechanisms [J].N Engl J Med，2023，388（6）：529-542.

[3]ELMOWAFY M.Skin penetration/permeation success determinants of nanocarriers：pursuit of a perfect formulation [J].Colloids Surf B Biointerfaces，2021，203：111748.

[4]ANCHORDOQUY T，ARTZI N，BALYASNIKOVA I V，et al.Mechanisms and barriers in nanomedicine：progress in the field and future directions [J].ACS Nano，2024，18（22）：13983-13999.

[5]BRITO S，BAEK M，BIN B H.Skin structure，physiology，and pathology in topical and transdermal drug delivery[J].Pharmaceutics，2024，16（11）：1403.

[6]LIU L，ZHAO W，MA Q，et al.Functional nano-systems for transdermal drug delivery and skin therapy [J].Nanoscale Adv，2023，5（6）：1527-1558.

[7]梁霄，李娅兰，白皓天，等.基于纳米载体的药物递送系统在类风湿性关节炎治疗中的研究进展[J].中国中药杂志，2023，48（18）：4874-4883.

[8]KARMAKER S，ROSALES P D，TIRUMURUHAN B，et al.More than a delivery system：the evolving role of lipid-based nanoparticles[J].Nanoscale，2025，17（19）：11864-11893.

[9]HAMEED H，KHAN M A，PAIVA-SANTOS A C，et al.Liposomes like advanced drug carriers：from fundamentals to pharmaceutical applications [J].J Microencapsul，2024，41（6）：456-478.

[10]NANJAIAH H，MOUDGIL K D.The utility of peptide ligand-functionalized liposomes for subcutaneous drug delivery for arthritis therapy[J].Int J Mol Sci，2023，24（8）：6883.

[11]ZHAO Y P，HAN J F，ZHANG F Y，et al.Flexible nanoliposomes-based transdermal hydrogel for targeted delivery of dexamethasone for rheumatoid arthritis therapy [J].Drug Deliv，2022，29（1）：2269-2282.

[12]SANTONOCITOD，PUGLIAC.Lipidnanoparticles and skin：discoveries and advances[J].Cosmetics，2025，12（1）：22.

[13]ALHELAL H M，MEHTA S，KADIAN V，et al.Solid lipid nanoparticles embedded hydrogels as a promising carrier for retarding irritation of leflunomide[J].Gels，2023，9（7）：576.

[14]SHARMA S，GHOSH R，MARIANESAN A B，et al.Nanostructured lipid carriers in rheumatoid arthritis：treatment，advancements and applications[J].Inflammopharmacology，2025，33（3）：941-958.

[15]YILMAZ USTA D，TEKSIN Z S，TUGCU-DEMIROZ F.Evaluation of emulgel and nanostructured lipid carrier-based gel formulations for transdermal administration of ibuprofen：characterization，mechanical properties，and exvivo skin permeation [J].AAPS PharmSciTech，2024，25（5）：124.

[16]NEGI S，TANDEL N，GARG N K，et al.Co-delivery of aceclofenac and methotrexate nanoparticles presents an effective treatment for rheumatoid arthritis [J].Int J Nanomed，2024，19：2149-2177.

[17]DWIVEDI S D，BHOI A，PRADHAN M，et al.Role and uptake of metal-based nanoconstructs as targeted therapeutic carriers for rheumatoid arthritis[J].3 Biotech，2024，14（5）：142.

[18]LI H，GOU R，LIAO J，et al.Recent advances in nano-targeting drug delivery systems for rheumatoid arthritis treatment[J].Acta Mater Med，2023，2（1）：23-41.

[19]MUSHTAQ R Y，NAVEEN N R，ROLLA K J，et al.Design and evaluation of magnetic-targeted bilosomal gel for rheumatoid arthritis：flurbiprofen delivery using superparamagnetic iron oxide nanoparticles[J].Front Pharmacol，2024，15：1433734.

[20]PONTES A P，WELTING T J M，RIP J，et al.Polymeric nanoparticles for drug delivery in osteoarthritis[J].Pharmaceutics，2022，14（12）：2639.

[21]EL SOROGY H M，FAYEZ S M，KHALIL I A，et al.Microporation-mediated transdermal delivery of in situ gel incorporating etodolac-loaded PLGA nanoparticles for management of rheumatoid arthritis [J].Pharmaceutics，2024，16（7）：844.

[22]AGWA M M，MARZOUK R E，SABRA S A.Advances in active targeting of ligand-directed polymeric nanomicelles via exploiting overexpressed cellular receptors for precise nanomedicine[J].RSC Adv，2024，14（32）：23520-23542.

[23]GIRI B R，JAKKA D，SANDOVAL M A，et al.Advancements in ocular therapy：a review of emerging drug delivery approaches and pharmaceutical technologies [J].Pharmaceutics，2024，16（10）：1325.

[24]KHAN D，AHMED N，MUHAMMAD A，et al.A macromolecule infliximab loaded reverse nanomicelles-based transdermal hydrogel：an innovative approach against rheumatoid arthritis[J].Biomater Adv，2025，167：214093.

[25]ERTAS Y N，ERTAS D，ERDEM A，et al.Diagnostic，therapeutic，and theranostic multifunctional microneedles [J].Small，2024，20（26）：e2308479.

[26]WANG X，YUE J，GUO S，et al.Dissolving microneedles：a transdermal drug delivery system for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Int J Pharm，2025，671：125206.

[27]LI S，CHEN Q，ZHANG Y，et al.Hyaluronic acid dissolving microneedle patch-assisted acupoint transdermal delivery of triptolide for effective rheumatoid arthritis treatment [J].Sci Rep，2024，14（1）：25256.

[28]HOU X，LI J，HONG Y，et al.Advances and prospects for hydrogel-forming microneedles in transdermal drug delivery [J].Biomedicines，2023，11（8）：2119.

[29]TUNEL E，TORT S，HAN S，et al.Development and optimization of hydrogel-forming microneedles fabricated with 3D-printed molds for enhanced dermal diclofenac sodium delivery：a comprehensive in vitro，ex vivo，and in vivo study[J].Drug Deliv Transl Res，2025，15（6）：2116-2145.

[30]YUNSHAN L，CHENGLI X，PEIMING Z，et al.Integrative research on the mechanisms of acupuncture mechanics and interdisciplinary innovation [J].Biomed Eng Online，2025，24（1）：30.

[31]WANG C，CHENG J，SONG L，et al.Self-assembled multilayer-modified needles simulate acupuncture and diclofenac sodium delivery for rheumatoid arthritis [J].ACS Appl Mater Interfaces，2024，16（23）：29876-29890.

[32]CAI R，ZHAO S，LU Z，et al.Engineered thumbtack needle for augmented acupuncture therapy[J].Cell Biomater，2025，1（1）：100002.

[33]LIU L，DENG D，LI C，et al.The combination of modified acupuncture needle and melittin hydrogel as a novel therapeutic approach for rheumatoid arthritis treatment[J].J Nanobiotechnology，2024，22（1）：432.

[34]BAIG M，WONG L K，ZIA A W，et al.Development of biomedical hydrogels for rheumatoid arthritis treatment [J].Asian J Pharm Sci，2024，19（1）：100887.

[35]RAUF S，AHMED N，FATIMA S K，et al.Aceclofenac delivery through polymeric nanoparticles loaded with transdermal hydrogel against rheumatoid arthritis[J].J Drug Delivery Sci Technol，2024，102：106419.

[36]LI M，CUI H，CAO Y，et al.Deep eutectic solvents—hydrogels for the topical management of rheumatoid arthritis[J].J Controlled Release，2023，354：664-679.

[37]METSELAAR J M，MIDDELINK L M，WORTEL C H，et al.Intravenous pegylated liposomal prednisolone outperforms intramuscular methylprednisolone in treating rheumatoid arthritis flares：a randomized controlled clinical trial [J].J Control Release，2022，341：548-554.

[38]ZAMANIAN M Y，ZAFARI H，OSMININA M K，et al.Improving dexamethasone drug loading and efficacy in treating rheumatoid arthritis via liposome：focusing on inflammation and molecular mechanisms [J].Animal Model Exp Med，2025，8（1）：5-19.

[39]WANG Y L，LEE Y H，CHOU C L，et al.Oxidative stress and potential effects of metal nanoparticles：a review of biocompatibility and toxicity concerns [J].Environ Pollut，2024，346：123617.

Research progress on new transdermal drug delivery technology in the treatment of rheumatoid arthritis

ZHANG Xiaoyu1 WANG Huajing2 YANG Miyi3 CHEN Tong1

1.School of Pharmaceutical Sciences and Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products,Kunming Medical University,Yunnan Province,Kunming 650500,China;2.Artemisinin Research Center,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;3.Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China

[Abstract] Rheumatoid arthritis (RA)is a systemic autoimmune disease characterized by chronic synovitis,and its clinical treatment is limited by the systemic toxicity of traditional drugs,low targeting efficiency,and poor patient compliance.Transdermal drug delivery system has become breakthrough treatment strategies by avoiding first pass effect,reducing systemic exposure,and promoting local drug accumulation in joints,but the barrier of stratum corneum and the permeability resistance of joint capsule restrict its effectiveness.Nanotechnology can be used to build lipid-based nanoparticles,polymer/metal nanoparticles and other carrier systems,which can form permeation channels by regulating hydration state of skin and fusing with stratum corneum lipids,realize active targeting by ligand modification,and break through delivery bottlenecks by controlling the release sites with pH/enzymatic response properties.Combined with microneedles,electroporation,and other physical facilitation techniques,can significantly improve retention time and bioavailability of drugs at the site of inflammation.This article systematically reviews action mechanism and technological progress of nanometer transdermal drug delivery system in the treatment of RA,in order to provide theoretical support for the development of efficient and low toxicity new therapies.

[Key words] Rheumatoid arthritis;Nanotechnology;Drug carriers;Transdermal drug delivery systems

[中图分类号] R593.22

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0160-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.31

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82204945）；中国中医科学院基本科研业务费优秀青年科技人才培养专项项目（ZZ13-YQ-056）。

[作者简介] 张晓雨（2001.7-），女，昆明医科大学药学院2023级药学专业在读硕士研究生，主要从事中医药制剂相关研究工作。

[通讯作者] 陈彤（1969.3-），女，博士，教授，博士生导师；研究方向：植物活性多糖、皂苷的研发及新型药物给药系统。

（收稿日期：2025-04-26）

（修回日期：2025-07-03）