溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性炎症性肠道疾病，发病涉及炎症反应、菌群失调、免疫调节异常、自噬功能障碍及内质网应激等多方面因素。未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）与UC关系密切，不仅能通过激活转录激活因子（activating transcription factor，ATF）3、斯坦尼钙调节蛋白2等关键基因调控肠上皮细胞稳态，而且在黏膜屏障损伤、炎症级联反应和免疫调节失衡等病理过程中发挥核心作用[1]。本文聚焦UPR在UC中的分子机制，深入探讨其作为新型治疗靶点的转化医学价值，为开发精准治疗策略提供理论依据。

1 UPR的概述

内质网是负责蛋白质折叠与加工的关键细胞器。当错误折叠蛋白异常积累时，可诱发内质网应激，进而激活UPR以恢复稳态[2]。UPR通过抑制蛋白合成、促进蛋白重折叠及降解等途径缓解内质网应激。生理状态下，分子伴侣蛋白结合UPR受体维持其失活；应激时分子伴侣蛋白与异常蛋白结合，激活IRE1、PERK和ATF6主导的3条信号通路，引起下游级联反应[3-4]。见图1。

图1 UPR的3条信号通路及其功能

UP：未折叠蛋白；BIP：分子伴侣蛋白；ATF：转录激活因子；eIF：真核起始因子；GADD：生长阻滞与DNA损伤诱导基因；RIDD：IRE1依赖性mRNA衰变途径；UPR：未折叠蛋白反应。

作为UPR的核心调控通路，IRE1（包括IRE1α、IRE1β 亚型）通过其RNase结构域和激酶双重活性发挥重要作用。其核心功能体现如下：①通过特异性剪接X盒结合蛋白-1（X-box binding protein 1，XBP1）mRNA产生具有转录活性的XBP1蛋白，该蛋白对杯状细胞的发育和黏蛋白分泌具有重要调控作用，是维持肠屏障完整性的关键分子；②通过IRE1依赖性mRNA衰变途径选择性降解内质网相关mRNA，有效减轻蛋白质折叠负荷[4-5]。此外，XBP1作为UC的重要易感基因，在疾病进展中发挥多重调控作用，包括维持杯状细胞功能、增强肠屏障、调节结肠炎敏感性及抑制炎症反应等，这些功能共同构成IRE1/XBP1信号通路对UC的调控机制。

在内质网应激状态下，分子伴侣蛋白从UPR跨膜受体上的解离导致PERK寡聚化和自磷酸化并形成二聚体，激活并磷酸化真核起始因子（eukaryotic initi ation factor，eIF）2α 亚基，上调下游ATF4的表达，以应对和启动一系列转录基因缓解及调节内质网应激[2]。ATF4通过调控抗氧化、自噬及凋亡等途径，促进氨基酸代谢、分子伴侣、折叠酶及内质网相关降解组分的生物合成，从而缓解内质网应激并维持细胞稳态。此外，ATF4可上调蛋白磷酸酶1和生长阻滞与DNA损伤诱导基因34表达，促使eIF2α 去磷酸化并恢复其活性，进而重建蛋白质合成功能[6]。PERK/eIF2α/ATF4信号通路能激活C/EBP同源蛋白（C/EBP homology protein，CHOP）的转录，进而触发细胞凋亡[3]。

ATF6α 的激活方式与前者的磷酸化不同，相对功能较稳定，受内质网膜变化的影响较小。在与分子伴侣蛋白分离后，ATF6α 单体被释放出，经高尔基体切割后形成p50转录因子并转移到细胞核中与CCAAT共识序列结合，启动相关基因的转录，扩大内质网细胞器，增强蛋白折叠的功能，增强XBP1因子、CHOP及内质网伴侣蛋白表达。同时ATF6α 能与XBP1形成异源二聚体，调控内质网伴侣蛋白编码基因，协同增强UPR[7]。

2 UPR在UC中的作用机制

2.1 UPR对肠上皮屏障功能的影响

在UC中，肠上皮细胞的增殖与凋亡失衡可导致蛋白质稳态网络的破坏和肠屏障功能的损伤，是肠道炎症发展和持续的重要机制[8]。UPR在维持肠上皮细胞功能中起重要作用，对杯状细胞、分泌免疫球蛋白的细胞、趋化因子和细胞因子的吸收性肠细胞及Paneth细胞的功能维持至关重要[7，9]。XBP1信号通路不仅能触发白细胞介素（interleukin，IL）-22的释放，维持上皮屏障的完整性，还能通过调控杯状细胞的分泌功能，增强肠道抗炎和抗菌能力[3，10]。然而，UPR的过度激活可损害紧密连接蛋白，导致肠屏障功能受损，加剧细菌易位和免疫细胞浸润，进一步驱动炎症。此外，XBP1信号通路可能通过阻断eIF2α 信号通路，损害肠上皮屏障功能[11]。XBP1信号通路的平衡对维持肠屏障功能至关重要，未来研究可探索靶向如XBP1为代表的UPR关键分子的干预策略，以恢复肠屏障稳态，为UC治疗提供新思路。

2.2 UPR促进肠上皮细胞凋亡

在UC中，当UPR无法缓解内质网应激时可触发凋亡和自噬，但过度激活可能加速疾病进展。UPR主要通过CHOP调控凋亡，经XBP1和PERK/ATF4上调生长阻滞与DNA损伤诱导基因34激活CHOP，进而通过ERO1α/ROS/Ca2+轴及调控B淋巴细胞瘤-2家族蛋白途径诱导凋亡[12-14]。此外，IRE1α 可通过降解抑制性miRNA激活胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-2，或经TRAF2/JNK/ Caspase-12信号通路促凋亡；PERK则通过ATF4降低抗氧化蛋白并激活ATF5诱导凋亡[2-3]。UPR对凋亡的调控具有双向性：IRE1α 过表达可抑制IL-6介导的凋亡，而PERK能促进细胞生存，其不同分支在激活程度不同时具有差异功能[2，8]。提示UPR信号通路在细胞凋亡调控中具有双向作用，其不同分支在适度激活和过度激活情况下表现出不同的功能特性。UPR通过精确调控细胞凋亡与存活的动态平衡参与UC发病，基于疾病阶段特异性调节UPR各分支活性可能成为潜在治疗突破口。

2.3 UPR影响肠上皮细胞自噬

UC的发病机制涉及Atg5、Atg9、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和Ca2+等自噬相关因子[3]。内质网应激状态下，UPR通过多途径诱导自噬：IRE1/XBP1信号通路通过上调Beclin-1激活ASK1/MAPK促使ATF6磷酸化诱导自噬，其RNase结构域与肿瘤坏死因子受体相关因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）2互作激活JNK信号通路调控微管相关蛋白1轻链3促进自噬体形成[9，15]；PERK/eIF2α 信号通路通过ATF4上调CHOP促进环氧合酶-2表达，并抑制Bcl-2释放Beclin-1激活自噬，同时ATF4诱导发育和DNA损伤反应调节蛋白1抑制mTOR磷酸化激活中性粒细胞自噬[3，16]；ATF6信号通路通过上调死亡相关蛋白激酶1介导mAtg9的转运激活自噬[17]；此外，XBP1/ATF6α/Atg16L1信号通路被证实可诱导自噬[18]。自噬在UC中表现出双向调节特性：生理性自噬有助于维持肠道上皮稳态，病理性自噬过度则可诱导细胞凋亡。针对mTOR和Beclin-1等核心调控分子，以及探索UPR与自噬的协同作用机制，以期为临床治疗提供创新性干预靶点。

2.4 UPR对肠道炎症反应的影响

适度的UPR对维持肠道稳态、增强抗炎状态和加固黏膜屏障至关重要，其中IRE1/XBP1、ATF6α 信号通路可抑制肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和IL-8等促炎性细胞因子[3]。然而，UPR过度激活可加剧炎症反应，其3条信号通路均与NF-κB信号通路密切相关：IRE1通过RNase结构域和激酶活性激活NF-κB[19]；PERK/eIF2α 和ATF6α/Akt磷酸化能激活NF-κB[6，15]。IRE1α 还可通过降低miR-17水平增强硫氧还蛋白相互作用蛋白表达，激活核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体促进IL-18分泌，并与TRAF2相互作用激活ASK1/JNK、ERK信号通路[3-4]。此外，IRE1/XBP1、PERK/ATF4/CHOP可直接结合巨噬细胞或上皮细胞中TNF-α、IL-6和IL-8的启动子，促进促炎性细胞因子产生，激活JAK/STAT1/STAT3信号通路[6，8]。UPR还可通过氧化应激、破坏黏膜屏障、凋亡、自噬及促进M1型巨噬细胞和Th1/Th17细胞极化等机制放大肠道炎症反应。UPR在肠道炎症中具有“双刃剑”特性，适度激活维持稳态而过度激活加剧炎症。靶向调控IRE1/XBP1和PERK/ATF4等关键节点，并解析其与NF-κB等炎症信号通路的互作，为UC的精准治疗提供理论基础。

2.5 UPR调节免疫细胞功能

研究显示，多种免疫细胞与内质网应激基因呈正相关，IRE1β 缺失可导致杯状细胞功能紊乱[11，15]。UPR通过促进杯状细胞分泌免疫球蛋白、肠上皮细胞产生抗菌肽和维持潘氏细胞功能增强肠道黏液屏障[20]。在先天免疫中，IRE1α/XBP1信号通路驱动树突状细胞发育并促进IL-23和干扰素β 产生，同时介导巨噬细胞中β 干扰素与Toll样受体的连接反应；PERK/ATF4信号通路通过CHOP削弱巨噬细胞免疫应答[21]。在适应性免疫中，XBP1作为B淋巴细胞诱导成熟蛋白1的下游分子，能介导B淋巴细胞向浆细胞分化并促进免疫球蛋白合成，此外，UPR能通过调控相关基因影响T淋巴细胞的增殖、存活及其分化过程，在Th1、Th2、Th17等细胞的分化中发挥重要作用。PERK/eIF2α/ATF4轴能促进Th2细胞分化，而XBP1在Th17细胞分化中起重要作用，参与炎症和自身免疫性疾病的调控[22-23]。在CD8+T淋巴细胞中，IRE1α/XBP1信号通路能上调杀伤细胞凝集素样受体G1的表达，从而调控效应T细胞的分化[24]。UPR通过协调先天免疫和适应性免疫反应维持肠道免疫平衡，阐明其对免疫细胞亚群的特异性调控，有助于开发新一代免疫调节疗法。

2.6 UPR与氧化应激反应的相互作用

UPR过程中伴随ROS生成并引发氧化应激，涉及抗氧化基因调控及谷胱甘肽代谢。ROS产生机制包括Ca2+波动、蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）作用及CHOP通过生长阻滞与DNA损伤诱导基因34上调内质网氧化还原酶1α 表达等途径[25]。分子机制上，内质网氧化还原状态改变可激活ERO1/PDI/NOX4轴促进ROS的大量生成[26-27]。ROS作为连接UPR与氧化应激的关键介质，其失衡不仅触发凋亡信号级联反应，而且可形成加剧UPR的恶性循环，当其超过清除能力时将导致线粒体损伤、自噬异常和炎症激活[28]。早期UPR中谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽降低，而抗氧化剂干预可下调UPR标志物表达[27]。在抗氧化系统中，eIF2AK3/PERK/ATF4信号通路通过促进NRF2的磷酸化，调控多种抗氧化蛋白（包括氧化还原酶、谷胱甘肽-S-转移酶等）的表达，并促进谷胱甘肽的生物合成，从而降低ROS水平，形成UPR与氧化应激的复杂调控网络[29-30]。综上所述，UPR与氧化应激间形成复杂的相互作用网络，共同调控细胞的应激适应与生存。UPR与氧化应激形成双向调控网络，精准调控该网络既可减轻氧化损伤，又能维持UPR保护功能，具有显著的治疗潜力。

3 UC中靶向UPR的治疗策略

基于UPR在UC中的关键病理作用，目前治疗策略主要聚焦于调控UPR过度激活、增强细胞应激耐受、抑制炎症反应及促进肠黏膜修复。本文重点探讨靶向UPR的新型治疗药物及其机制，分析其在UC治疗中的转化价值与应用前景。

在炎症调控领域，靶向UPR信号通路具有治疗潜力。小檗碱通过特异性抑制IRE1/XBP1/JNK信号通路显著降低TNF-α 等促炎性细胞因子和内质网应激标志蛋白的表达水平，为天然药物治疗UC提供分子层面的证据[3]。提示为开发新型IRE1/XBP1特异性抑制剂指明方向。Choi等[31]研究显示，副干酪乳杆菌来源的胞外囊泡的双重作用机制，既能激活IRE1/PERK/ATF6等内质网应激传感器，又能上调CHOP介导的适应性反应，在实验性结肠炎模型中有效维持肠屏障功能并减轻炎症反应。此外，枸杞叶提取物中的黄酮类成分通过IRE1/XBP1依赖途径发挥抗氧化作用，其抗氧化活性与抗炎效果具有显著相关性，展现抗氧化-内质网应激调控-抗炎的多靶点协同治疗优势[32]。这为开发基于UPR-抗氧化网络的新型炎症性肠病治疗策略提供重要理论依据。

在肠黏膜修复方面，UPR信号通路展现出重要治疗价值。研究显示，IRE1/XBP1信号通路激活能促进上皮再生和屏障重建，其中低剂量纳曲酮通过调控内质网应激显著改善炎症性肠病患者黏膜完整性[33]。霍乱毒素B亚单位通过上调IRE1、PERK/eIF2AK3和TGF-β 等关键基因表达，优化UPR反应并促进E-钙黏蛋白表达，实现抗炎修复双重效果[34-35]。研究显示，IRE1α 通过IRE1依赖性mRNA衰变途径调控miR-466/miR-200表达谱，影响血管生成素-1产生，而miR-200家族在UC患者中的特征性表达改变，提示其在黏膜修复中的潜在作用[36]。这为开发基于RNA调控的精准黏膜修复策略提供新思路。

在细胞自噬与凋亡调控领域，揭示UPR的重要作用。mTOR信号通路与PERK传感器的协同作用可增强硫唑嘌呤对炎症性肠病的效果，为免疫抑制剂优化提供新方向。中药复方健脾清肠汤通过调控PERK/eIF2α/ATF4和Beclin-1/Atg7/LC3-Ⅱ信号网络，证实UPR-自噬轴的治疗价值[14]。生物制剂托珠单抗通过双重调节IRE1/ATF6信号通路和自噬蛋白ATG16L1/NOD2表达，同时抑制Caspase-3介导的凋亡，展现出优异的抗炎和组织保护效果[37]。此外，4-苯基丁酸通过特异性下调细胞色素c和分子伴侣蛋白表达发挥细胞保护作用[27]。这些发现共同构建基于UPR调控的自噬-凋亡治疗策略的理论框架。

研究显示，UPR与细胞因子网络存在复杂的协同调控关系，这种相互作用具有明显的“双刃剑”特性。适度的UPR激活有助于细胞适应应激，但过度激活可能诱发凋亡。其中，IL-22的调控特性提示其可能成为平衡UPR的潜在靶点，而胃泌素通过多通路发挥抗凋亡作用，进一步证实内质网应激反应的“多点调控”特征[38-39]。这些发现不仅深化对疾病进程中细胞命运决定机制的理解，而且提示临床干预需根据疾病分期采取差异化策略，早期应增强适应性反应，慢性期则需抑制过度凋亡。未来研究应着重探索这些通路间的动态平衡机制，以开发更精准的调控方法。

综上所述，UPR在UC的病理进程中发挥核心调控作用，其通过调节肠道炎症相关信号通路和关键因子、免疫应答、肠黏膜屏障功能及细胞自噬与凋亡等关键生物学过程，影响疾病的发生与发展。目前针对UPR的药物研发已成为该领域的前沿热点，随着研究深入，UPR在UC治疗中的应用前景更加广阔，以期为UC的临床治疗提供新的策略和方向。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on molecular regulation of unfolded protein response in the pathogenesis of ulcerative colitis

ZHOU Liying1 WANG Haiqiang2 CAO Jiaxin1 LI Ming2

1.The First Clinical Medical College,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.the Second Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Unfolded protein response (UPR) is an adaptive regulatory mechanism triggered by cells under endoplasmic reticulum stress in response to the massive accumulation of misfolded or unfolded proteins in endoplasmic reticulum,aiming at restoring intracellular homeostasis.UPR plays an important role in the pathogenesis of ulcerative colitis (UC),is closely related to inflammatory reaction,damage and repair of intestinal mucosal barrier,cellular autophagy and apoptosis,oxidative stress,and immune regulation.In recent years,targeting UPR signaling pathway can provide new potential strategies and broad prospects in the treatment of UC by regulating cellular autophagy and apoptosis,inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines,and promoting intestinal epithelial mucosal barrier repair.

[Key words] Unfolded protein response;Ulcerative colitis;Endoplasmic reticulum stress;Inflammation;Intestinal epithelial barrier

[中图分类号] R574

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0172-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.33

[基金项目] 国家中医药管理局第五批全国中医临床优秀人才研修项目（国中医药人教函〔2022〕1号）；黑龙江中医药大学附属第一医院国家自然科学基金培育支持计划项目（PYMS20251016）。

[作者简介] 周力荧（2001.3-），女，黑龙江中医药大学第一临床医学院2023级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药治疗消化及代谢系统疾病研究工作。

[通讯作者] 李明（1974.4-），男，博士，副主任医师，主要从事中医药治疗消化及代谢系统疾病研究工作。

（收稿日期：2025-06-11）

（修回日期：2025-07-08）