糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常见的并发症之一，也是终末期肾病的主要原因，影响30%～40%的糖尿病患者[1]。近年来，多条炎症信号通路在DN中的作用逐渐被揭示，其中NF-κB、NLRP3炎症小体、JAK/STAT和MAPK信号通路在DN的炎症反应和细胞死亡中起重要作用。受高糖环境影响，这些信号通路的激活不仅介导炎症因子的释放，还促进肾脏结构细胞的损伤、凋亡及焦亡，从而加速DN的疾病进程。中医药以其独特的整体观念为指导，通过多成分、多靶点的协同作用，在DN的临床治疗中已展现出独特优势。本文综述NF-κB、NLRP3炎症小体、JAK/STAT和MAPK信号通路在DN中的研究进展，探讨其在DN炎症反应和细胞死亡中的具体作用机制，结合中医药治疗DN的特点，以期为未来DN的基础研究和临床治疗方案提供思路与方向。

1 NF-κB信号通路与DN

NF-κB信号通路的组成包括受体、近端信号衔接蛋白、IκB激酶复合物、IκB蛋白及NF-κB二聚体（p50/p65）。炎症反应发生时，NF-κB二聚体可通过两种途径激活：①通过IκB激酶复合物介导的IκB磷酸化；②通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4的直接激活。一旦激活，NF-κB从NF-κB/IκB复合物中解离，暴露核定位域，形成p50/RelA二聚体，迅速转入细胞核。在核内，该二聚体启动包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1等促炎性细胞因子，以及NADPH氧化酶等抗氧化基因的转录和蛋白表达，促进炎症介质合成及免疫细胞招募，从而推动炎症持续发展[2]。

在DN炎症反应中，NF-κB信号通路的激活与高糖诱导的晚期糖基化终末产物、血管紧张素Ⅱ及活性氧的形成密切相关。研究显示，高糖条件下蛋白质氨基与还原糖羰基通过非酶促反应生成晚期糖基化终末产物，晚期糖基化终末产物与其受体结合既能直接激活NF-κB信号传导，又能通过激活NADPH氧化酶或干扰线粒体功能促进活性氧的产生，进而间接激活该通路，显示出双重激活机制[3-4]。这种由活性氧介导的NF-κB激活放大炎症反应，导致肾组织损伤[5]。此外，DN早期肾小球的高滤过和近端肾小管钠的重吸收增加导致到达致密斑的钠量减少，触发肾素-血管紧张素系统激活，促进血管紧张素Ⅱ产生。血管紧张素Ⅱ经其1型受体激活多条信号通路（含活性氧依赖性），最终汇聚于NF-κB信号通路激活[6]。晚期糖基化终末产物和血管紧张素Ⅱ的激活途径可能协同作用，共同放大NF-κB驱动的炎症反应，提示靶向NF-κB是潜在的有效干预策略。

在DN炎症反应中，NF-κB信号通路的激活不仅加剧炎症，还破坏肾小球内皮细胞顶膜上糖萼的完整性，并诱导细胞发生凋亡，加重肾组织的破坏，从而促进DN的发生和发展。该过程部分源于该信号通路对内皮素-1与内皮素B受体结合的抑制，导致内皮素-1的大量分泌。过度分泌的内皮素-1一方面可改变内皮细胞的机械应力与通透性，直接破坏糖萼物理结构；另一方面，其可通过激活NF-κB信号通路，导致黏附分子（如细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1）的表达上调，加剧白细胞与内皮细胞的黏附，从而间接破坏糖萼的完整性[7]。此外，糖萼脱落产生的黏结蛋白聚糖-1和硫酸肝素片段作为损伤相关分子模式激活免疫细胞和内皮细胞，进而诱导TNF-α 和IL-6等炎症介质释放。这些介质作用于内皮细胞导致糖萼进一步破坏和内皮细胞损伤加剧，形成恶性循环[8]。

NF-κB信号通路的激活可诱导DN肾小管上皮细胞及足细胞发生凋亡，破坏肾脏结构，从而加速DN的进程。在肾小管上皮细胞中，研究观察到抗凋亡基因Bcl-2的表达水平下降，而促凋亡基因Bax表达水平上升，该变化与细胞凋亡的增加密切相关[9]。高糖环境下，将肾小管上皮细胞与NF-κB抑制剂共孵育，显示Bcl-2表达显著上调，Bax表达显著下调，细胞凋亡率大幅降低[10]。

在足细胞层面，该通路下游分子基质金属蛋白酶28的激活不仅加剧局部炎症反应，还促进足细胞足突消失，导致凋亡增加，从而加速DN进展[11]。同时抑制足细胞内NF-κB信号通路的活性已被证实能提高足细胞存活率，降低其凋亡水平[12]。

NF-κB激活通过诱导内皮、肾小管及足细胞凋亡，形成加速DN的复杂网络。其既是炎症放大器，又决定细胞命运。靶向该通路，特别是细胞活性，是DN治疗的潜力方向，但需更深入理解其机制以实现精准干预。

2 NLRP3信号通路与DN

NLRP3信号通路的核心是NLRP3炎症小体，该免疫多蛋白复合物由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白质和胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1前体构成。活性氧和线粒体功能障碍等可触发其激活，激活后NLRP3蛋白与凋亡相关斑点样蛋白质的Caspase激活募集结构域相互作用，招募Caspase-1前体，形成功能性炎症小体复合物。激活的Caspase-1促使IL-1β 和IL-18水解成熟并裂解GSDMD，后者在质膜上形成孔道，介导IL-1β和IL-18释放，从而加剧炎症反应并导致细胞焦亡。

在DN发生和发展中，NLRP3信号通路的激活与高糖诱发的氧化应激密切相关。高糖环境导致线粒体功能障碍，进而引起活性氧生成增加，加剧氧化应激反应。该氧化应激反应直接或间接激活NLRP3信号通路导致NLRP3、激活的Caspase-1及促炎性细胞因子IL-1β 和IL-18的表达显著上调[13]。过量活性氧可诱导硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）及其结合蛋白硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）解离，TXNIP是NLRP3炎症小体的上游分子，其解离触发NLRP3炎症小体的激活[14]。此外，NLRP3信号通路还可通过NF-κB信号通路响应氧化应激反应[15]。NF-κB通过结合NLRP3炎症小体的热蛋白结构域，可将IL-1β 前体转化为IL-1β 以介导炎症反应[16]。

NLRP3信号通路可加速肾脏结构细胞的焦亡。其机制在于，NLRP3信号通路的激活驱动GSDMDNT介导形成跨膜孔道。在促炎性细胞因子释放时细胞膜通透性增加，最终引发DN中肾脏结构细胞膜破裂加剧肾组织损伤[17]。研究显示，在DN患者的肾小管上皮细胞和高糖培养的HK-2细胞中，发现Caspase-1、IL-1β 和GSDMD表达显著上调，提示细胞焦亡的加剧[18]。然而，通过shRNA技术抑制HK-2细胞中NLRP3的表达，发现高糖诱导的Caspase-1激活和IL-1β 表达均受到抑制，延缓细胞焦亡[19]。此外，在高糖环境下培养的内皮细胞和足细胞中能观察到类似现象[20-21]。NLRP3信号通路能抑制足细胞自噬，导致活性氧累积。实验研究显示，通过保护线粒体自噬功能消除活性氧可抑制NLRP3信号通路，降低GSDMD的活性，进而减轻细胞焦亡[22]。NLRP3炎症小体能敏锐捕捉到DN中高糖带来的氧化应激信号，并迅速启动级联反应，不仅放大炎症，还通过细胞焦亡直接破坏肾脏结构。提示靶向该炎症小体以调控氧化应激和炎症是干预DN极具潜力的策略。

3 JAK/STAT信号通路与DN

JAK/STAT信号通路是由酪氨酸激酶相关受体、JAK家族成员（JAK1～3和TYK2）、STAT1～6组成。该通路的激活始于干扰素、IL、生长因子等与受体结合，该过程募集并激活JAK激酶。随后STAT蛋白磷酸化并形成二聚体。STAT二聚体转位至细胞核，调控特定基因转录，通过促进炎症因子的表达、诱导炎症细胞激活等途径最终调节炎症反应。

在DN炎症反应中，JAK/STAT信号通路的激活主要表现为JAK2和STAT3的磷酸化水平升高。高糖环境、炎症因子是激活JAK/STAT信号通路的关键因素。研究显示，在高糖培养的内皮细胞和系膜细胞中，p-JAK2和p-STAT3的蛋白表达水平显著升高，提示高糖能激活JAK2/STAT3信号通路[23-24]。在DN小鼠的上皮细胞中，p-STAT3表达水平有所升高[25]。使用JAK1/JAK2抑制剂治疗DN大鼠，发现大鼠肾组织匀浆中NF-κB水平降低，TNF-α 和IL-1β 水平显著降低，从而缓解炎症反应[26]。IL-6可激活JAK/STAT信号通路，介导TNF-α、IL-1β 等炎症因子产生。实验研究显示，敲低IL-6受体的信号亚基可抑制高糖处理的HK-2细胞中p-STAT3和p-NF-κB的蛋白表达，过表达IL-6受体的信号亚基则可促进其蛋白表达[27]。此外，JAK2/STAT3信号通路能被血管紧张素Ⅱ激活，导致炎症反应加剧[28]。使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂能抑制JAK2/STAT3信号通路，降低炎症因子表达水平[29]。

JAK/STAT信号通路的激活不仅通过释放炎症因子加剧DN炎症反应，还能通过抑制足细胞的自噬促进其凋亡。在DN大鼠模型及高糖环境培养下的足细胞中，均能观察到JAK/STAT信号通路的激活，同时伴随自噬基因Beclin1表达下调和自噬通量降低。然而，当使用JAK/STAT信号通路抑制剂时则出现相反结果，即自噬水平得以恢复[30]。由此可见，抑制JAK2/STAT3信号通路不仅能有效减轻DN的炎症和细胞损伤，而且提示其作为DN治疗靶点具有显著潜力，值得进一步探索。

4 MAPK信号通路与DN

MAPK家族包括3个主要亚家族：胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38和c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），每个家族对应不同的信号转导途径。MAPK信号通路能响应多种环境应激和炎症细胞因子而被激活，激活过程涉及一系列顺序的磷酸化事件。该级联反应起始于MAPK激酶的激活，随后MAPK激酶磷酸化并激活MAPK激酶，最终激活MAPK。

研究显示，在高糖环境下培养的足细胞中，p-ERK、p-p38 MAPK和p-JNK的表达水平升高，进一步使用MAPK激动剂处理后，细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6表达显著上调[31]。此外，炎症因子TNF-α 和IL-1β 能激活MAPK信号通路，尤其是p38 MAPK信号通路[32]。同时p38 MAPK信号通路可通过激活NFκB信号通路调节炎症细胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6的分泌，从而加剧DN炎症反应[33]。

MAPK信号通路的激活不仅促进炎症因子释放，还通过促使肾脏结构细胞凋亡加剧肾组织损伤。研究显示，在高糖培养的足细胞中，p38MAPK及凋亡标志蛋白Caspase-3和Caspase-9表达上调，而抗凋亡基因Bcl-2表达下调[34]。相反，抑制p38 MAPK则观察到相反结果，提示高糖诱导的足细胞凋亡可能通过p38 MAPK所介导[35]。MAPK信号通路参与包括足细胞中在内的炎症反应和凋亡过程，为其作为治疗DN中的关键通路创造可能。

5 中医药针对炎症信号通路治疗DN的研究

中药因其多层次、多途径的调控作用，在治疗DN中展现出显著效果。Deng等[36]研究显示，中药能通过影响炎症信号通路治疗DN。黄芪、丹参、芍药等中药有效成分可对1条或多条炎症信号通路进行调节。Zhang等[37]研究显示，黄芩苷通过上调miR-124抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻高糖诱导的细胞及小鼠肾纤维化。Ma等[38]研究显示，黄芪苷的应用显著抑制p-ERK1/2、p-JNK和p-p38表达上调，提示其可通过MAPK级联减轻肾脏炎症反应。Wu等[39]研究显示，丹参酮ⅡA可通过调控TXNIP/TRX1/NLRP3信号通路有效减轻内皮细胞的焦亡。Xu等[40]研究显示，丹参酮ⅡA与丹参酸B按质量比13.4∶1.0联合应用可显著减轻DN中的肾脏炎症，上调p-PI3K/PI3K和p-Akt/Akt表达，下调p-NF-κB/NF-κB表达。Li等[41]研究显示，芍药苷可通过抑制JAK2/STAT3信号传导减弱巨噬细胞的浸润和极化，延缓DN的发生和发展。综上所述，中药可通过作用于炎症信号通路治疗DN，且一味中药可靶向多条信号通路，提示中药治疗DN的机制与炎症信号通路密切相关。

6 小结与讨论

高糖环境是炎症信号通路激活的共同关键因素。在该状态下，晚期糖基化终末产物、血管紧张素Ⅱ及活性氧等物质生成增加，进而导致NF-κB、NLRP3、JAK/STAT及MAPK等多条关键信号通路的激活。上述通路的激活不仅促进炎症介质的释放，介导肾脏结构细胞损伤，还引发细胞损伤、焦亡或凋亡等，最终导致肾衰竭。

抗氧化应激Keap1/Nrf2信号通路的抑制，可加剧炎症反应，并加速上皮细胞及足细胞的铁死亡和凋亡[42-43]。不同炎症信号通路间相互影响，形成一个复杂的炎症网络，见图1。其中MAPK信号通路是NF-κB激活的上游调节信号。MAPK抑制剂能有效减弱NF-κB的激活和炎症基因的表达[44]。激活的NFκB进入细胞核，上调NLRP3、IL-1β 前体和IL-18前体等基因的转录，不仅增强NLRP3炎症小体的激活，而且促进细胞程序性死亡及炎症反应的加剧[45]。在高糖环境下使用NF-κB抑制剂处理足细胞，可抑制NLRP3和IL-1β 前体的蛋白表达，从而减弱炎症反应[46]。

图1 DN中炎症信号通路间的交互作用

ROS：活性氧；ASC：凋亡相关斑点样蛋白质；IL：白细胞介素；TNF：肿瘤坏死因子；DN：糖尿病肾病。

NLRP3信号通路受到MAPK信号通路的影响。研究显示，在高糖环境下，使用p38 MAPK特异性抑制剂或ERK1/2特异性抑制剂孵育HK-2细胞，NLRP3炎症小体的激活及IL-1β 和IL-18的分泌被抑制；反之，敲低NLRP3基因则可抑制p38 MAPK和ERK1/2的磷酸化[47]。尽管目前尚未发现DN中存在JAK/STAT与NF-κB信号通路的相互作用，但在其他炎症相关疾病中，这两者的信号串扰（尤其是STAT3与NF-κB间）已被证实。研究显示，STAT3可促使NF-κB超乙酰化并滞留于细胞核，增强其活性；NFκB可通过IL-17、IL-21和IL-23等细胞因子激活STAT3[48]。这些信号通路间的相互作用共同构成DN的复杂炎症网络，是临床治疗DN效果不佳的重要原因之一。

整体调节和辨证论治是中医的特色和优势，可多靶点、多层次、多系统同时调节。临床实践表明，中医药治疗DN的效果显著[49]。中药可对NF-κB、NLRP3炎症小体、JAK/STAT及MAPK等多条炎症信号通路进行调节。然而当前中医药治疗DN仍面临机制阐释不清，临床效果的循证不足等挑战，制约其临床应用与推广。

因此，未来研究人员可进一步深入研究炎症信号通路间相互作用，明确关键节点，指导临床精准给药；此外还需深入开展中医药治疗DN的效果机制研究和高质量的临床循证研究，以充分发挥中医药的特色优势。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on inflammatory signaling pathway in diabetic nephropathy

LIANG Ruonan1 LYU Pengfei2 XU Yidan1 ZHANG Mingxing1 RAN Xinning1 LI Chenduo1

1.Integrative Medicine Institute,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 301617,China;2.Tianjin Tongrentang Group Co.,Ltd,Tianjin 300385,China

[Abstract] Diabetic nephropathy(DN)as the main complication of diabetes,and the main cause of end-stage renal disease,seriously affects the health of patients.In recent years,NF-κB,NLRP3 inflammasome,JAK/STAT,and MAPK signaling pathways have played important roles in inflammatory reaction and programmed cell death of DN,they are activated in a high glucose environment,mediating inflammation and cell death,and accelerating disease progression.Traditional Chinese medicine and pharmacy has shown unique advantages in the treatment of DN due to its overall regulation and multi-target synergy.This article reviews research progress on mechanisms of these key inflammatory signaling pathways in DN,and provides new ideas and directions for the basic and clinical research of DN based on the characteristics of traditional Chinese medicine and pharmacy treatment.

[Key words] Diabetic nephropathy;Signaling pathway;Inflammatory reaction;Programmed cell death

[中图分类号] R587.2

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（a）-0178-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.22.34

[基金项目] 天津市科技计划项目（24ZXZKSY00020）；天津市卫生健康委员会天津市中医药重点领域科研项目（2025001）。

[作者简介] 梁若男（1998.6-），女，天津中医药大学中西医结合学院2023级中西医结合基础专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治糖尿病肾病。

[通讯作者] 李陈铎（1994.1-），女，硕士；研究方向：中医药防治糖尿病肾病。

（收稿日期：2025-05-26）

（修回日期：2025-06-26）