Wilson病（Wilson’s disease，WD）又称肝豆状核变性，是由于ATP7B基因突变，体内铜代谢发生紊乱。铜转运ATP酶在肝脏中表达水平最高，因此肝脏损害往往最先出现[1]。在WD肝脏损害的患者中，约34%最终发展为肝硬化脾功能亢进，与乙型肝炎患者比较，WD患者发生脾功能亢进的可能性高出4.4倍[2]。脾功能亢进会导致血细胞减少，从而影响患者的继续排铜治疗[3]。因此，能够在WD早期评估脾功能亢进发生的风险，对高风险患者采取干预手段，有助于延缓脾功能亢进的发生。目前，临床上普遍将脾脏体积的增大与血细胞计数的减少视为判定脾功能亢进的依据[4]。评估脾脏大小主要依赖超声检查，然而，患者的协作程度及操作医师的技能水平等都可能对测量结果造成一定的误差，实验室检测指标具有较高的敏感性，一旦这些指标发挥异常，往往意味着脾功能亢进已进入一个较为严峻的阶段[5]。

临床上已有研究将天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）、基于4因子的肝纤维化指数（fibrosis 4 score，FIB-4）、超声二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）用于各种肝病的诊断模型中[6-7]。APRI与FIB-4已被用于肝炎患者肝纤维化及肝硬化的评估[8]。另外，有研究表明，以磁共振弹性成像为参考标准，2D-SWE对肝纤维化分期具有较高的诊断准确性[9]。超声弹性成像结合APRI、FIB-4也被用于评估WD肝脏表现的严重程度[10]。但目前将其用于评估WD肝硬化的并发症脾功能亢进的相关性研究相对较少。本研究拟采用APRI、FIB-4、2D-SWE技术对WD患者脾功能亢进的发生进行预测，以期能为临床早期评估WD脾功能亢进的发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2023年10月至2024年10月安徽中医药大学第一附属医院神经内科住院治疗的234例WD患者的临床病历资料。基于患者是否出现脾功能亢进，分为脾功能亢进组和非脾功能亢进组。本研究通过安徽中医药大学第一附属医院伦理学委员会批准（2024AH-13）。既往研究报道的WD患者肝硬化脾功能亢进的发生率为34%[2]。样本量计算公式n=自变量×（5～10）/患病率，每个自变量需5～10个样本量，同时考虑患者资料不全等原因导致样本流失，增加10%的样本量，故本研究所需样本量最小为180例。本研究实际纳入患者234例。

1.2 诊断标准

WD的诊断参考中华医学会发布的《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》[11]中拟定的诊断标准。脾功能亢进诊断标准：白细胞计数（white blood cell count，WBC）＜4.0×109/L，红细胞计数（red blood cell count，RBC）＜3.5×1012/L，血小板计数（platelet count，PLT）＜100×109/L，脾静脉宽度＞1.0 cm，脾脏长度＞12 cm，脾脏厚度＞6.0 cm，符合6项指标中3项以上者定义为脾功能亢进[12]。

1.3 纳入标准

①符合WD诊断标准；②年龄18～55岁；③临床资料完整。

1.4 排除标准

①其他可导致脾大或脾功能亢进的肝脏疾病（如酒精性、脂肪性、病毒性、药物性、寄生虫性或自身免疫性肝病）；②妊娠期及哺乳期妇女；③合并恶性肿瘤。

1.5 研究方法

在安徽中医药大学第一附属医院电子病历系统中，收集患者的住院数据。包括患者的基本信息：年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI），病程、RBC、WBC、PLT、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）；2DSWE技术测定的肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）、门静脉直径、门静脉血流速度、脾脏的长度和厚度等数据。计算APRI和FIB-4，即APRI=[AST（U/L）/ULN×100]/PLT（×109/L），ULN为AST正常参考值上限[13]；FIB-4=[年龄（岁）×AST（U/L）]/[PLT（×109/L）×ALT（U/L）1/2][14]。

1.6 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，GraphPad Prism软件进行绘图。对于符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分率表示，组间比较用χ2 检验。WD患者脾功能亢进的影响因素采用logistic回归分析；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线并计算ROC曲线下面积（area under the curve，AUC），以评估APRI、FIB-4、LSM、门静脉直径对WD患者发生脾功能亢进的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 一般资料

共纳入234例WD患者，其中脾功能亢进组61例，非脾功能亢进组173例，两组性别、年龄、BMI、病程、门静脉血流速度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；脾功能亢进组APRI、FIB-4、LSM、门静脉直径高于非脾功能亢进组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

注BMI：体重指数；LSM：肝脏硬度值；APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；FIB-4：基于4因子的肝纤维化指数。

2.2 多因素logistic回归分析

多重共线性分析结果显示，各变量方差膨胀因子均＜5，提示自变量间不存在多重共线性；以WD患者是否发生脾功能亢进为因变量（是=1，否=0），将表1中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量（LSM、门静脉直径、FIB-4、APRI）为自变量（均为连续变量，原值录入）进行多因素logistic回归分析，结果显示，APRI、FIB-4、LSM、门静脉直径升高是WD患者发生脾功能亢进的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。见表2。

表2 WD患者发生脾功能亢进的logistic回归分析

注WD：Wilson病；LSM：肝脏硬度值；APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；FIB-4：基于4因子的肝纤维化指数。

2.3 各指标对WD患者发生脾功能亢进的预测价值

建立ROC曲线评估APRI、FIB-4、LSM及门静脉直径对WD患者发生脾功能亢进的预测价值，结果显示：APRI的AUC值为0.921（95%CI：0.888～0.955，P＜0.001）；FIB-4的AUC值为0.898（95%CI：0.857～0.939，P＜0.001）；LSM的AUC值为0.793（95%CI：0.735～0.852，P＜0.001）；门静脉直径的AUC值为0.620（95%CI：0.536～0.703，P=0.005）。见表3、图1。

图1 LSM、门静脉直径、FIB-4及APRI预测WD脾功能亢进的ROC曲线

LSM：肝脏硬度值；FIB-4：基于4因子的肝纤维化指数APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；WD：Wilson病；ROC：受试者操作特征。

表3 LSM、门静脉直径、FIB-4及APRI对WD脾功能亢进的预测价值

注LSM：肝脏硬度值；FIB-4：基于4因子的肝纤维化指数；APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；WD：Wilson病；AUC：曲线下面积。

3 讨论

WD是由于胆道排铜障碍，铜病理性积累，大量铜蓄积于肝脏、大脑和角膜等部位，最终出现肝衰竭、肾脏损害及神经精神疾病等表现[15]。脾功能亢进是WD患者因肝硬化导致的门静脉高压症的主要并发症之一。WD患者的肝脏经历着从肝纤维化向肝硬化的病理演变，进而导致门静脉高压、脾肿大，并最终出现脾功能亢进[16]。肝纤维化伴随假小叶的形成，使得肝内小静脉和肝窦被压迫，导致肝脏的血管出现扭曲和闭塞。随着纤维化的加重，肝脏的血流动力学特征发生显著变化，血流受阻，最终导致LSM增加[17]。脾功能亢进多发生在肝硬化时期，纤维化程度越严重，肝硬化发生风险越高，脾功能亢进发生风险越高[18]。因此，预防肝纤维化的发展对于预防肝硬化和脾功能亢进的发生至关重要。

APRI与FIB-4均具备简便易得的特点，在临床上易于实施。他们最初被应用于慢性丙型肝炎肝纤维化的评估，且在诊断显著纤维化，尤其是肝硬化方面效果较好[19]。一项针对113例慢性丙型肝炎患者的回顾性研究揭示，APRI与FIB-4在判定这些患者的晚期肝纤维化及肝硬化状态上，具有优良的诊断效能[20]。吴英桂等[21]的研究发现，FIB-4、2D-SWE联合生化指标评估肝硬化患者肝纤维化程度效果较好。Kelkar等[22]的研究结果表明，FIB-4、APRI结合剪切波肝弹性成像，可用于诊断严重肝纤维化。近年来，已有研究开始探索将APRI与FIB-4应用于WD患者的肝脏病变中。刘艳云等[23]研究表明，WD组的APRI及FIB-4值相较于健康对照组，呈现出显著升高的趋势。这些研究结果表明，这两项指标在肝纤维化及肝硬化的评估中展现出重要的研究价值，也为本研究提供了一定的理论依据。

2D-SWE技术能够有效评估肝纤维化状况，肝组织的弹性值与纤维化程度呈正相关，即纤维化越严重，所测得的肝组织弹性值越高[24]。门静脉高压症是肝硬化的主要并发症之一，研究表明，门静脉的直径与门静脉压力呈正相关，门静脉的直径会随着压力的增加而变宽[25]。肝硬化及伴随的门静脉高压会促使脾脏动脉与静脉的结构发生改变，组织出现增生，加剧脾脏硬度的增加，这一系列变化最终导致了脾功能亢进的发生[26]。因此，利用2D-SWE技术评估的LSM和门静脉直径预测脾功能亢进具有一定的理论依据。2D-SWE技术已被用于肝脏疾病诊断，Osman等[27]研究发现，2D-SWE可用于评估肝纤维化分级，与纤维扫描具有几乎相似的诊断性能。Jeon等[28]研究表明，2D-SWE技术获取的LSM与MRE技术测得的LSM有显著的相关性，可用于肝纤维化程度的评估及门静脉高压症的诊断。目前，使用2D-SWE技术评估的LSM和门静脉直径预测脾功能亢进发生风险的研究相对较少。一项关于WD的前瞻性研究结果表明，2D-SWE技术评估的LSM和门静脉直径是脾功能亢进发生的独立预测因素，可以有效预测脾功能亢进[29]。这与本研究结果基本相同。

综上所述，APRI、FIB-4、2D-SWE评估的LSM及门静脉直径对于WD患者脾功能亢进的发生有不同程度的预测价值，其中APRI的预测价值最高，但目前尚未进行临床验证。此外，本研究受限于较小的样本量，所得结果可能存在一定的偏差。因此，未来还需开展更大规模、多中心的研究进行深入探讨。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Predictive value of APRI,FIB-4,and 2D-SWE technology for hypersplenism in patients with Wilson’s disease

WU Yating1 HUA Daiping2 XUAN Qiaoyu2 YIN Xin1 WANG Tao1 WANG Han2 YANG Wenming2

1.The First Clinical Medical College,Anhui University of Chinese Medicine,Anhui Province,Hefei 230031,China;2.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine,Anhui Province,Hefei 230031,China

[Abstract] Objective To explore the predictive value of the aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI),Fibrosis 4 score (FIB-4),the liver stiffness measurement（LSM）and the portal vein diameter measured by the two-dimensional shear wave elastography (2D-SWE)for hypersplenism in patients with Wilson’s disease (WD).Methods The medical records of 234 patients with WD who attended to the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from October 2023 to October 2024 were collected and they were divided into the hypersplenism group (61 cases)and the non-hypersplenism group (173 cases) according to whether or not hypersplenism occurred.The patients’general information,laboratory test results,and relevant indicators measured by 2D-SWE technology were collected,and the FIB-4 values and APRI values were calculated based on the collected data.Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of hypersplenism in patients with WD.The predictive value of each index for the occurrence of hypersplenism in patients with WD was evaluated by using the receiver operating characteristic(ROC)curve and calculating the area under the curve (AUC).Results The APRI,FIB-4,LSM and portal vein diameter in the hypersplenism group were higher than those in the non-hypersplenism group,and the differences were statistically significant (P ＜0.05).Logistic regression analysis showed that APRI,FIB-4,LSM,and portal vein diameter were risk factors for hypersplenism in patients with WD(OR＞1，P＜0.05).The ROC results showed that the AUC values of APRI,FIB-4,LSM,and the portal vein diameter for predicting hypersplenism were 0.921,0.898,0.793,and 0.620 respectively.Conclusion APRI,FIB-4,LSM and portal vein diameter measured by two-dimensional shear wave elastography have varying degrees of predictive value for the development of hypersplenism in patients with WD,with the APRI index having the highest predictive value.

[Key words] Wilson’s disease;Hypersplenism;Aspartate aminotransferase to platelet ratio index;Fibrosis 4 score;Twodimensional shear wave elastography

[中图分类号] R742

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（b）-0007-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.02

[基金项目] 安徽省中医药科技攻关专项项目（202303a07020004）；高水平传承人才建设项目（皖中医药发展秘[2024]1号）。

[作者简介] 吴亚婷（2000.6-），女，安徽中医药大学第一临床医学院2023级神经内科专业在读硕士研究生；研究方向：神经内科锥体外系疾病。

[通讯作者] 汪瀚（1975.1-），男，博士，主任医师，博士生导师；研究方向：神经内科锥体外系疾病。

（收稿日期：2025-04-05）

（修回日期：2025-06-06）