非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）影响大约1/3的成年人群体[1]。甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是体内调节钙、磷代谢的关键激素，不仅与骨骼健康相关，还与多种代谢性疾病有密切联系，包括2型糖尿病及心血管疾病等[2]。近年来，PTH与NAFLD的关系逐渐引起关注，部分研究表明，PTH水平升高可能与NAFLD的发生和发展存在关联[3]。三酰甘油葡萄糖（triglyceride-glucose index，TyG）指数、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）也被证实与NAFLD密切相关[4]。本研究通过构建链式中介效应模型，探讨PTH通过TyG或CRP作为第一中介变量，并进一步通过HbA1c 作为第二中介变量对NAFLD的影响机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性病例对照研究，纳入2019年6月至2024年6月在厦门大学附属翔安医院感染肝病科就诊的3 127例脂肪肝患者，最终入组NAFLD患者2 022例。本研究经厦门大学附属翔安医院伦理委员会审批同意（XAHLL2024034）。

1.2 纳入标准

符合代谢相关脂肪性肝病诊断标准，即影像学诊断脂肪肝和/或病理学≥5%肝细胞大泡性脂肪变性，并且患者至少存在1项代谢综合征组分（①：超重/肥胖；②动脉血压增高/高血压病；③糖尿病前期或2型糖尿病；④血液甘油三酯增高；⑤血液高密度脂蛋白胆固醇下降）[5]。

1.3 排除标准

①置入起搏器、大量腹腔积液及孕产妇；②存在病毒性肝炎（198例乙肝表面抗原阳性患者和126例丙肝抗体阳性患者）；③过量饮酒（每周乙醇摄入量男性≥210 g，女性≥140 g）和可以导致脂肪肝的其他原因（767例）；④年龄＜18岁（14例患者）；⑤临床资料不完整；⑥影响脂质代谢的药物。

1.4 脂肪肝

脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）参照Giorgio Bedogni等[6]于2006年发表在《BMC胃肠病学》的文章，标题为The Fatty Liver Index：a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population，PMID号：17081293。公式如下所示：

其中L=0.953×log[甘油三酯（mg/dl）]+0.139×体重指数（kg/m2）+0.718×log[γ-谷氨酰基转肽酶（U/L）]+0.053×腰围（cm）-15.745。FLI＞60代表存在脂肪肝。

1.5 TyG指数

TyG指数[7]是用于评估胰岛素抵抗的代谢标志物。TyG=ln[空腹甘油三酯（mg/dl）×空腹血糖（mg/dl）/2]。

1.6 观察指标

①一般资料包括年龄、性别、体重指数、高血压、吸烟和糖尿病等。

②罗氏全自动生化分析仪（RocheDiagnosticsGMBH，德国慕尼黑，型号Cobas6000 c501）进行生化检查；普门特定蛋白分析仪（深圳普门科技有限公司，PA-990）进行血常规及CRP等检测；伯乐电泳仪检测HbA1c；酶联免疫吸附试验法进行PTH分析。本研究依据临床常用参考标准，将PTH＜65 pg/ml定义为正常值范围。该界值参考多数实验室采用的第二代全段PTH检测方法，其正常参考区间为15～65 pg/ml，具有良好的临床适用性[8]。

1.7 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，R 4.1.0软件进一步处理。偏态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数或百分率表示，比较采用χ2 检验。研究数据中个别变量（吸烟）缺失数据采用“众数填补”法补充缺失值。“stats”和“glm”函数对自变量（PTH）、因变量（NAFLD）和中介变量（M1=CRP或TyG指数和M2=HbA1c）进行逻辑和线性回归。“mediation”函数进行中介效应模型构建。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较

以PTH进行分组，两组年龄、体重指数、2型糖尿病、吸烟、高血压、乙肝表面抗体、血红蛋白、CRP、白蛋白、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、TyG指数、FLI、空腹血糖、和HbA1c 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基本资料比较

注PTH：甲状旁腺激素；CRP：C反应蛋白；TyG：三酰甘油葡萄糖；FLI：脂肪肝指数；HbA1c：糖化血红蛋白。

2.2 PTH→CRP→HbA1c→NAFLD回归与中介效应

2.2.1 回归分析 在模型1回归分析中各因素之间呈正相关，PTH（OR=1.014）、CRP（OR=1.621）和HbA1c（OR=1.464）均是NAFLD的重要危险因素（P＜0.05）。增加一般临床资料和肝炎病毒指标后，在模型2和模型3中回归结果差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 PTH→CRP→HbA1c→NAFLD回归详情

注 模型1：单因素回归分析；模型2：在模型1基础上加入年龄、性别、体重指数、糖尿病、高血压和吸烟；模型3：在模型2基础上增加乙肝表面抗体和乙肝核心抗体。PTH：甲状旁腺激素；CRP：C反应蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。

2.2.2 中介效应值PTH→NAFLD总效应为0.106，其中直接效应为0.083，占比78.30%，间接效应总和为0.023，占比21.70%。其中PTH→CRP→NAFLD的中介效应值为0.011，占比10.37%，PTH→HbA1c→NAFLD的中介效应值亦为0.011，占比10.37%，而PTH→CRP→HbA1c→NAFLD的中介效应值为0.001，占比0.96%，见表3。PTH→CRP→HbA1c→NAFLD中介效应模型图及其相关系数，见图1。

图1 PTH→CRP→HbA1c→NAFLD中介效用及相关系数

PTH：甲状旁腺激素；CRP：C反应蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。图中各变量之间的数值为变量间相关系数，其括号内的为P值，表示差异性。

表3 PTH→CRP→HbA1c→NAFLD相关中介效应详情

注Ind1：间接效应1；Ind2：间接效应2；Ind3：间接效应3。PTH：甲状旁腺激素；CRP：C反应蛋白；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；HbA1c：糖化血红蛋白。

2.3 PTH→TyG指数→HbA1c→NAFLD回归与中介效应

2.3.1 回归分析 在模型1回归分析中各因素之间呈正相关，PTH（OR=1.014）、TyG指数（OR=2.620）和HbA1c（OR=1.464）均是NAFLD的重要危险因素（P＜0.05）。增加一般临床资料和肝炎病毒指标后，在模型2和模型3中回归结果差异逐渐无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 PTH→TyG指数→HbA1c→NAFLD回归详情

注 模型1：单因素回归分析；模型2：在模型1基础上加入年龄、性别、体重指数、糖尿病、高血压和吸烟；模型3：在模型2基础上增加乙肝表面抗体和乙肝核心抗体。PTH：甲状旁腺激素；TyG：三酰甘油葡萄糖指数；HbA1c：糖化血红蛋白；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。

2.3.2 中介效应值PTH→NAFLD总效应为0.106，其中直接效应为0.092，占比86.79%，间接效应总和为0.014，占比13.21%。其中PTH→TyG指数→NAFLD的中介效应值为0.009，占比8.49%，PTH→HbA1c→NAFLD的中介效应值为0.004，占比3.76%，而PTH→TyG指数→HbA1c→NAFLD的中介效应值为0.001，占比0.96%，见表5。PTH→TyG指数→HbA1c→NAFLD中介效应模型图及其相关系数，见图2。

图2 PTH→TyG→HbA1c→NAFLD中介效用及相关系数

PTH：甲状旁腺激素；TyG：三酰甘油葡萄糖指数；HbA1c：糖化血红蛋白；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。图中各变量之间的数值为变量间相关系数，其括号内的为P值，表示差异性。

表5 PTH→TyG指数→HbA1c→NAFLD相关中介效应详情

注 Ind1：间接效应1；Ind2：间接效应2；Ind3：间接效应3。PTH：甲状旁腺激素；TyG：三酰甘油葡萄糖；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；HbA1c：糖化血红蛋白。

3 讨论

NAFLD是一种与肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征相关的肝脏疾病。NAFLD具有潜在的进展过程，可导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌，可造成巨大的经济负担[9]。

PTH分别通过CRP和HbA1c 对NAFLD产生了显著的中介效应，而PTH通过CRP到HbA1c 再到NAFLD的也产生了中介效应。PTH是一种调节钙和磷代谢的激素，不仅影响骨代谢，还可影响体内的炎症状态。PTH可通过增强NF-κB信号通路，促进CRP的合成和分泌。原发性甲状旁腺功能亢进症患者的脂肪组织显示炎症基因上调，而且饮食诱导的啮齿动物甲状旁腺功能亢进导致血清促炎性细胞因子产生增加[10]。炎症水平与糖尿病的流行和发病有关，处于高水平但在正常范围内的急性期反应物CRP与2型糖尿病的发生有关。CRP由肝脏分泌，由白细胞介素-6和白细胞介素-1等促炎性细胞因子诱导分泌。CRP可能通过改变胰岛素的信号通路，在胰岛素抵抗的发生中发挥重要作用[11-13]。HbA1c 近10年来已成为糖尿病诊断和监测的公认标准，由此可以推断CRP可能影响HbA1c，而高水平的HbA1c 与肝脏脂肪沉积和胰岛素抵抗密切相关，PTH能够通过影响炎症途径，进一步影响胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，间接性导致血糖水平升高，促进HbA1c 水平增加，最终推动NAFLD的发展[14]。

本研究还探索了PTH→TyG指数→HbA1c→NAFLD之间的中介效应。PTH通过TyG指数影响HbA1c，进一步对NAFLD产生了显著的中介效应。TyG指数是综合性代谢标志物，通过将甘油三酯水平与空腹血糖水平结合，反映胰岛素抵抗的程度[15]。TyG被大量研究证明是评估高危人群胰岛素抵抗的可靠的指标，与HbA1c、胰岛素抵抗稳态模型评估呈正相关[16]。因此，TyG可作为一种简单廉价的替代方法来评估糖尿病患者的血糖控制。研究发现，与非2型糖尿病患者比较，PTH是2型糖尿病患者全因死亡的更强的预测指标。研究表明，PTH改变的患者中糖耐量受损和糖尿病的患病率分别约为25%和10%，通过稳态模型和胰岛素敏感性评估后发现，PTH改变的患者基础和刺激胰岛素敏感性均降低，PTH治疗诱导胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少，葡萄糖转运蛋白表达减少，并通过PTH诱导的cAMP途径激活IRS-1丝氨酸307磷酸化抑制胰岛素信号传导[17]。PTH升高可能导致胰岛素抵抗，从而间接导致TyG指数的升高。TyG指数又作为胰岛素抵抗的指标，与NAFLD的发生和发展密切相关。胰岛素抵抗促使肝脏脂肪的积累和肝脏炎症的加重。高TyG指数提示胰岛素抵抗加重，HbA1c 升高，通过促进脂肪的沉积和氧化应激，增加NAFLD的风险[18-19]。

上述发现为NAFLD的早期预防和干预提供了新的靶点。调节PTH水平或针对CRP和HbA1c 的抗炎及降糖治疗、使用TyG指数作为临床监测指标，有助于减缓NAFLD的进展。本研究存在一定的局限性：首先，研究的横断面设计无法确立因果关系，因此无法完全排除逆向因果或混杂因素的影响；其次，本研究仅纳入了单一中心的患者，未来将纳入更多地区、种族和背景的患者，旨在提高研究结果的普遍性和外延性。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploring the sequential mediation effects of parathyroid hormone through CRP/TyG and HbA1c on non-alcoholic fatty liver disease

NIU Wenxia1* ZHOU Wenkao2* ZHAO Yiqing3 PAN Yimei2 ZHANG Kai1▲ FU Lijuan1▲

1.Department of Infectious Hepatology,Xiang’an Hospital of Xiamen University,Fujian Province，Xiamen 361100,China;2.Department of Emergency (Medical Room),Xiang’an Hospital of Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361100,China;3.School of Medicine,Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361100,China

[Abstract] Objective To explore the mediating effect of C-reactive protein (CRP)/triglyceride-glucose (TyG) index and glycosylated hemoglobin(HbA1c)between parathyroid hormone(PTH)and non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),and to analyze new targets for the diagnosis and treatment of NAFLD.Methods A total of 2 022 patients who visited the Department of Infectious Hepatology at Xiang’an Hospital of Xiamen University from June 2019 to June 2024 were included.Chi-square test and Mann-Whitney U test were used to analyze the differences between groups.The “stats” and “glm” functions were used for regression analysis of the independent variable (PTH),dependent variable (NAFLD),and mediating variable (M1=CRP or TyG index and M2=HbA1c).The “mediation” function was used to construct the mediation effect model.Results Binary classification and grouping were conducted based on PTH,and they were divided into the PTH ≥65 pg/ml group (224 cases) and the PTH ＜65 pg/ml group (1 798 cases).There were statistically significant differences in age,body mass index,type 2 diabetes mellitus,smoking,hypertension,hepatitis B surface antibody,hemoglobin,CRP,albumin,blood urea nitrogen,blood creatinine,blood uric acid,TyG index,fatty liver index,fasting blood glucose,and HbA1c between the two groups (P＜0.05).The regression and mediating effect analysis of PTH→CRP→HbA1c→NAFLD showed that the total effect of PTH→NAFLD was 0.106,among which the direct effect was 0.083 and the total indirect effect was 0.023.Among them,the mediating effect value of PTH→CRP→NAFLD was 0.011,the mediating effect value of PTH→HbA1c→NAFLD was also 0.011,while the mediating effect value of PTH→CRP→HbA1c→NAFLD was 0.001.The regression and mediating effect analysis of PTH→TyG→HbA1c→NAFLD showed that the total effect of PTH→NAFLD was 0.106,among which the direct effect was 0.092 and the total indirect effect was 0.014.Among them,the mediating effect value of PTH→TyG→NAFLD was 0.009,that of PTH→HbA1c→NAFLD was 0.004,and that of PTH→TyG→HbA1c→NAFLD was 0.001.Conclusion Metabolic and inflammatory markers play a significant role in the process by which PTH affects NAFLD.This discovery provides new targets for the diagnosis and treatment of NAFLD.

[Key words] C-reactive protein;Triglyceride-glucose index;Glycosylated hemoglobin;Parathyroid hormone;Non-alcoholic fatty liver disease;Mediation effect model

[中图分类号] R575

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（b）-0056-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.10

*具有同等贡献

▲共同通讯作者

（收稿日期：2025-05-22）

（修回日期：2025-06-11）