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骨质疏松症是以骨量减少引发的骨质脆弱性和骨折易感性增高为主要临床特征的全身性骨骼疾病。其归属于中医“骨痿”“骨痹”范畴。全球流行病学数据显示，骨质疏松症发病率呈显著上升趋势，其中骨质疏松性骨折作为最严重的并发症，已成为60岁以上老年群体致残和致死的重要危险因素[1]。老年性骨质疏松症（senile osteoporosis，SOP）作为与年龄密切相关的骨质疏松症亚型，细胞衰老是其重要发病机制。本文基于“肾藏象-骨络系统”理论，聚焦细胞衰老在SOP中的核心作用，旨在为现代中医治疗提供理论依据。

1 “肾藏象-骨络”理论对SOP认识

中医学中“肾”的概念具有多层次内涵：狭义为水液代谢调控，广义为核心调控生长发育与生殖的系统。藏象学说作为中医理论重要组成，基于古代哲学思想与人体生理病理观察形成，其中“藏”指内在脏腑，“象”为外显征象，构成“藏居于内，形见于外”的认知模式。肾藏象理论调控网络涵盖脑、髓、骨、津液、元气及天癸-冲任等系统，贯穿生命全周期。骨络源于《灵枢·脉度》“支而横者为络”，指骨内营养骨骼的网络系统。《素问·四时刺逆从论篇》云：“血气在中，内著骨髓，通于五脏。”骨络受气血精液输注以濡养骨髓。其“骨气络”主司气机运行，“骨血络”调控血液输布，分布于骨质、骨髓及骨膜，既参与气血津液代谢以濡养骨骼，又因解剖结构易成病邪传变之径，即“病络生则病成”[2]。

《素问·宣明五气》与《素问·六节脏象论篇》提出“肾主骨”理论框架，《素问·阴阳应象大论》及《素问·四时刺逆从论篇》提出“肾生骨髓”，构建“肾-精-髓-骨”的生理关联。肾精为先天与后天之精的聚合，既为骨髓生成的物质基础，又通过“精生髓，髓养骨”维持骨骼稳态。《素问·上古天真论》提出的“女七男八”生命周期理论，提示肾中精气随年龄增长呈现规律性衰减的特征。随着肾精衰竭，气血生化运行受阻则瘀阻骨络，进一步加剧阴阳失衡，而见髓枯骨萎，骨量下降，骨组织微结构损坏，增加全身骨骼脆性。

2 细胞衰老视角下SOP发病机制

骨骼作为动态器官，其稳态依赖骨形成与吸收的动态平衡，涉及成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞及骨细胞的协同调控。衰老细胞在骨组织中异常积累，破坏骨重塑平衡导致骨流失，构成SOP的病理基础。细胞衰老机制由Hayflick和Moorehead发现，表现为端粒缩短诱导的增殖停滞和衰老相关分泌表型的分泌。研究显示，氧化应激、线粒体功能障碍、自噬缺陷及表观遗传紊乱等关键因素共同驱动细胞衰老进程[3]。衰老相关的细胞周期停滞主要经p53/p21WAF1/CIP1和p16INK4A/pRB肿瘤抑制通路介导[4]。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通常在衰老过程中被激活并促进衰老相关分泌表型产生。衰老相关分泌表型指衰老细胞分泌的一系列促炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，其他通路如能量缺乏激活的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR），以及线粒体稳态失衡激活的cGAS/STING/IRF3信号通路，均增加衰老相关分泌表型分泌[5]。研究显示，衰老骨细胞群呈年龄依赖性积累，伴随p16Ink4a、Cdkn1a和Trp53等标志物上调，DNA损伤累积及NF-κB受体活化因子配体/骨保护素轴失衡，导致骨重塑异常[6]。成骨细胞在衰老过程中因Runx2和OSX信号通路活性降低而分化减少、功能下降；破骨细胞衰老重编程其细胞前体，可能在DNA甲基化介导下促进骨吸收；骨髓间充质干细胞衰老增强成脂分化，减少成骨细胞数量和骨形成[5]。骨细胞作为终末分化细胞对骨稳态至关重要，衰老骨细胞及其衰老相关分泌表型已被证明导致年龄相关骨质流失[7]。衰老相关分泌表型在该过程中抑制成骨分化并激活破骨细胞。综上所述，细胞衰老是一把双刃剑，局部细胞衰老有利于促进骨组织修复，但衰老细胞的长期过度积累则导致SOP发生。

3 “肾藏象-骨络”理论与细胞衰老联系

3.1 精亏髓减-干细胞耗竭

《灵枢·决气》云精乃“两神相搏，合而成形”，《素问·本神》曰：“生之来谓之精。”指出肾藏先天之精为生命之本，具“藏而不泻”之性；后天之精则如《素问·经脉别论》“饮入于胃，游溢精气”所述，赖脾胃运化水谷，经三焦输布脏腑、化生气血津液，并补充先天，形成“精血互化”。“髓”在《说文解字》及《素问·脉要精微论》中被释为“骨脂”“骨之充”，具备充骨化血功能。肾精通过“精→髓→骨”转化主导骨代谢：①化髓充脑以主骨生长调控骨代谢节律；②生髓以滋养骨络。“七八”“七七”之后肝肾皆衰而精少，终致“髓减骨枯”，见腰脊萎弱、齿摇骨脆。骨髓间充质干细胞作为胚胎干细胞分化形成的多能干细胞群体，可通过归巢、分化修复骨损，在骨形成过程中发挥重要作用。其生物学特性与“髓”充骨化血的内涵高度契合，因此可将骨髓间充质干细胞归为“髓”的范畴[2]。现代研究显示，骨髓间充质干细胞持续进行性衰老是年龄相关骨质流失的主要原因[8]。肾精充沛则骨髓间充质干细胞成骨分化活跃，骨代谢动态平衡；肾精亏损则“髓空骨枯”，表现为骨髓间充质干细胞衰老耗竭，成骨分化受阻。故肾精亏虚致“髓减骨枯”，其病机本质对应骨髓间充质干细胞的衰老耗竭与成骨分化受阻，为SOP骨质流失的起始关键。

3.2 气虚络阻-衰老细胞蓄积

肾主元气，为气之根。肾气经三焦气化输布精微，循《难经·六十六难》“三焦者，原气之别使”之径，上充髓海，下养骨络。骨络为“经气归聚之所”，元气“附于气血之内，宰乎气血之先”。增龄致肾精虚衰，触发“精不化气-气不行血-血不荣络”链式反应，元气失司而气血失和，气虚推动乏力致瘀阻骨络，进而影响骨微环境稳态，形成恶性循环，加剧SOP “肾气-骨络-气血”失衡。细胞衰老机制中，骨细胞衰老堆积及衰老相关分泌表型诱发“炎症风暴”，导致骨吸收增加和骨形成抑制的偶联反应，与“气虚络阻”相契合。造血干细胞衰老致骨髓脂肪化及血细胞减少，反映“精不化气→气不生血→络失所养”本质[9]。衰老细胞与代谢废物堆积，致使痰瘀互结进而络道闭塞，骨质失养加剧流失。选择性自噬在骨重塑再生中可去除受损分子及细胞器，尤以线粒体自噬（如经PINK1/PRKN/SQSTM1信号通路维持线粒体质量及细胞稳态）对细胞衰老具有保护作用，但细胞衰老抑制自噬而削弱成骨细胞代偿能力[10]。故选择性自噬失衡是连接肾气虚衰与骨衰老的关键环节，“自噬-凋亡失衡”在分子层面诠释“气虚络瘀”病机。六淫邪气及体虚致病表现为细胞衰老受增龄，辐射、DNA损伤等因素诱导，促进衰老相关分泌表型分泌。衰老相关分泌表型还可经“旁分泌-免疫衰老”轴阻碍衰老细胞清除，形成炎症与衰老交织的恶性循环[9]。该衰老相关分泌表型所致慢性炎症状态类似中医“湿热瘀毒”，与“久病入络”特点相应，耗伤气血，加剧骨质流失。因此肾气虚衰所致“气虚络阻”是SOP的核心病机，其现代生物学本质体现为衰老细胞堆积、衰老相关分泌表型炎症风暴及自噬失衡共同引发的骨微环境破坏与骨稳态失调。

3.3 阴阳失衡-骨稳态破坏

肾阴与肾阳的动态平衡乃骨代谢之枢机。肾阴亏虚致虚火内生。《素问·痿论篇》认为“肾气热”发为“骨痿”，反映肾阴不足致“骨枯髓减”。中老年SOP患者尤以肝肾阴虚证多见，相火离位呈现阴不制阳，真阴不足则骨髓失濡，虚火灼精加速骨基质分解[11]。然而“孤阴不生，独阳不长”，阴阳互根互用，阴不足日久亦损阳气。肾阳为人体阳气之本，其虚衰则命门火衰、寒象丛生，如《圣济总录》云：“盖骨属于肾……阳气既衰，身体无以滋养。”描述阳气式微致髓竭骨枯。肾气虚衰致五脏阴阳失衡，成为SOP骨质流失关键，见阴阳互损，骨络失和。增龄致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量积累，经p21/p53/p38 MAPK激活、NF-κB介导衰老相关分泌表型产生及miRNA异常积累[12-14]；超过内源性抗氧化能力形成氧化应激，不仅加速成骨细胞衰老、促进破骨生成，而且与中医“阴虚火旺”病理特征高度契合；线粒体功能障碍表现为腺苷三磷酸合成减少、呼吸链酶活性抑制等，降低供能效率[15]。与“肾阳虚”证候能量代谢低下相符，如仙茅苷能通过提高线粒体膜电位促进成骨细胞增殖分化[16]。肾阴肾阳互根互用，阴损及阳或阳损及阴均可影响骨稳态失衡，体现于成骨细胞促骨形成（阴主成形）与破骨细胞促骨吸收化为能量（阳主化气）的过程[17]。

4 中医药调控SOP

4.1 补肾填精，益髓充络

钱乙《小儿药证直诀》曰：“肾主虚，无实也。”这为补肾法治骨病奠定基础。针对“精亏髓减-干细胞耗竭”病机关键，见动作迟缓、早衰、发脱齿摇、耳鸣健忘者，当补肾填精为主，辅以益髓充络改善酸楚隐痛、筋骨痿弱。八子补肾丸温阳补肾，可促进衰老细胞凋亡，显著改善SAMP6小鼠骨微结构[18]。左归丸通过调控Wnt/β-catenin信号轴，增强骨髓间充质干细胞增殖，并减少衰老相关分泌表型分泌，双向调节干细胞衰老[19]。薯蓣具有温补不骤、微香不燥的缓补精髓特性，其提取物展现独特抗氧化特性，可逆转氧化应激诱导的骨小梁结构恶化[20]。龟甲补肾强骨，填精益髓，其干预后的海马神经元条件培养基可促进SOP小鼠骨髓间充质干细胞成骨分化[21]。因此SOP以肾虚为本始，治疗时当以补为主，通过中药、复方等填补肾精，滋养髓质，以充实骨络。

4.2 益气活血，散瘀通络

《临证指南医案》言：“初病在经，久病入络。”骨质疏松病程迁延，合叶天士“络虚通补”理论中“虚”（气血亏虚）与“滞”（瘀浊阻络）的双重病机。针对“气虚络阻-衰老细胞蓄积”核心环节，治法当通补结合，首重益气活血以充络基：四物汤方以熟地黄滋补营血，当归补血活血，白芍养血和营，川芎活血行气，共奏养血以实络、活血以通络的功效，可调节ER/PI3K/Akt信号通路抑制破骨细胞表达[22]。次则散瘀通络祛邪毒，合“一切不治之症，总由不善祛瘀之故”之意。丹参活血祛瘀、通经止痛，可抑制年龄相关基因mRNA表达，恢复细胞干性，改善衰老状态[20]。仙茅强筋骨、祛寒湿，其提取物可通过Nrf2/Keap1和mTOR信号通路抑制SAMP6小鼠氧化应激，从而阻碍破骨细胞形成[23]。综上所述，骨络作为骨组织运行气血、濡养骨微环境的重要结构，治疗时既要使生化有源，又需维护骨络运行调畅，发挥抗衰老与骨代谢修复双重作用。

4.3 滋阴补阳，强骨和络

针对“阴阳失衡-骨稳态破坏”的病理枢机，治疗当谨察阴阳所在而调之，以平为期，滋阴补阳以调和骨络，延缓骨质流失。“壮水之主，以制阳光”：作为滋补肾阴常用药物，地黄具有“甘寒养阴，质重填髓”之性，其活性成分梓醇通过激活Wnt/β-catenin信号增强成骨分化；女贞子甘凉归肝肾，功擅滋水涵木，可经TMAO/ROS/SIRT6/NF-κB/CTSK信号通路保护骨基质[20]。“益火之源，以消阴翳”：温补肾阳的药物如巴戟天丸发挥辛温通阳、甘温益气的功效，能降低ROS水平，并改善成骨细胞氧化损伤[24]；淫羊藿苷以少火生气，通过肿瘤坏死因子-α 自噬激活与衰老相关分泌表型抑制抗炎保骨[25]。此外，淫羊藿（温阳）-女贞子（滋阴）作为常用药对，通过NF-κB受体活化因子配体/骨保护素调控，不仅协同影响骨形态发生蛋白2、胰岛素样生长因子1等成骨（阴）、破骨（阳）因子表达，而且实现衰老相关分泌表型抑制（抗衰）与干细胞激活（扶正）的动态平衡[20]。

5 小结

衰老细胞可随着年龄增长在骨微环境中积累，消除这些细胞可防止与年龄相关的骨质流失。目前Senolytic和Senomorphics等相关靶向抗衰老药物正得到开发，但细胞衰老是一把双刃剑，明确和鉴定相关细胞衰老分子机制对规避其长期使用的副作用尤其重要。中医药调控骨组织微环境中的细胞衰老进程已显现出一定效果。本文试结合“肾藏象-骨络”理论，从藏象、阴阳、气血、骨络层面对SOP的相关发病机制进行探讨，提出以补肾活血为核心的治法思路。未来研究需深度融合系统生物学与人工智能技术，通过多组学联合分析揭示中医药对SOP等退行性疾病中骨衰老的调控规律，并建立基于中医证候的细胞衰老生物标志物谱系，推动“肾藏象-骨络”理论的客观化与标准化。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹中国中医科学院望京医院运动医学二科； ²中国中医科学院研究生院
【分类号】	R274
【基金】	北京市自然科学基金资助项目（7254530、7254527）国家自然科学基金资助项目（U24A6013）中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目（ZZ18-XRZ-051）。

基于“肾藏象-骨络”理论探讨中医药调控老年性骨质疏松症细胞衰老作用机制

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