DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.14
中图分类号:R255.2
谢东梅1, 张启明2, 王义国2
| 【作者机构】 | 1陕西中医药大学研究生院; 2中国中医科学院医学实验中心 | 
| 【分 类 号】 | R255.2 | 
| 【基 金】 | 北京市自然科学基金资助项目(7252254) 国家重点研发计划项目(2019YFC1711700)。 | 
焦虑症是一组以过度、持续、不合理的恐惧和担忧为主要特征的精神障碍,常伴有生理、认知和行为症状,33.7%的人在其一生中可受到焦虑症的影响[1]。其发病机制复杂,涉及神经生物学和心理社会因素的多重交互作用。中医将其归为“郁病”范畴,认为肝失疏泄、气机失调是导致气机不畅的核心病机,临床表现与“惊悸”“不寐”等病症相似,体现典型的心身共病特征。脑卒中后焦虑(post-stroke anxiety,PSA)即脑卒中引发的焦虑症,是一种继发性神经精神疾病,属于一种常见的综合征。焦虑症在脑卒中后情绪障碍中居第2位,其发病率为20%~40%[2-4]。以莫名的恐惧与害怕为特点,常伴有明显的心慌、汗出等自主神经症状,部分患者还出现躯体症状,包括神经功能亢进、肌肉酸痛等,严重阻碍神经功能的恢复,影响发病后患者的生活质量[5-6]。从单纯的并发症演变为影响整体治疗结局的关键因素,亟待临床重视。张启明教授团队创新性地将中医“肝主疏泄”理论与现代神经科学研究相结合,为阐明PSA的发病机制提供新的理论视角,在改善PSA患者预后方面展现出独特优势,为临床治疗提供新思路。
目前对PSA的临床观察性研究数量不断增加,但针对PSA特异性发病机制的深入探索仍显不足,常将PSA与卒中后抑郁的机制混为一谈,导致两者在神经生物学基础(如单胺类神经递质紊乱)和心理社会因素影响方面的特异性差异未能明确区分,至今尚未形成统一的发病机制理论共识,需开展更多针对PSA独特病理机制的专项研究,并建立更精准的临床鉴别诊断体系。脑卒中即脑部血管发生病变如破裂或堵塞,引发的脑部血液循环障碍,进而导致各种脑组织损伤,包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中,是一种严重危害人类健康的疾病[7]。该病以突然出现的局灶性神经功能缺损为特征,其病理机制涉及能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、氧化应激等多重环节,常伴随认知异常、吞咽功能、肢体功能和语言表达障碍,是成年人致残的首要原因,易诱发精神障碍性疾病,常出现焦虑症状,且发生率相对稳定,是神经生物学功能障碍(运动神经、感觉神经损伤)与心理社会(生活事件、工作与学业、社交压力、家庭社会环境等)产生压力共同作用的结果,具有病死率高、致残率高、易复发等致病特点[8-10]。PSA的发病与“原发性内源性学说”理论有关[11]。该理论推测,脑卒中病灶直接损害与情绪调节相关的神经结构,其神经网络、神经递质、神经激素、神经免疫等随之改变,使神经精神功能异常,从而导致焦虑症状的发生。
传统中医学将PSA归结在脑、心、肝、胆、肾、痰等因素上,基本病机概括为“本虚标实”,即以气血阴阳失调为本,痰瘀郁火为标[12]。脑卒中后脏腑虚衰久病及肾,阴阳俱虚;肝失疏泄,气机失调,水津输布不利,痰瘀互结,痹阻脑络,元神失养,神机失用,而致情感障碍症状表现于外。其中“肝主疏泄”功能失调是核心病机环节,该功能不仅调控情志活动,而且通过调节全身气机影响五脏功能。反之肝失疏泄可表现为气滞、血瘀、痰凝等病理产物,引发情志异常及多系统功能障碍。
张启明教授《中医形态学》[13]中提到的“肝藏疏泄”功能,虽然与传统意义上的“肝主疏泄”有密切联系,但更多的是从解剖学和组织学角度探讨肝脏的功能及其在人体中的作用机制。可支配内脏运动,其执行结构包括内脏神经系统、下意识神经系统、情绪神经系统。更侧重于从实体器官(即肝脏)及其相关联的生理系统出发,将“肝藏疏泄”功能具体化、科学化。从西医学病理生理解释来看,“肝藏疏泄”功能定位于西医学中的神经系统,其执行结构应为内脏神经系统的组成部分。“肝藏疏泄”(支配内脏运动)功能的目的是支配内脏运动和产生情绪体验,加工内脏感觉信号,产生内脏运动信号和情绪体验的内脏神经系统的中枢部是核心功能区,控制内脏运动的边缘叶(隔区、扣带回、海马回、海马和齿状回)的神经元是核心功能细胞。结合现代科学的研究成果,从五脏功能角度解释传统中医理论,旨在更深层次理解中医理论。
①系统性:强调整体功能而非单一结构、关注肝与神经-内分泌-免疫网络的整体联系、体现中医“整体观念”的现代诠释。②动态性:分析肝主疏泄功能的时序变化、考察PSA的病理演变过程、关注功能失调的进行性发展特点。③层次性:从分子到整体的多层次分析、包含(神经递质、脑区、行为)的多级调控、体现“微观-宏观”的统一。这种功能分析视角为理解肝主疏泄在PSA中的作用提供系统框架,既传承中医整体观念,又融合现代系统生物学方法,有助于推动中西医结合研究的创新发展。
“肝藏疏泄”功能不仅涉及传统中医的“调畅气机、调节情志”,还对应现代医学的自主神经系统调节、神经内分泌-免疫网络及脑-肠轴功能。其中对应交感-副交感神经平衡,影响心血管、消化系统及情绪调节。脑卒中后,脑损伤(尤其是前额叶-边缘系统)可导致自主神经紊乱,表现为心率变异性降低;肝气郁结时,血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质失衡;肝失疏泄导致下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活,皮质醇水平升高;肝主疏泄功能异常影响肠道菌群,导致肠源性神经递质减少,加重焦虑症状。
张启明教授在《中医形态学》[13]中介绍大脑的神经系统功能,其中支配内脏运动功能,即产生和传导内脏感觉、运动信号支配内脏运动的内脏神经及其连属的中枢部,称内脏神经系统;产生下意识的精神活动功能,即产生下意识精神活动的中枢部,称下意识神经系统;产生情绪活动功能,即人对外来刺激产生内心体验的中枢部,称情绪神经系统,均属于肝藏的疏泄功能。
精神活动是人关于外界和自身的认识过程,意识是指人对外界和自身的觉察与关注程度,且根据关注程度的高低,可将精神活动分为两类:①关注程度很低的下意识精神活动,如本能行为、睡眠梦幻、习惯技巧、生物节律和应激反应,属于肝藏的疏泄功能;②关注程度很高的有意识精神活动,如产生意识、思维、学习、记忆、产生语言活动、策划随意运动,属于心藏的藏神功能。情绪障碍包括情绪高涨、欣快、情绪低落、情绪淡漠、焦虑、恐惧、易激惹、情绪不稳、情绪倒错和情绪矛盾,常表现为笑逐颜开、怒目圆睁、愁眉苦脸、眉头紧锁、痛哭流涕、惶恐不安、惊慌失措,传统中医学称喜、怒、忧、思、悲、恐、惊,简称七情。情绪系统是指使人对外来刺激产生体验的中枢神经系统。PSA属于情绪神经系统功能紊乱,即归属于“肝藏疏泄”功能范畴。脑卒中病灶若涉及前额叶皮质、基底节、岛叶(中医认为与“肝主疏泄”相关),可直接影响情绪调控,导致肝气郁结[14];侧大脑半球脑卒中可能导致左侧空间忽视,患者因躯体症状担忧而焦虑加剧;脑卒中后气血运行不畅,肝失疏泄,气滞血瘀,形成“肝郁-痰瘀-焦虑”恶性循环;肝郁克脾,导致脾胃运化失常,气血生化不足,心神失养,加重焦虑,直接影响肝藏的疏泄功能。
PSA的发生与张启明教授提出的“肝藏疏泄”功能失调密切相关,其病机核心在于脑卒中后脑络损伤导致肝失疏泄,引发气机郁滞、情志失调。从现代医学角度看,“肝藏疏泄”功能对应神经-内分泌-免疫网络调控,脑卒中后脑损伤通过影响边缘系统(如杏仁核、海马)功能,导致下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱、神经递质(5-羟色胺、γ-氨基丁酸等)失衡及炎症因子释放,类似于中医的“肝郁气滞”“肝郁化火”[15-18]。肝的疏泄功能通过调节自主神经平衡、微循环及神经营养因子表达维持情绪稳定,当脑卒中损伤该调控系统时,则表现为焦虑、烦躁、失眠等PSA症状,提示“肝藏疏泄”功能是连接脑卒中后神经损伤与焦虑情绪的关键环节。
脑卒中后出现的情感障碍以脑卒中的病理改变为发病基础,既具有中风和郁病双重证候特点,又有其独特的证候特征[19]。张介宾在《景岳全书·郁证》中提出“因郁而病”“因病而郁”“郁总由乎心”的观点,着重论述怒郁、思郁、忧郁3种郁证的证治。脑卒中是一种具有高发病率、高致残率及高致死率特点的临床常见疾病,严重威胁人类生命和心理健康,对患者生活质量产生严重负性影响。PSA属于器质性情感障碍范畴,躯体疾病与精神疾病的发生密不可分,躯体疾病日久可导致精神疾病的发生,精神疾病也可加重躯体疾病,两者互为因果[7]。脑卒中后患者多伴随多种功能障碍,由语言不利、行动异常而引起的精神困扰是产生焦虑的重要因素[20]。但张启明教授从“肝藏疏泄”功能的执行结构角度分析,将PSA归属于情绪神经系统。在精神病学中,情感和情绪常作为同义词使用。由于该病具有复杂多变的特性,若不能及时诊断和治疗,给患者带来巨大的痛苦,也给家庭带来沉重的负担。
目前西医临床对PSA的治疗主要采取多模式、个体化的综合干预策略。基于生物-心理-社会医学模式,整合药物治疗、心理干预、音乐疗法、电疗、磁疗、运动疗法等多种手段[21-28]。在药物治疗方面,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂被推荐为一线用药,其通过调节单胺类神经递质系统改善焦虑症状,同时兼具抗抑郁和促进神经可塑性的作用。在心理治疗中,认知行为疗法被证实可有效纠正患者对脑卒中事件的灾难化认知,缓解焦虑症状。此外,基于正念的干预措施和放松训练可通过调节自主神经功能改善情绪状态。传统中医在临床则侧重于“整体观念、辨证论治”的治疗方针,对于郁病及心,则宁心安神;郁病及肝,则疏肝解郁;郁病及脾则运脾化痰;郁病及肾则益肾安神。治疗方法多采用中药与针灸(取太冲、内关等穴位)联合疗法显示出调节神经-内分泌-免疫网络的多靶点作用[29]。康复医学强调早期介入综合康复训练,通过运动疗法改善脑血流灌注,促进功能重组。近年来,中医学认为PSA的发生与患者的体质、情志、饮食、生活习惯等多种因素有关。
张启明教授在《中医形态学》[13]中将人体结构分为物质结构和能量结构,并进一步细分为固定结构和流变结构,既保留中医的整体观念,又引入现代医学的结构分析。强调中医形态学不仅要解决中医的解剖定位问题,而且要回答症状、体征、病因和证候的病理机制问题。通过数理方法和现代技术手段,将中医的抽象概念转化为可测量、可验证的科学理论。对PSA的防治,在未来研究应结合五藏功能:①阐明PSA的分子机制与生物标志物;②优化中西医结合治疗方案;③开发基于人工智能的精准诊疗系统;④建立长期随访体系评估预后。通过基础实验与临床研究的深度融合,为PSA患者提供更高效、安全的治疗策略,最终实现身心康复和生活质量的全面提升。
PSA的发病机制尚未完全明确,目前认为生物学机制和心理社会机制起重要作用。生物学机制包括神经递质失衡(如血清素、去甲肾上腺素等)、神经内分泌紊乱(如下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常)及脑结构损伤等。心理社会机制则涉及患者的心理应激反应、社会支持不足、家庭功能不完善等因素。具有高致残、高复发的特点,预后患者多存在不同程度的神经功能缺陷,除身体出现残疾外,脑卒中后患者因生活自理能力降低,身体活动受限,与群体的交流、沟通存在障碍,社会参与认同感减少,且治疗费用较高,极易产生多种负面情绪,导致患者无法回归正常生活。一方面,根据其与郁病共病的特点,基本病机主要概括为肝藏血功能异常,影响躯体神经系统,产生突发面部歪斜、肢体无力或麻木、平衡和协调障碍等躯体症状,日久引起情绪神经系统功能紊乱;另一方面,脑神逆乱,心神失养,五脏一体,志有所存,反之,则志衰不宁。传统中医学在治疗上立足整体,疏肝理气,调整气血津液运行,结合情志疗法,帮助神经功能的恢复。张启明教授结合现代解剖学、生理学,探讨肝的疏泄功能在微观层面的表现,如肝脏的代谢、解毒、免疫调节等功能与中医整体观念理论相对应,以结构异常为出发点,发挥中医药优势,治病求本,探究其核心发病机制,使PSA在未来防治上提升到一个新水平。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
[1]BANDELOW B,MICHAELIS S.Epidemiology of anxiety disorders in the 21st century [J].Dialogues Clin Neurosci,2015,17(3):327-335.
[2]RAFSTEN L,DANIELSSON A,SUNNERHAGEN K S.Anxiety after stroke:a systematic review and meta-analysis [J].J Reha bil Med,2018,50(9):769-778.
[3]CHUN H Y,WHITELEY W N,DENNIS M S,et al.Anxiety after stroke:the importance of subtyping[J].Stroke,2018,49(3):556-564.
[4]CUMMING T B,BLOMSTRAND C,SKOOG I,et al.The high prevalence of anxiety disorders after stroke[J].Am J Geriatr Psychiatry,2016,24(2):154-160.
[5]孙远征,孙姜云,韩数.中风后焦虑症研究现状[J].辽宁中医杂志,2014,41(7):1319-1322.
[6]张青莲,李东芳,连霞.卒中后焦虑抑郁发生的相关因素[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(3):326-328.
[7]黎四平,冯铁桥,王建坤.脑卒中急性期患者焦虑抑郁共病的临床研究[J].中国实用医药,2009,4(24):48-50.
[8]钟寒,肖朝飞,徐艳,等.疏肝调神针刺法联合热敏灸治疗脑卒中后焦虑临床观察[J].中国中医药现代远程教育,2024,22(11):98-100.
[9]中国医师协会神经外科学分会神经重症专家委员会,上海卒中学会,重庆市卒中学会.脑卒中病情监测中国多学科专家共识[J].中华医学杂志,2021,101(5):317-326.
[10]王少石,周新雨,朱春燕.卒中后抑郁临床实践的中国专家共识[J].中国卒中杂志,2016,11(8):685-693.
[11]KNAPP P,DUNN-ROBERTS A,SAHIB N,et al.Frequency of anxiety after stroke:an updated systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Int J Stroke,2020,15(3):244-255.
[12]韩宁.卒中后抑郁的病因病机探讨[J].中国当代医药,2012,19(17):16-17.
[13]张启明.中医形态学[M].北京:人民卫生出版社,2021.
[14]WU Z,WANG T,LI L,et al.Activation and blockade of α2-adrenoceptors in the prelimbic cortex regulate anxiety-like behaviors in hemiparkinsonian rats [J].Biochem Biophys Res Commun,2019,519(4):697-704.
[15]JURUENA M F,BOCHAROVA M,AGUSTINI B,et al.Atypical depression and non-atypical depression:is HPA axis function a biomarker?A systematic review [J].J Affect Disord,2018,233:45-67.
[16]BARUGH A J,GRAY P,SHENKIN S D,et al.Cortisol levels and the severity and outcomes of acute stroke:a systematic review[J].J Neurol,2014,261(3):533-554.
[17]沈路遥,朱东亚.卒中后焦虑和抑郁的研究进展[J].南京医科大学学报(自然科学版),2020,40(2):287-292.
[18]PETROVIC-DJERGOVIC D,GOONEWARDENA S N,PINSKY D J.Inflammatory disequilibrium in stroke [J].Circ Res,2016,119(1):142-158.
[19]李海涛,徐美玲,徐向青,等.卒中后焦虑抑郁共病病机及异病同治治法探讨[J].山东中医药大学学报,2023,47(5):603-606.
[20]金蓓,王恩龙.卒中后焦虑抑郁共病中西医研究进展[J].中医药临床杂志,2022,34(1):194-198.
[21]LIU Z,CAI Y,ZHANG X,et al.High serum levels of malondialdehyde and antioxidant enzymes are associated with post-stroke anxiety[J].Neurol Sci,2018,39(6):999-1007.
[22]ASSAF M,RABANY L,ZERTUCHE L,et al.Neural functional architecture and modulation during decision making under uncertainty in individuals with generalized anxiety disorder[J].Brain Behav,2018,8(8):e01015.
[23]吕敏,李雪冰.脑卒中后焦虑研究现状[J].中国康复医学杂志,2021,36(3):353-359.
[24]金蓓,王恩龙.卒中后焦虑抑郁共病中西医研究进展[J].中医药临床杂志,2022,34(1):194-198.
[25]BORNHEIM S,CROISIER J L,MAQUET P,et al.Transcranial direct current stimulation associated with physicaltherapy in acute stroke patients—a randomized,triple blind,sham-controlled study[J].Brain Stimul,2020,13(2):329-336.
[26]程婷婷,张梦婷,吕莉君.重复经颅磁刺激对脑卒中患者认知功能和心理状态影响[J].浙江临床医学,2021,23(1):65-66,69.
[27]TANG Y,CHEN A,ZHU S,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation for depression after basal ganglia ischaemic stroke:protocol for a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial [J].BMJ Open,2018,8(2):e018011.
[28]赵艳琴,林维宝.康复锻炼对脑出血偏瘫患者负性情绪的影响[J].实用医药杂志,2020,37(8):757-759.
[29]杜一鹏.养血柔肝法针刺治疗脑卒中后焦虑状态的临床疗效观察[D].长沙:湖南中医药大学,2023.
Exploration on pathogenesis and treatment based on syndrome differentiation of post-stroke anxiety based on the function of “liver storing conveyance and dispersion”
 
    X