脑出血是威胁人类健康的严重脑血管疾病，高血压性脑出血死亡率达30%～40%，在中国占急性脑卒中病例的20%～30%，具有高发病、高致残、高致死的“三高”特征[1]。脑出血后血肿红细胞破裂释放血红蛋白并分解为铁离子，在脑组织中蓄积形成铁过载，通过加剧氧化应激反应生成大量活性氧和脂质过氧化产物，导致神经细胞损伤。铁代谢在脑出血病理进程及治疗中具有重要作用，近年来针对铁代谢的药物研究逐渐成为热点，本文综述铁代谢在脑出血中的病理机制及相关药物干预作用。

1 脑内铁的作用

铁是人体必需微量元素，每日需求约25 mg，主要通过老旧红细胞分解满足，外源性铁经小肠吸收入血。其在体内参与消化、酶合成等多种生理过程，在脑内虽含量低却至关重要：作为呼吸链复合物Ⅰ、Ⅲ中铁硫簇的组成部分，缺铁可导致线粒体腺苷三磷酸合成减少，影响脑能量代谢[2]；参与多巴胺、5-羟色胺等神经递质合成，缺铁可降低酪氨酸羟化酶活性，影响递质水平[3]；维持髓鞘发育，缺铁可导致神经信号传导异常[4]；还可增强抗氧化酶活性，参与细胞氧化还原平衡调控，并通过调节神经胶质细胞代谢与免疫信号，参与免疫调节和神经保护[5-6]。

2 脑内铁代谢的过程

铁代谢受铁调节蛋白、转铁蛋白等调控以维持脑内平衡。脑内铁通过转铁蛋白受体内吞及二价金属转运体1摄取，与铁蛋白结合转运储存，参与酶、神经递质合成，经铁转运蛋白排出[7-10]。脑出血后，血肿红细胞破裂释放血红蛋白降解产铁，炎症与氧化应激致铁蛋白释铁，血浆铁蛋白＞275 ng/ml和脑脊液铁蛋白＞11 ng/ml是神经功能恶化的独立危险因素，转铁蛋白向受损组织运铁，聚集铁离子调控氧化损伤、炎症及铁死亡[11-12]。见图1。

图1 脑内铁代谢过程

3 铁代谢在脑出血后的作用机制

3.1 氧化损伤机制

脑出血后使用二价铁螯合剂处理时，膜铁转运蛋白1表达相对上调，颅内铁摄取减弱，铁转运增加，继而脑内铁离子水平降低，脑水肿和活性氧的产生减少，对神经系统的毒作用降低[13]。研究显示，过量亚铁离子可加速脑内饱和脂肪酸的脂质过氧化，对线粒体电子传递链产生活性氧的酶（如还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、脂氧合酶）造成影响，进而产生活性氧[14]。铁沉积所引起的氧化反应可使氧化应激信号启动，进一步导致细胞损伤[15]。铁离子催化芬顿反应产生高反应活性的羟自由基，也是导致氧化应激和细胞死亡的重要环节[16]。

3.2 炎症反应

脑出血后，铁离子诱导氧化损伤，进而导致炎症反应的产生。脑出血发生后，氧化血红蛋白游离，铁离子水平升高，通过激活信号通路、激活免疫细胞活性和与免疫细胞表面的受体结合等方式，促进促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α 的表达上调，引起细胞炎症反应进一步加重脑组织的损伤程度[17-18]。

3.3 铁调素的作用

脑出血后，炎症反应可上调铁调素的表达，进而调控脑铁代谢。研究显示，铁调素的高表达，可使铁转运蛋白-1和铜蓝蛋白表达，进而增强铁依赖性氧化损伤，最终导致蛛网膜下腔出血加重[19]。研究以脑出血小鼠为模型，显示脑出血后发生由Toll样受体4介导的炎症反应，上调星形胶质细胞铁调素表达，进而与内皮细胞膜上铁转运蛋白结合阻碍脑出血后沉积脑铁清除，加重脑内神经损伤及远期的认知功能障碍[20]。临床研究显示，患者入院7 d和30 d后分别测量其体内铁调素水平，显示脑出血预后不良患者体内铁调素水平显著升高，提示血清铁调素与脑出血患者的预后密切相关[21]。铁调素的上调是脑出血后铁清除障碍的关键，临床数据提示其作为预后标志物的潜力，但铁调素在脑出血中干预手段（如基因沉默或抗体中和）仍需进行动物实验验证。

3.4 铁死亡

脑出血后血肿释放的血红蛋白与铁在脑实质蓄积，引发铁及脂质代谢紊乱，通过上调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4和脂氧合酶表达，促进脂质过氧化，最终触发铁死亡[22]。红景天苷能激活相关信号通路，提升谷氨酸损伤细胞活力与线粒体膜电位，降低脂质过氧化和活性氧水平，提高相关蛋白表达水平，从而抑制神经元铁死亡[23]。

4 铁代谢相关药物对脑出血的作用

4.1 铁代谢相关西药

铁螯合剂通过与亚铁离子、铁离子形成稳定复合物发挥作用，经典药物去铁胺可穿过血-脑屏障，减少神经组织铁沉积，促进脑出血早期水肿和血肿吸收，甲磺酸去铁胺具有神经保护作用，新型口服药地拉罗司可降低细胞内铁蛋白水平[24-26]。

抗氧化维生素中，维生素C可与金属硫蛋白结合上调抗氧化标志物表达，改善细胞及血管源性水肿；维生素E经荟萃分析显示，其是预防婴儿脑出血的最佳干预措施，两者均能减轻脑出血后神经损伤[27-29]。促红细胞生成素可恢复血浆凝溶胶蛋白水平，对脑出血起神经保护作用[30]。

可溶性环氧化物水解酶抑制剂（如TPPU、GSK 2256294A）通过抑制可溶性环氧化物水解酶活性抑制脑出血小鼠铁死亡，下调铁死亡标志蛋白CCL5表达[31-32]。铁调素与铁转运蛋白1结合促进其降解，降低脑内铁水平，Ad-铁调素可抑制铁代谢蛋白表达、减少神经元铁摄取，铁调素还能通过抑制LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ转换率及逆转p62水平降低抑制脑细胞自噬[33-35]。

目前铁代谢相关西药的局限性主要在于单靶点干预。铁胺通过结合游离铁减少氧化应激，但其作用机制单一，难以全面覆盖脑出血后复杂的病理网络（如炎症、铁死亡、血-脑屏障破坏等），且去铁胺需静脉注射，长期使用可能增加患者负担。部分药物（如可溶性环氧化物水解酶抑制剂）目前仅在动物模型中有效，临床试验数据相对有限，尚未广泛应用于临床。

4.2 铁代谢相关中药

脑泰方作为益气活血复方，含黄芪甲苷、黄芪黄酮、川芎嗪等成分，可调节铁跨膜转运蛋白，抑制铁内转运并促进外排，纠正脑出血后铁代谢失衡；通过下调SMAD4、铁调素表达，增强铁转运蛋白表达，促进脑缺血铁超载时铁外排；还能激活HSF1/HSPB1信号通路，抑制转铁蛋白受体1减少铁摄取，上调FTH1表达增强铁储存，抑制芬顿反应及铁死亡[36-39]。

安脑平冲方用于脑出血治疗，可下调SLC2A3、AKR1C1表达等代谢相关铁死亡基因，增加尼氏小体数量，减轻脑水肿，改善神经功能[40]；下调转铁蛋白和转铁蛋白受体表达，减少铁向神经细胞转运，发挥神经保护作用[41]。

目前铁代谢相关中药的局限性主要为复方成分相对复杂，作用机制不明确。脑泰方含多种活性成分，但其具体作用靶点和代谢途径尚未完全阐明，具体哪些成分起主导作用仍需进一步研究。另外，目前中药治疗脑出血的研究多基于动物实验或小样本量临床试验，缺乏大规模随机对照试验支持，临床证据有限。

综上所述，脑内铁代谢是脑出血病理核心。铁本是脑能量代谢等必需元素，但脑出血后血红蛋白降解的游离铁离子可引发“氧化-炎症-铁死亡”，加剧脑损伤并形成“铁沉积-清除障碍”恶性循环。目前治疗呈“西药精准干预与中药系统调节”格局：西药如去铁胺、TPPU等调节铁代谢，中药脑泰方与安脑平冲方通过多成分协同发挥整体作用。但西药单靶点干预难覆盖复杂网络，中药复方受成分与标准化限制。铁代谢调控在脑出血治疗中具有广阔前景，但需进一步厘清其与其他病理机制的交互作用，解决药物递送与精准调控等问题。未来研究应注重进一步阐明铁代谢与其他病理机制的交互作用，尤其是铁死亡与炎症、氧化应激的关联，加强基础机制与临床转化的结合，推动铁代谢相关药物从实验室走向临床，为改善脑出血患者预后提供更有效的治疗策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on pathological mechanism of iron metabolism in intracerebral hemorrhage and related drug intervention

HUANG Xiangrun CHEN Qiuxin
The Second Department of Rehabilitation,the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Intracerebral hemorrhage is cerebrovascular disease that seriously threatens human health,with high incidence rate,disability and mortality.Iron in brain is crucial for maintaining brain function,as it participates in energy supply,neurotransmitter synthesis,myelin formation,antioxidant activity,and immune regulation,however,iron overload in brain can trigger oxidative stress and inflammatory reactions,exacerbating brain damage.Iron metabolism related drugs include western medicine and Chinese materia medica,western medicine such as iron chelators,vitamins C and E,erythropoietin,soluble epoxide hydrolase inhibitors,and hepcidin,as well as Chinese materia medica such as Naotai Formula and Annao Pingchong Formula exert therapeutic effects on intracerebral hemorrhage by regulating iron metabolism.At present,the limitation of single target intervention in western medicine and the standardization of Chinese materia medica compound prescription still need further research.This article mainly explores pathological mechanism of iron metabolism in intracerebral hemorrhage and related drug intervention effects.

[Key words] Intracerebral hemorrhage;Iron metabolism in brain;Iron metabolism related drugs;Ferroptosis;Oxidative stress;Inflammation

[中图分类号] R743.34

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（b）-0154-04

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.30

[基金项目] 国家自然科学基金青年科学基金资助项目（82004442）；黑龙江省自然科学基金联合引导项目（LH2022 H081）；黑龙江中医药大学附属第一医院国家自然科学基金培育支持计划项目（PYMS202501001）。

[通讯作者] 陈秋欣（1985.11-），女，博士，副主任医师，硕士生导师；研究方向：针刺治疗脑血管疾病。

（收稿日期：2025-06-07）

（修回日期：2025-06-30）