卵巢癌是指发生在卵巢组织中的恶性肿瘤，是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。2022年国际癌症研究机构数据显示，全球新增近33万例卵巢癌患者，约20万例患者死亡[1]。在中国，卵巢癌发病率在妇科肿瘤中居第3位，死亡率居首位，由于其发病隐匿，且目前缺乏有效的筛查及早期诊断措施，约70%的患者确诊时已处于晚期，5年生存率约为46%[2]。现阶段，卵巢癌的发病机制及病因尚不明确，近数十年其相关防治和诊断未有突破性进展。尽管聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的应用使卵巢癌治疗取得突破，但手术联合以铂类为主的化疗仍是一线治疗方案[3]。

铁死亡是一种区别坏死、凋亡、自噬、焦亡的新型细胞死亡方式。研究显示，肿瘤的产生和发展与细胞内Fe2+的浓度密切相关，且铁死亡可阻断卵巢癌在内多种癌细胞的增殖[4]。中医药疗法安全性高、毒副作用小的特点，不仅能有效缓解卵巢癌常规治疗中的不良反应，而且能通过诱导癌细胞的程序性死亡发挥抗肿瘤作用[5]。近年来，中药靶向调节铁死亡途径治疗卵巢癌广受关注，逐渐成为卵巢癌防治的热点。本文综述中药活性成分干预铁死亡治疗卵巢癌的作用机制，以期为中医药治疗卵巢癌提供新的思路与方法。

1 铁死亡机制与卵巢癌的关系

1.1 铁死亡简述

铁死亡由Dixon团队提出，是指一种铁依赖性脂质过氧化及活性氧堆积导致的程序性细胞死亡方式，与铁代谢、脂质代谢、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）4的耗竭紧密相关[6]。铁死亡中细胞核的形态无明显变化，线粒体结构萎缩、嵴显著缺少或消失，细胞膜密度大幅上升，引发细胞膜损坏的细胞死亡。在生化表现上为细胞内铁浓度过量，氧化还原失衡，细胞膜脂质过氧化物堆积[7]。作为一种新型的程序性死亡方式，为癌症的治疗提供新策略并发挥重要作用。

1.2 铁死亡调控卵巢癌的机制

近年来，通过铁死亡抗卵巢癌逐渐成为领域热点。通过探寻卵巢癌中铁死亡相关机制是发展创新性治疗策略的关键因素。现阶段其主要与铁代谢、脂质代谢、抗氧化系统途径关系密切。

1.2.1 铁代谢 铁是人体不可或缺的微量元素之一，在机体的正常运转中起重要作用。Fe3+在铁转运蛋白介导下经转铁蛋白受体（transferrin receptor，TFR）1进入细胞，被铁还原酶3还原为Fe2+后部分被二价金属转运蛋白1释放至不稳定铁池中，多余部分经铁转运蛋白1转出胞外或储存至铁蛋白中，而核受体共激活剂4过表达或Fe2+外排被抑制时，过量Fe2+可通过芬顿反应产生大量活性氧，导致细胞膜损伤引发铁死亡[8]。细胞中铁离子浓度与卵巢癌关系密切，在卵巢癌患者的肿瘤组织中，铁外排泵铁转运蛋白水平降低，TFR1和铁转运蛋白水平增加，从而使Fe3+浓度上升[3]。铁蛋白重链1可影响细胞内铁代谢，提高铁蛋白重链1的mRNA，可通过铁蛋白自噬诱导卵巢癌细胞铁死亡[9]。铁还原酶3与细胞铁稳态的关系密切，Han等[10]研究显示，敲除铁还原酶3可显著提高p53水平，诱导SKOV3、A2780细胞铁死亡。综上所述，通过调节铁代谢相关因子，可有效促进卵巢癌细胞发生铁死亡，为抗卵巢癌提供新的参考方案。

1.2.2 脂质代谢 膜结合环境中的多不饱和脂肪酸磷脂过氧化是驱动脂质代谢介导的铁死亡核心。首先多不饱和脂肪酸在长链脂酰辅A合成酶（acyl-CoA synthetase long chain，ACSL）4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferase，LPCAT）3酯化下生成多不饱和脂肪酸磷脂，经芬顿反应后受脂氧合酶、细胞色素P450还原酶介导的酶促反应形成多不饱和脂肪酸磷脂氢过氧化物，引起细胞膜破裂[11]。Jiang等[12]研究显示，其可提高ACSL4蛋白、过氧化脂质、丙二醛水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡。敲除硒蛋白I能上调ACSL4表达，降低GSH水平，升高活性氧、丙二醛水平，促进卵巢癌细胞铁死亡，从而增强顺铂对卵巢癌细胞中的抗肿瘤作用[13]。LPCAT3的mRNA水平不仅与铁死亡相关基因的表达水平和预后呈正相关，而且过表达可提高细胞中的Fe2+、活性氧和丙二醛水平，降低GPX4水平，从而诱导卵巢癌细胞铁死亡[14]。GPX4是一种抑制磷脂氢过氧化物的抗氧化酶，lncRNA/TPT1/AS1可通过促进GPX4转录，抑制卵巢癌铁死亡的发生[15]。脂肪酸去饱和酶2在卵巢癌中过表达，抑制脂肪酸去饱和酶2可下调GPX4表达，诱导卵巢癌细胞铁死亡[16]。综上所述，聚焦脂质代谢相关蛋白的表达和活性，可为卵巢癌提供新的治疗策略。

1.2.3 抗氧化系统System Xc-是最重要的抗氧化系统之一，由溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member11，SLC7A11）和溶质载体家族3成员2组成[17]。SLC7A11促进细胞胱氨酸摄取并转化为半胱氨酸，提高胞内GSH合成，从而防止氧化应激和铁死亡发生[18]。Zhang等[19]研究显示，通过抑制SLC7A11/ GSH/GPX4轴，可导致GSH耗竭，并促进SKOV3细胞铁死亡。研究显示，miRNA能调节SLC7A11，其中miR-382-5p可抑制其表达，升高Fe2+、活性氧水平，促进SKOV3细胞铁死亡[4]；miR-144-3p通过逆向调控SLC7A11驱动铁死亡，增强对顺铂的敏感性[20]。p53是一种肿瘤抑制因子，可抑制SLC7A11促进铁死亡，过表达MEX3A能通过抑制p53促进卵巢癌发展[21]。铁死亡抑制蛋白1是一种氧化还原酶，在卵巢癌中显著升高，可能作为预测卵巢癌患者铂类耐药和复发的有价值的生物标志物[22]。核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是细胞抗氧化应激的核心调控因子，其缺失可引起铁稳态损害，导致卵巢癌对铁死亡敏感[23]。Teng等[24]研究显示，SPHK1能促进Nrf2表达，下调丙二醛、活性氧表达，抑制卵巢癌细胞铁死亡，增强对奥拉帕尼耐药性。综上所述，未来应重点关注SLC7A11、p53、铁死亡抑制蛋白1、Nrf2靶点，为卵巢癌治疗及耐药性问题提供新的方向与思路。铁死亡干预卵巢癌相关调控机制见图1。

图1 铁死亡干预卵巢癌相关调控机制

FPN：铁转运蛋白；TF：转铁蛋白；TFR：转铁蛋白受体；STEAP：铁还原酶；NCOA：核受体共激活剂；DMT：二价金属转运蛋白；PUFA：多不饱和脂肪酸；ACSL：长链脂酰辅A合成酶；SELENO：硒蛋白；PUFA-PL：多不饱和脂肪酸磷脂；PUFA-PLOOH：多不饱和脂肪酸磷脂氢过氧化物；LOX：脂氧合酶；POR：P450还原酶；GPX：谷胱甘肽过氧化物酶；GSH：谷胱甘肽；GSSG：氧化型谷胱甘肽。→代表激活/促进；⊥代表抑制/降低。

2 中药活性成分调控铁死亡干预卵巢癌

中医药在卵巢癌治疗领域中相较于常规治疗手段，不仅能有效延长患者生存寿命、生活质量，而且在安全、耐药和副作用方面表现优异。中药活性成分通过对铁代谢、脂质代谢、抗氧化系统中相关因子进行调控，诱导卵巢癌细胞或组织铁死亡，进而抑制卵巢癌及其耐药性。

2.1 萜类

雷公藤多苷来源于中药雷公藤。Ma等[25]研究显示，雷公藤多苷能调控NRF2/GPX4，抑制NRF2表达，下调GPX4、HO-1和NAD（P）H醌脱氢酶1表达，升高Fe2+、活性氧和丙二醛水平，增加GSH消耗，诱导卵巢癌细胞铁死亡，并提高对顺铂化疗的敏感性。熊果酸是木瓜中的一种抗氧化活性物质，去甲斑蝥素是中药斑蝥体内提取斑蝥素的去甲基化衍生物。两者均可靶向调控p53/SLC7A11/GPX4信号通路，促进p53表达，下调SLC7A11、GSH、GPX4表达，升高Fe2+、丙二醛和活性氧水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡[26-27]。青蒿琥酯和双氢青蒿素是中国传统中药黄花蒿有效成分青蒿素的萜类衍生物。Li等[28]研究显示，青蒿琥酯能抑制HOXC11活性，下调PROM2表达，抑制PI3K/Akt信号通路，使GPX4、超氧化物歧化酶、GSH水平下降，活性氧、丙二醛上升，导致卵巢癌细胞铁死亡。陈露等[29]使用浓度0、15、30、60 μmol/L双氢青蒿素对SKOV3细胞干预48 h，发现其可下调SLC7A11、GPX4及GSH表达，提高Fe2+和活性氧水平，诱发铁死亡，且呈浓度依赖性。黄柏酮存在于黄柏和白鲜皮中。Zhao等[30]研究显示，黄柏酮增强p53表达，抑制GSH、GPX4合成，同时上调ACSLA4表达，促进活性氧、丙二醛、过氧化脂质、Fe2+蓄积，诱导OVCAR3细胞铁死亡。

2.2 生物碱类

华蟾素是中华大蟾蜍中提取的一种吲哚类总生物碱，0.1、1.0、10.0 mg/ml水平华蟾素均能上调TFR1表达，下调SLC7A11表达，升高Fe2+、4-羟基壬烯醛、活性氧水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡[31]。白屈菜红碱是白屈菜中分离的生物碱。Zhou等[32]研究显示，白屈菜红碱抑制Nrf2表达，降低血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）-1、GPX4水平，促进活性氧、丙二醛堆积，导致卵巢癌细胞铁死亡。去氢骆驼蓬碱是从骆驼蓬种子中分离出来的一种天然β-咔啉类生物碱，其可下调SKOV3和SKOV3/顺铂细胞内NRF2、xCT（SLC7A11）、GPX4、GSH的表达，提升Fe2+、丙二醛、活性氧水平，诱导铁死亡[33]。三尖杉酯碱是从中药材三尖杉中得到的生物碱，可下调Nrf2蛋白水平诱导A2780和Hey-A8细胞铁死亡，对三尖杉酯碱呈浓度依赖性，与干预时长无关[34]。

2.3 黄酮类

银杏素是一种天然双黄酮，能抑制Nrf2表达，下调SLC7A11、GPX4表达，抑制细胞抗氧化功能，导致Fe3+水平上升，诱导卵巢癌细胞铁死亡[35]。银椴苷是从仙鹤草中提取的一种黄酮糖苷类化合物。Chen等[36]研究显示，银椴苷促进TFR表达，降低铁转运蛋白和GPX4水平，导致活性氧、丙二醛和Fe2+生成增加，提示银椴苷通过抗氧化和铁代谢途径诱导卵巢癌细胞的铁死亡，且在体内实验中展现出毒副性小、生物安全性高的优点。淫羊藿次苷Ⅱ存在于中国传统中药淫羊藿中。Yuan等[37]研究显示，细胞实验和肿瘤异种移植裸鼠实验中淫羊藿苷Ⅱ能下调SLC7A11表达，降低半胱氨酸、GSH、GPX4水平，使Fe2+、活性氧累积，引发卵巢癌细胞铁死亡。圣草酚是存在于岩青兰中的多酚黄酮类化合物，其可抑制Nrf2，下调HO-1、NAD（P）H醌脱氢酶1、SLC7A11、GPX4表达，升高丙二醛、Fe2+、活性氧水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡[38]。同时使用100 mg/kg圣草酚作用于卵巢癌小鼠，能明显抑制肿瘤生长并下调Nrf2表达，进一步验证其抗卵巢癌的可行性[38]。

2.4 多糖类

当归多糖（angelica sinensis polysaccharides，ASP）来源于当归。Guo等[39]通过体内外实验显示，ASP与顺铂联用可抑制GPX4表达，使超氧化物歧化酶、GSH水平下降，Fe2+、丙二醛水平上升，最终诱导SKOV3/顺铂细胞铁死亡，并验证ASP的安全性。黄芪多糖主要来源于黄芪根部，可通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路下调Nrf2、SLC7A11、GPX4、GSH表达，累积活性氧、丙二醛、Fe2+，促进CAOV3细胞铁死亡[40]。马齿苋多糖是马齿苋的主要有效成分之一。Xia等[41]研究显示，马齿苋多糖能以浓度依赖性方式上调ACSL4表达，降低GSH水平，提升活性氧、丙二醛、Fe2+水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡，且裸鼠体内实验表明马齿苋多糖是有效的癌症抑制剂。羧甲基茯苓多糖是由茯苓多糖羧甲基化而成，能抑制NRF2，下调HO-1、xCT、GPX4表达，升高Fe2+、超氧化物歧化酶、丙二醛水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡[42]。

2.5 香豆素类

仙鹤草内酯是仙鹤草中一种异香豆素类化合物，能抑制SCD1蛋白稳定性，下调SLC7A11和GPX4表达，升高活性氧、Fe2+水平，最终导致A2780、SKOV3细胞铁死亡[43]。瑞香素是从长白瑞香中提取的有效成分，其通过抑制NAD（P）H醌脱氢酶1，提升TFR、铁蛋白重链1和FTL水平，降低SLC7A11、GPX4、GSH水平，促进丙二醛、Fe2+、活性氧积累，诱导卵巢癌细胞铁死亡；在裸鼠异种移植模型实验中，瑞香素通过促进铁死亡以抑制肿瘤生长[44]。

2.6 酚类

姜黄素是从姜黄中提取出来的一种多酚类化合物，NL01是其衍生物。Shi等[45]研究显示，NL01不仅通过下调SLC11A2、GPX4表达，而且通过抑制低氧下羟基羧酸受体1降低GSH水平，促进活性氧积累，两种方式均可触发卵巢癌细胞铁死亡。因此多通道协同调控可能成为卵巢癌治疗的新策略。和厚朴酚来源于厚朴的皮部，能抑制SLC7A11表达，使丙二醛、Fe2+、活性氧水平上升，诱导SKOV3细胞铁死亡；OTUB2过表达可阻碍和厚朴酚诱导的铁死亡[46]。

2.7 其他

绞股蓝皂苷L是绞股蓝中主要的活性成分。朱敬轩等[47]研究显示，绞股蓝皂苷L下调mature/tRNA/ASP/GTC促进LPCAT3/ALOX15及KEAP1/NRF2/xCT信号通路表达，导致活性氧、丙二醛、Fe2+水平上升，GSH水平下降，触发卵巢癌细胞铁死亡。紫草素来源于紫草的萘醌类化合物，其与顺铂联合诱导HMOX1表达，下调GPX4表达，促进活性氧、过氧化脂质、Fe2+积累，引发顺铂耐药卵巢癌细胞铁死亡，且两者联合治疗对小鼠肝肾功能无显著影响，一定程度上验证其安全性[48]。Chan等[49]从苦瓜种子中分离出生物活性蛋白MAP30，下调GPX4蛋白表达，降低GSH/氧化型谷胱甘肽，使活性氧水平上升，通过脂质过氧化引发OVCA433和ES2细胞铁死亡，且呈剂量依赖性。62.5 μg/kg的MAP30在裸鼠体内并无明显毒性作用，500 μg/kg高浓度MAP30可出现不可预测的副作用，有必要进行体内长期毒性研究。岩藻黄质是羊栖菜的主要活性成分，可降低SLC7A11和GPX4活性，升高活性氧、Fe2+和丙二醛水平，诱导卵巢癌细胞铁死亡[50]。中药活性成分调控铁死亡干预卵巢癌的作用机制见表1。

表1 中药活性成分调控铁死亡干预卵巢癌的作用机制

注Nrf2：核转录因子红系2相关因子2；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；HO-1：血红素加氧酶-1；SLC7A11：溶质载体家族7成员11；GSH：谷胱甘肽；TFR：转铁蛋白受体。

卵巢癌体系中有数个亚型分支，如A2780、SKOV3、OVCAR3等亚型细胞系。综上所述，对同一亚型可有多种活性成分达到抑制效果，如华蟾素、白屈菜红碱、三尖杉酯碱、银椴苷、圣草酚、紫草素等均能抑制A2780细胞系等；一种活性成分也可同时对多种亚型起到抑制作用，如黄柏酮可同时抑制OVCAR3和SKOV3细胞系、银椴苷可抑制A2780和OVCAR8细胞系等。中医药辨证论治中的“异病同治，同病异治”理论在上述结果上有所体现。

3 小结与展望

卵巢癌作为一种严重威胁女性生命健康的疾病，现阶段的医学手段整体效果并不理想。铁死亡这种独特的细胞死亡机制与卵巢癌关系密切，受到的关注日益增加。中药具有不良反应少、抗耐药、多靶点等特点在卵巢癌治疗中尽显优势，为常规治疗手段的易耐药、副作用多、效果差等问题提供良好的解决途径。

本文系统评价近年来通过中药活性成分调控铁死亡通路干预卵巢癌的研究，提示萜类和生物碱类化合物所占比例更大。这些研究的核心机制是通过调控铁代谢、脂质代谢、抗氧化等，促使卵巢癌细胞中Fe2+、活性氧、丙二醛水平上升，诱导铁死亡发生，不仅有效抑制卵巢癌的发展，而且在克服卵巢癌耐药性方面有一定作用。可见中药靶向铁死亡干预卵巢癌前景可观，但这一新兴领域尚处在萌芽阶段，仍存在一定的局限性：①中药具有多途径干预的特点，对中药介导铁死亡干预卵巢癌机制研究的数量较少，大多数研究仍然集中作用单一靶点上，需深入全面地探索各个通路网络及铁死亡以外途径间的交互作用。②中医药是中国医药领域的巨大宝库，其中配伍是中医药体系中的精髓，但对中药单体和复方的研究至今还未出现，在一定程度上阻碍中医药在抗卵巢癌领域的发展。③整理相关文献发现，实验研究还处于体外细胞实验和小样本量动物移植瘤模型实验阶段，大样本量动物和临床研究匮乏，对临床的安全性和有效性尚无说服力。④将中医“同病异治，异病同治”理念深入贯彻，对卵巢癌不同亚型和不同中药成分间如何有效运用铁死亡进行针对性的多线程干预还需进一步深入研究。

综上所述，中药调控铁死亡干预卵巢癌具有广阔的应用前景，然而最大的困难在于实现其临床转化。首先，在现有基础上加强卵巢癌中铁死亡相关机制研究，针对其关键靶点筛选出有效的中药单体和复方。其次，根据铁死亡在不同亚型卵巢癌中机制的差异化，结合中医理论制订最佳研究和治疗策略。最后，积极开展多中心随机对照试验，评估中药的安全有效性，促进研究成果的应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the regulation of ferroptosis intervention in ovarian cancer by active constituent of Chinese materia medica

FAN Ruirui1 WANG Yu2 ZHANG Liqian1 LIU Yue1 WU Xiaoke2

1.The First Clinical Medical College,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.Department of Gynecology,First Affiliated Hospital，Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Among reproductive system cancers,ovarian cancer has the highest mortality rate among gynecological malignancies,seriously threatening women’s health.Ferroptosis as research hotspot,is a new type of programmed cell death caused by iron overload and lipid peroxidation.As a huge treasure trove in the field of Chinese medicine,traditional Chinese medicine is widely used in the treatment of ovarian cancer due to its long history,diverse types,and low cost.The active constituent of Chinese materia medica can induce ferroptosis in ovarian cancer cells by regulating iron metabolism,lipid metabolism,antioxidant pathways,and exert anti-tumor effects.This article reviews the relevant mechanisms of ferroptosis in ovarian cancer,summarizes the relevant research on Chinese materia medica regulating iron death and intervening in ovarian cancer,and provides new research directions and ideas for the treatment of ovarian cancer.

[Key words] Ferroptosis;Ovarian cancer;Chinese materia medica;Mechanism;Research progress

[中图分类号] R737.31

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（b）-0158-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.31

[基金项目] 中医药循证能力提升项目（国中医药科技中药便函〔2023〕24号）；黑龙江省临床医学研究中心建设项目（LC2020R009）。

[作者简介] 范芮睿（1996.12-），男，黑龙江中医药大学第一临床医学院2023级中医妇科学专业在读硕士研究生，主要从事妇科疾病研究工作。

[通讯作者] 吴效科（1966.12-），男，博士，教授，主任医师，博士生导师，主要从事中医妇科疾病研究工作。

（收稿日期：2025-05-27）

（修回日期：2025-06-24）