骨肉瘤是一种高发于儿童及青少年的原发性恶性骨肿瘤，好发部位为长骨干骺端，尤以股骨远端与胫骨近端常见[1]。流行病学调查显示，男性年发病率为0.43/10万，女性年发病率为0.34/10万，占所有原发骨恶性肿瘤的20%～40%。因青少年患者早期症状隐匿，15%～20%的患者初诊时已发生远处转移，其中超过85%的转移灶位于肺部，该病预后普遍不良，非转移者5年生存率为60%～70%，转移患者生存率更低[2]。目前临床干预以新辅助化疗-手术-辅助化疗的综合模式为主，但伴随化疗并发症、获得性耐药等不良反应，导致效果仍不理想，其中靶向药物匮乏是治疗骨肉瘤患者的核心瓶颈[3]。中医药中的天然活性成分能凭借其多靶点调控、低毒性及高特异性的优势，为骨肉瘤治疗提供新路径。研究显示，PI3K/Akt信号通路能通过调控细胞增殖、凋亡、迁移及分化等进程，在骨肉瘤进展中发挥核心作用[4]。本文系统综述PI3K/Akt信号通路在骨肉瘤中的作用机制及中医药干预策略，以期为新药研发及临床治疗提供借鉴与思路。

1 PI3K/Akt信号通路概述

PI3K作为胞内磷脂酰肌醇激酶家族成员，依据结构与功能差异可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类，PI3KⅠ又分为ⅠA、ⅠB两种亚型，其中ⅠA类亚型（由p85调节亚基与p110催化亚基组成）在肿瘤领域研究最深入。亚基间的结合不仅维持PI3K结构的稳定性，还能为受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等提供信号整合位点，并可被胰岛素、上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等多种因子激活[5]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为PI3K的下游效应器，是该通路的核心介质，其活化依赖PI3K介导的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸向三磷酸磷脂酰肌醇转化，而磷酸酶张力蛋白同系物可通过将三磷酸磷脂酰肌醇逆转回磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸负向调控该过程。三磷酸磷脂酰肌醇结合3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1后可磷酸化Akt苏氨酸308位点以实现部分激活，当哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）复合物2对丝氨酸473位点的磷酸化则可导致Akt完全活化。活化的Akt可进一步调控叉头盒蛋白、糖原合酶激酶3β、双微体基因2等下游靶点，最终影响细胞增殖、代谢和存活[6]。

2 PI3K/Akt信号通路调控骨肉瘤的作用机制

2.1 PI3K/Akt对细胞周期的调控

恶性肿瘤的发生常源于细胞分裂失控，因此细胞周期紊乱与骨肉瘤的病理进程密切相关。该过程主要由周期蛋白及周期蛋白依赖性激酶家族共同调控。周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27作为Akt信号的下游效应分子，可通过干预周期蛋白-周期蛋白依赖性激酶复合物功能介导细胞周期停滞。如p27能结合周期蛋白D-周期蛋白依赖性激酶4与周期蛋白E-周期蛋白依赖性激酶2复合体，降低视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平，诱导G1/S期阻滞[7]。miRNA作为21-25 nt的非编码RNA，在基因转录后的调控中发挥重要作用，能参与增殖、凋亡等生物学过程。当miR-142过表达，可下调周期蛋白依赖性激酶6表达，阻断PI3K/Akt信号通路活化，促使骨肉瘤细胞停滞于S期，抑制其恶性进展[8]。

2.2 PI3K/Akt对细胞凋亡的调控

细胞凋亡是一种维持内环境稳态的核心自毁程序，可清除衰老或异常细胞。当该机制失衡时，可诱发骨肉瘤等恶性病变。Akt可通过调控B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族和叉头盒蛋白转录因子影响凋亡进程，Bcl-2家族包含抗凋亡成员（如Bcl-2、Bcl-xL）和促凋亡成员（如Bax、Bak、Bid）能通过调控线粒体膜电位决定相关凋亡因子的释放[9]。其中Bax/Bcl-2是决定细胞凋亡抗性的关键指标。当Akt被激活后，能上调Bcl-2表达促进抗凋亡蛋白增加，同时抑制细胞色素c及促凋亡因子释放，最终干预细胞凋亡。

2.3 PI3K/Akt对细胞自噬的调控

自噬是真核细胞内高度保守的分解代谢过程，通过溶酶体途径清除受损蛋白质、异常细胞器或病原体，从而维持细胞稳态，并抵御感染、肿瘤及衰老等病理损伤。在骨肉瘤中，自噬相关标志物LC3-Ⅱ、ATG5和p62的表达水平与自噬活性显著相关。研究显示，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路可上调LC3-Ⅱ和ATG5表达，同时积累p62蛋白，进而激活自噬并抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭[10]。Liao等[11]研究显示，通过阻断CXCR4可抑制PI3K/Akt/mTOR信号轴诱导细胞自噬死亡，并逆转骨肉瘤对阿霉素的化疗耐药性。

2.4 PI3K/Akt对细胞迁移和侵袭的调控

在骨肉瘤等恶性肿瘤进展中，细胞的迁移与侵袭潜能通常构成其核心病理基础。人表皮生长因子受体4的高表达与患者不良预后显著相关，临床样本及细胞实验显示，其在骨肉瘤中异常激活，能通过增强Akt磷酸化水平使肿瘤恶化；应用PI3K/Akt抑制剂LY294002可有效阻断该信号轴，显著抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力[12]。TDRG1作为肿瘤相关lncRNA，其在骨肉瘤细胞中表达上调，通过敲除TDRG1可降低PI3K/Akt磷酸化水平，削弱骨肉瘤细胞的侵袭和迁移潜能[13]。其中上皮-间质转化作为骨肉瘤转移的关键步骤之一，同样受到PI3K/Akt信号通路调控。PI3K/Akt信号通路可通过下调E-钙黏蛋白表达、上调N-钙黏蛋白表达重塑上皮-间质转化进程，进而影响细胞活力与转移特性[14]。

2.5 PI3K/Akt信号通路对血管再生的调控

血管生成在骨肉瘤的病理进程中发挥重要作用。肿瘤增殖依赖异常新生的血管网络输送氧气与营养物质，当肿瘤微环境中血管稳态失衡可导致血管过度增生、结构紊乱及低灌注，最终形成“缺氧-血管异常”的恶性循环，加速骨肉瘤生长、侵袭和转移[15]。PI3K/Akt信号通路可通过调控血管内皮生长因子和低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）调节血管再生及修复以影响骨肉瘤的进展。在缺氧肿瘤微环境中，HIF-1α 累积可诱导血管内皮生长因子高表达，其中血管内皮生长因子A及血管内皮生长因子R2结合可激活内皮细胞增殖与迁移，最终导致肿瘤血管生成[16]。研究显示，通过抑制PI3K/Akt能显著下调HIF-1α 及血管内皮生长因子表达，最终阻遏骨肉瘤血管生成[17]。除血管内皮生长因子外，多种miRNA和lncRNA可通过靶向调控PI3K/Akt信号通路关键组分，影响骨肉瘤的血管生成和转移过程，如miR-451a可通过靶向钙结合蛋白39抑制PI3K/Akt信号通路影响血管新生[18]。

2.6 PI3K/Akt信号通路对化疗耐药的调控

化疗是治疗骨肉瘤的核心策略，能提高骨肉瘤患者生存率和生活质量，但化疗耐药问题已成为骨肉瘤患者治疗效果的重大障碍。周期蛋白L1作为非经典周期蛋白，能参与调控肿瘤增殖及转移进程。研究显示，周期蛋白L1过表达能激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，进而促使NF-κB信号活化，上调多药耐药蛋白MRP1与P糖蛋白的表达，最终介导阿霉素耐药性；沉默周期蛋白L1可显著抑制MRP1表达，增强阿霉素的抑瘤效果[19]。此外，双膦酸盐类药物唑来膦酸能通过激活ROS/PI3K/Akt轴，增强顺铂对骨肉瘤的抗肿瘤作用，降低化疗耐药和破骨细胞活化，从而抑制骨溶解与化疗抵抗[20]。PI3K/Akt信号通路作为骨肉瘤化疗耐药的枢纽，有望成为逆转骨肉瘤化疗耐药的关键突破口。

综上所述，PI3K/Akt信号通路在骨肉瘤中呈现显著异常活化，与正常骨组织的生理性调控形成鲜明对比。在正常骨组织中，该通路维持基础活性，参与骨代谢平衡，其关键组分磷酸酶张力蛋白同系物、糖原合酶激酶3β、p27等保持功能性表达，确保细胞周期有序进展、凋亡/自噬稳态及低迁移潜能。在骨肉瘤中，该通路通过磷酸酶张力蛋白同系物缺失、PI3K/p-Akt持续高表达等事件组成性激活，最终驱动细胞周期失控、凋亡抵抗、迁移增强、血管异常增生、化疗耐药等生物学恶性表达。这种从生理稳态到病理亢进的转变，能为靶向干预骨肉瘤提供精准切入点。

3 中医药干预PI3K/Akt信号通路防治骨肉瘤

骨肉瘤在中医理论中归属于“骨瘤”范畴，其核心病机源于先天禀赋不足、肾精亏虚，导致热毒、寒湿等外邪乘虚内侵，引发气血凝滞与经络瘀阻，痰浊、瘀血、癌毒互结，久积于骨，终致筋伤骨蚀而成瘤。中医药能凭借低毒性、高特异性及良好依从性等优势，在应用中成效显著。研究显示，中医药在骨肉瘤病理干预中发挥显著功效，联合化疗可协同增强抗肿瘤效应，并缓解化疗不良反应，提升患者生活质量[21]。

3.1 中药活性成分

3.1.1 萜类化合物 雷公藤红素作为一种天然五环三萜类化合物，具有显著的抗炎、抗氧化及抗肿瘤活性。其抗骨肉瘤机制涉及关键激酶的磷酸化抑制，通过降低Akt、PDK1等蛋白磷酸化水平，干扰PI3K/Akt信号轴的功能完整性，解除该通路对细胞凋亡的抑制效应。雷公藤红素可下调抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL的表达，上调促凋亡蛋白Bax/Bad的表达，显著提高Bax/Bcl-2，增加线粒体外膜通透性，促进细胞色素c释放，进而激活胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-9和Caspase-3级联反应，最终诱导凋亡[22]。甘丹丹[23]研究显示，该成分可通过调节PI3K/Akt/mTOR信号轴影响骨肉瘤细胞自噬与凋亡的交互作用，并在增强肿瘤细胞的化疗敏感性和避免耐药方面发挥重要作用。

黄芪甲苷作为黄芪的核心活性单体，近年来被证实对多种恶性肿瘤具有显著抑制作用。在骨肉瘤治疗中，该成分通过调控PI3K/Akt/mTOR信号轴发挥重要作用，经黄芪甲苷处理的HOS、U2OS细胞中，PI3K、Akt、mTOR及其磷酸化形式（p-Akt、p-mTOR）表达量均显著下降，同时细胞增殖、侵袭及迁移能力受到明显抑制[24]。该机制为黄芪甲苷靶向治疗骨肉瘤提供分子依据。

斑蝥素是斑蝥分泌的一种萜类化合物，其能以浓度与时间依赖性方式诱导骨肉瘤MNNG/HOS和MG-63细胞凋亡。其分子机制包括影响PARP蛋白，激活凋亡执行程序；降低Bcl-2/Bax，诱导线粒体膜电位崩溃；下调周期蛋白依赖性激酶-1表达，阻滞细胞周期于G2/M期。斑蝥素可通过干预PI3K/Akt信号轴，协同抑制骨肉瘤增殖并促进凋亡[25]。

人参皂苷Rg5作为人参的主要活性成分之一，具有抗炎、降血糖、神经保护及抗肿瘤等多元药理活性。在骨肉瘤治疗领域，人参皂苷Rg5可剂量依赖性地抑制人骨肉瘤细胞增殖[26]。其分子机制涉及PI3K/Akt/mTORC1信号轴的深度调控，Rg5显著下调PI3K、Akt和mTORC1的磷酸化激活状态，外源性IGF-1（PI3K/Akt激活剂）可拮抗Rg5对MG-63细胞自噬的诱导效应。此外，Rg5通过阻断PI3K/Akt/mTORC1信号通路解除其对LC3蛋白的抑制作用，激活LC3介导的自噬依赖性死亡，最终触发骨肉瘤细胞凋亡程序。

3.1.2 酚类化合物 白皮杉醇是一种天然多酚化合物，其结构与白藜芦醇相似，广泛分布于白茶、百香果、葡萄等植物中。该成分具有显著的抗氧化、免疫调节及抗炎活性。在骨肉瘤研究中，白皮杉醇可诱导U2OS和MG-63细胞发生G2/M期阻滞，同时降低G1 期和S期细胞比例[27]。其分子机制表现为显著下调磷酸化PI3K、Akt及mTOR表达；当添加PI3K信号通路激动剂740Y-P后，可有效逆转白皮杉醇对肿瘤增殖的抑制效应。提示白皮杉醇可通过靶向抑制PI3K/Akt/mTOR信号轴，阻遏骨肉瘤细胞增殖并促进凋亡。

槲皮素广泛存在于植物花、叶及果实中，具有抗炎、抗病毒、抗氧化应激及抑制肿瘤生长等多重生物活性。勾旭升等[28]研究显示，该成分可通过干预PI3K/Akt信号轴调控线粒体凋亡程序，一方面提升ROS及促凋亡蛋白Bax的表达，另一方面抑制Akt磷酸化并下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，导致线粒体功能障碍，最终启动肿瘤细胞内在凋亡途径。

木犀草素是从木犀草属植物中分离的天然化合物，具有显著的抗炎、抗过敏及潜在抗肿瘤活性。在骨肉瘤治疗中，该成分可显著下调U2OS细胞中磷酸化PI3K、Akt、IκB激酶及NF-κB的蛋白表达，同时上调促凋亡因子Bax与Caspase-2的mRNA转录，并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的mRNA表达[29]。提示木犀草素通过阻断PI3K/Akt/NF-κB信号通路的活化，有效诱导骨肉瘤细胞凋亡。

丹皮酚是一种从徐长卿的干燥根部或全株植物，以及牡丹、芍药根皮中分离的低分子量酚类物质，具有广泛的药理活性。吴琪等[30]研究显示，丹皮酚与顺铂联用可显著抑制骨肉瘤细胞中PI3KCA、Akt、mTOR的基因转录水平，同时增强磷酸酶张力蛋白同系物mRNA的表达，从而阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路下游靶基因的激活，协同抑制肿瘤增殖。

原花青素B2是一种广泛分布于葡萄籽、法国海岸松树皮及黑枸杞等植物中，具有显著的抗氧化、抗炎及延缓衰老等生物学活性。在骨肉瘤治疗研究中，不同浓度PB2处理MNNG/HOS与143B细胞株，发现其可显著降低Bcl-2、PI3K、Akt的mRNA水平，以及下调p-PI3K和p-Akt的蛋白表达，提示原花青素B2能通过抑制PI3K/Akt信号通路阻遏骨肉瘤细胞增殖并诱导凋亡[31]。

姜黄素作为姜黄的主要活性成分，兼具抗炎、抗氧化及抗肿瘤特性。在骨肉瘤治疗中，该成分通过靶向调控叉头盒蛋白3转录因子发挥抑癌作用。李济宇等[32]研究显示，姜黄素可激活叉头盒蛋白3A表达，促进促凋亡蛋白活化，诱导线粒体外膜通透性转换，释放细胞色素c并激活Caspase级联反应，最终诱导肿瘤细胞凋亡；姜黄素联合放疗可使骨肉瘤细胞凋亡率增加2.3倍，凸显其在骨肉瘤治疗中的重大潜力。

3.1.3 香豆素类化合物 补骨脂素是从传统中药补骨脂中分离的主要活性成分，具有抑制恶性病变、延缓骨量流失及调节肾功能的药理活性。史博等[33]研究显示，该成分可显著上调miR-101表达，通过抑制PI3K/Akt信号通路的磷酸化进程，下调p-PI3K与p-Akt蛋白表达，最终阻碍骨肉瘤MG-63细胞的增殖活性，并削弱其迁移和侵袭能力。

蛇床子素是从中药蛇床子中分离出的活性单体，具有抗炎、心血管调节及抗肿瘤等药理特性。朱粮博等[34]研究显示，该成分通过阻断PI3K/Akt/NF-κB信号通路的磷酸化进程，显著降低PI3K、Akt和NF-κB蛋白表达水平，增强吡柔比星对骨肉瘤细胞143B的化疗敏感性，并协同抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭与迁移能力。

3.1.4 生物碱类化合物 马钱子碱是一种源自马钱子种子的吲哚类生物碱，具有镇痛、抗炎及抗肿瘤等多重药理活性。董兰等[35]研究显示，该成分可显著抑制骨肉瘤细胞HOS和143B的增殖、迁移及侵袭，且呈现明确的时间与浓度依赖性。其作用机制涉及对PI3K/Akt信号通路的调控，通过下调p-PI3K和p-Akt蛋白表达，同时降低转移相关蛋白基质金属蛋白酶-9、周期蛋白D1及凋亡执行蛋白Caspase-9的活性，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

小檗碱是黄连等小檗科植物所含的异喹啉类生物碱，在代谢性疾病、神经退行性病变及恶性肿瘤等多种疾病的防治中具有多效性。研究显示，该成分可通过抑制PI3K/Akt信号通路活化，减少化疗药物外排，恢复肿瘤细胞对顺铂、阿霉素等药物的敏感性，进而诱导骨肉瘤细胞周期停滞与自噬性死亡，发挥显著的抗肿瘤作用[36]。

3.1.5 其他类化合物 紫草素是从中草药紫草中分离提取的天然萘醌类活性成分，具有抗炎、免疫调节及抗肿瘤等生物学特性。杨志强等[37]研究显示，该成分以浓度与时间依赖性方式显著抑制骨肉瘤细胞U2OS与MG-63增殖。其分子机制涉及阻断PI3K/Akt信号通路活化，下调p-Akt及磷酸化p-PI3K蛋白表达，并降低细胞增殖标志物Ki67表达水平，从而抑制肿瘤生长进程。

松乳菇多糖是从伞菌科真菌松乳菇中提取的活性多糖组分，具有抗肿瘤及免疫调节等生物活性。江波等[38]研究显示，该成分可通过阻断PI3K/Akt信号通路的活化，显著降低骨肉瘤MG-63细胞，以及移植瘤模型中的PI3K、Akt和p-Akt的蛋白表达水平，从而阻滞肿瘤进展，并诱导程序性细胞死亡。

芦荟苷是分离自药用芦荟乳胶层的关键生物活性组分，属于蒽醌类化合物，具有调节骨代谢、清除氧自由基、抗炎及抗肿瘤等多重药理效应。何嘉铭[39]研究显示，该成分可以剂量依赖方式激活骨肉瘤细胞系HOS与MG63系的自噬进程。其分子机制涉及调控PI3K/Akt/mTOR信号轴，显著上调自噬标志蛋白LC3B与Beclin1的表达，促进自噬小体形成，最终诱导骨肉瘤细胞自噬性死亡及凋亡。

五味子乙素是从木兰科植物五味子果实中分离的二苯并环辛二烯类木脂素单体，具有多重药理活性。研究显示，该成分可通过调控PI3K/Akt信号轴，显著上调促凋亡蛋白Bad与Bax的表达，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性，诱导骨肉瘤细胞凋亡，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移及侵袭进程[40]。

3.2 中药复方

3.2.1 桃红四物汤 桃红四物汤源自《医宗金鉴》，具有养血行滞、化瘀止痛的功效。现代药理学显示，其兼具抗炎、抗氧化、提高免疫力及抗肿瘤等作用。温蕊嘉等[41]通过CCK-8实验与克隆形成实验发现，桃红四物汤可显著抑制骨肉瘤细胞MG63与143B的增殖、迁移及侵袭能力。其作用机制与干预PI3K/Akt/HIF-1α信号通路密切相关，其通过下调PI3K、Akt、p-Akt、p-mTOR及HIF-1α 的表达，同时抑制糖酵解关键蛋白葡萄糖转运体1和己糖激酶2的活性，减慢肿瘤能量代谢重编程进程，最终抑制骨肉瘤细胞的增殖与迁移；桃红四物汤联合化疗比单纯化疗治疗骨肉瘤的效果较好，对骨肉瘤患者免疫微环境的紊乱具有一定的正向调节作用。

3.2.2 复方斑蝥胶囊 复方斑蝥胶囊源自《中药成方制剂第十七册》，具有破瘀消癥、解毒消疮的功效。廖艺琳[42]通过骨肉瘤裸鼠模型研究显示，该制剂与阿帕替尼联用可显著阻滞肿瘤进展，缓解因瘤体生长导致的体重下降，并诱导瘤内区域性局部坏死；其分子机制涉及下调血管内皮生长因子和抗凋亡蛋白Bcl-2的基因及蛋白表达，抑制p-PI3K与p-Akt的活性，最终通过抑制血管新生并激活凋亡途径发挥抗肿瘤效应；临床中常规化疗联合复方斑蝥胶囊能调节机体免疫功能指标及HIF-1水平，降低治疗期间周围神经毒性发生率。

3.2.3 补肺汤 补肺汤源自《永类钤方》，具有补益肺气、降逆止咳的功效，其组方展现肺肾同治、金水相生的配伍思想。骨肉瘤患者经手术及化疗后常伴脾胃虚损、气血亏虚、肺肾精气耗伤，而肺脏是骨肉瘤转移的高发部位，应用该方契合中医“既病防变”理念。蒋沈君等[43]研究显示，补肺汤水煎剂各浓度组均可显著抑制骨肉瘤细胞增殖及其转移潜能，并呈剂量依赖性抑制Akt、mTOR蛋白及基因表达。提示其机制可能与调控PI3K/Akt/mTOR信号通路活性密切相关。

3.2.4 抑瘤汤 抑瘤汤源于廖小波教授的临床经验方，由白花蛇舌草、石斛、扶芳藤、斑蝥、生薏仁及甘草配伍而成，具有化瘀消癥的功效，在临床上展现出良好的抑制癌瘤效果。肖世富[44]通过整合网络药理学预测与实验验证对该方进行研究，通过数据库筛选发现抑瘤汤的101种活性成分可作用于155个骨肉瘤相关靶点，关键靶点涉及BCL2L1、HSP90AA1、MAPK3、CCND1及Akt1，且显著富集于PI3K/Akt信号通路；动物实验显示，该方能阻滞骨肉瘤细胞增殖与侵袭，促进凋亡，并显著降低裸鼠移植瘤中PI3K、Akt蛋白表达水平。综上所述，抑瘤汤通过抑制PI3K/Akt信号通路介导的细胞生存信号，诱导肿瘤程序性死亡，从而发挥抗骨肉瘤效应。

3.2.5 片仔癀 片仔癀由三七、麝香、蛇胆及牛黄组成，具有清热解毒、消痈散结的功效。陈炳艺等[45]以阿霉素大剂量间隙诱导法构建的骨肉瘤耐药株MG63/ADM为模型，发现该制剂可呈时间与浓度依赖性抑制肿瘤细胞增殖，其中片仔癀联合阿霉素可增加骨肉瘤干细胞对阿霉素的敏感性，显著增强化疗效果。其机制涉及调控PI3K/Akt信号通路，通过上调磷酸酶张力蛋白同系物表达显著降低Akt蛋白磷酸化水平，进而阻滞骨肉瘤细胞周期进程并诱导其凋亡。

3.2.6 黄芪-莪术药对 黄芪-莪术药对最早见于宋代《圣济总录》的配伍记载，张锡纯将其拓展应用于癥瘕、虚劳等病证。现代研究显示，该药对通过多靶点调控发挥抗肿瘤协同效应。袁道通等[17]通过配比优化发现，黄芪-莪术以2∶1比例干预骨肉瘤143B细胞时，其增殖抑制效应最显著。其分子机制主要涉及阻断PI3K/Akt/HIF-1α 信号通路，进而上调E-钙黏蛋白、Bax及Caspase-3蛋白表达，下调血管内皮生长因子A、Bcl-2、转化生长因子-β1、N-钙黏蛋白、波形蛋白、基质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶-9等因子表达，最终抑制肿瘤血管新生、削弱细胞黏附与侵袭能力，并促进细胞凋亡。

综上所述，中医药能通过多组分、多靶点协同调控PI3K/Akt信号通路，为骨肉瘤的精准治疗开辟新途径。从单体活性成分到经典复方，其作用机制覆盖通路上下游关键节点，在抑制肿瘤增殖、诱导凋亡自噬、逆转耐药及抑制转移等方面展现出独特优势。其中中药单体成分能发挥精准干预作用，如萜类雷公藤红素、人参皂苷Rg5，酚类白皮杉醇、姜黄素，生物碱类小檗碱、马钱子碱等多种活性成分可通过靶向PI3K/Akt信号通路关键靶点降低p-Akt、p-mTOR水平，提高Bax/Bcl-2，激活Caspase级联等发挥抑瘤效应；复方则可发挥多靶点协同增强效应，如桃红四物汤靶向PI3K/Akt/HIF-1α 轴抑制糖酵解，抑瘤汤通过101种成分调控富集于PI3K/Akt信号通路上的155个靶点，黄芪-莪术药对同步调控上皮-间质转化进程和凋亡平衡等。中医药在骨肉瘤中还能发挥减毒增效作用，加强放化疗效果，并降低其毒性及耐药性。

4 小结与展望

骨肉瘤作为原发性恶性骨肿瘤的代表类型，以高肺转移率及不良预后为临床特征。PI3K/Akt信号通路通过调控骨肉瘤细胞自噬、增殖、凋亡与血管生成等多种途径影响其生物学进程，是骨肉瘤恶性演进和耐药形成的关键通路。因此靶向该信号通路研发抗骨肉瘤药物具有广阔的发展前景。中医药作为具有多靶点调控特性和良好安全性的天然产物，探索其分子机制的研究已取得一定进展。本文主要回顾并总结中药活性成分包括萜类、酚类、香豆素类、生物碱类等多种化合物等和桃红四物汤、复方斑蝥胶囊、补肺汤等复方在骨肉瘤中干预PI3K/Akt信号通路的潜在作用机制。其能通过多靶点调控PI3K/Akt信号通路的上下游重塑肿瘤微环境，在上游通过抑制受体酪氨酸激酶活性，修复磷酸酶张力蛋白同系物抑癌功能等阻断PI3K磷酸化和关键节点激活；在下游通过抑制Akt对凋亡相关蛋白的磷酸化恢复Bax/Bcl-2的促凋亡平衡，并诱导Caspase活化，阻断Akt对mTOR的激活下调周期蛋白表达等，最终发挥抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡自噬并阻断新生血管形成等作用，展现中医药在骨肉瘤病理干预中的独特优势。

通过现有的国内外研究发现，中医药在调控PI3K/Akt信号通路治疗骨肉瘤中拥有广阔的应用前景，但目前研究主要处于细胞或动物模型实验中，缺少系统的临床循证支持，在人体骨肉瘤防治中的有效性及安全性尚未完全验证，同时中药复方成分复杂及活性组分解析不充分，制约其精准化发展。因此未来应加强对骨肉瘤的临床研究，整合多组学技术、基因编辑及高精度分离纯化等方法，并结合人工智能技术在中药活性成分精准筛选和优化配伍方案的优势，多学科协同深入解析骨肉瘤病因病理及PI3K/Akt信号通路的作用机制，深入了解中药活性成分对应的不同靶点及中药复方中不同成分的协同或拮抗作用，加速中药新药研发与临床应用转化，推动中医药通过PI3K/Akt信号通路干预骨肉瘤在临床应用中的规范化、安全化和有效化。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on exploration of traditional Chinese medicine and pharmacy in the treatment of osteosarcoma based on PI3K/Akt signaling pathway

WU Sida1 CHEN Qian2 GE Zhanzhou3

1.College of Orthopedics,Henan University of Chinese Medicine,Henan Province,Zhengzhou 450000,China;2.the Second Department of Spinal Surgery,Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital of Henan Province,Henan Province,Zhengzhou 450000,China;3.the Fifth Department of Orthopedics,Chinese Medicine Hospital of Puyang,Henan Province,Puyang 457000,China

[Abstract] Osteosarcoma as a primary malignant bone tumor with high incidence in children and adolescents,presents characteristics of high heterogeneity,easy metastasis,and poor prognosis.PI3K/Akt signaling pathway as one of key pathways in carcinogenesis,can promote proliferation and migration of osteosarcoma cells,induce chemoradiotherapy resistance,and inhibit apoptosis and autophagy.Traditional Chinese medicine and pharmacy demonstrates significant advantages in delaying the development of osteosarcoma by synergistically regulating PI3K/Akt signaling pathway through multiple targets.This article preliminarily explores molecular action mechanism of PI3K/Akt signaling pathway in osteosarcoma,and elaborates on specific targets and effects of targeted intervention of traditional Chinese medicine and pharmacy on this pathway.The active constituent of Chinese materia medica that inhibit PI3K/Akt signaling pathway in osteosarcoma include terpenes,coumarins,phenols,alkaloids,and other compounds,compound prescription of Chinese materia medica include Taohong Siwu Decoction,Compound Cantharidin Capsules,Bufei Decoction,Yiliu Decoction,Pien Tze Huang,couplet medicines of Astragali Radix-Curcumae Rhizoma.This article reviews research on traditional Chinese medicine and pharmacy using PI3K/Akt signaling pathway in the treatment of osteosarcoma,providing assistance for the development of new drugs and clinical application in osteosarcoma.

[Key words] Osteosarcoma;PI3K/Akt signal pathway;Traditional Chinese medicine and pharmacy

[中图分类号] R738.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（b）-0165-08

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.32

[基金项目] 河南省中医药科学研究专项课题（2024ZY3071）。

[作者简介] 吴思达（2000-），男，河南中医药大学骨伤学院2023级中医骨伤科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治创伤与骨不愈合。

[通讯作者] 葛占洲（1973-），男，主任医师，河南省濮阳市中医院骨五科主任；研究方向：中医药防治创伤与骨不愈合。

（收稿日期：2025-06-20）

（修回日期：2025-07-03）