抑郁症作为一种常见的精神疾病，临床主要表现为情绪低落敏感、兴趣缺乏、思维迟缓等。抑郁症影响全世界超过3亿人，是全球残疾的主要原因[1]。目前抗抑郁药如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等在临床应用中虽取得一定效果，但起效慢、复发率高的问题仍突出，故亟须探索新的病理生理学途径和治疗靶点。

脑-肠轴作为抑郁症的发病假说之一正日益受到关注。脑-肠轴的紊乱状态如肠道菌群失调、肠屏障功能破坏、肠道炎症及其引发的脑内免疫激活和神经递质改变，促进抑郁症的发生和发展。在脑肠中广泛存在的胶质细胞源性神经营养因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）不仅能促进脑-肠轴的信息交流，而且通过促进神经递质释放、保护神经元、降低炎症等方面发挥作用，改善抑郁状况，成为连接脑-肠轴失调与抑郁症的一个潜在关键节点。本文拟从脑-肠轴理论视角，综述GDNF在抑郁症中的作用机制，以期为抑郁症的治疗提供新方法。

1 GDNF

GDNF是一种由134个氨基酸构成的神经营养蛋白，最初从大鼠胶质细胞中分离鉴定。该蛋白通过特异性结合GDNF家族受体（GDNF family receptor，GFR）α1 形成复合物，进而激活转染重排基因（rearranged during transfection，RET）受体的酪氨酸激酶活性，启动包括RAS/MAPK和PI3K/Akt在内的多条下游信号转导通路，在调控神经元存活、细胞增殖和突触可塑性等生理过程中发挥重要作用[2]。GDNF在神经系统中呈现广泛表达模式，主要由星形胶质细胞和施万细胞等神经胶质细胞分泌，不仅在中枢神经系统高表达，而且在胃肠道、生殖系统和骨骼肌等外周器官组织中存在，参与调控器官的发育和生理功能。研究显示，抑郁患者的外周GDNF水平降低，抗抑郁药可促进GDNF的表达[3]。田海华等[4]使用Pearson相关分析显示，不同抑郁程度患者GDNF的表达存在显著差异，抑郁程度越重，GDNF表达越低。这些广泛的生物学效应表明，GDNF在抑郁症的病理生理过程中起重要作用。

2 脑-肠轴中的GDNF

中枢神经系统和肠神经系统的相互作用被称为脑-肠轴[5]。中枢神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统调控胃肠运动、分泌及免疫功能，肠神经系统作为第二大脑则通过Toll样受体和核苷酸结合寡聚化结构域样受体监测肠道微环境变化。两者通过迷走神经实现信息传递，这种动态交互对情绪和行为调控具有重要作用。临床研究显示，脑-肠轴功能紊乱与多种疾病相关，如炎症性肠病患者中约25%伴随抑郁症状，抑郁症患者发生溃疡性结肠炎的风险显著增高，提示神经精神疾病与胃肠功能障碍存在密切的共病关系[6]。

GDNF通过多重机制促进脑-肠轴信息传递。在中枢神经系统，GDNF通过促进神经元树突分支和树突棘密度的增加，上调突触标志物PSD95和synapsin-1的表达，并激活PLCγ 信号通路调节细胞内钙离子水平，从而增强突触可塑性[7]。Lin等[8]研究显示，海马CA1区注射GDNF可通过GFRα1/NCAM信号通路改善老年小鼠海马突触可塑性，进而改善麻醉手术诱导的认知障碍。在肠神经系统中，GDNF表现出显著的促生长作用，能刺激肠胶质细胞增殖并改善肠道神经节结构与运动功能。Böttner等[9]在肠神经细胞培养中发现，GDNF可通过PI3K/Akt信号通路促进肠神经元突触蛋白和突触泡蛋白mRNA上调，且增加神经元网络的复杂性。此外，GDNF在迷走神经调控中起重要作用，其受体在支配胃肠道的迷走感觉神经元中呈现高表达，体外实验进一步证实GDNF能显著增强迷走神经元的轴突生长能力[10]。

3 GDNF在中枢神经系统中对抑郁的作用

GDNF对中枢神经系统内的神经存活和功能维持至关重要，通过调控神经递质系统、维护血-脑屏障，抑制炎症反应发挥抗抑郁的功效。见表1。

表1 GDNF在中枢神经系统中抗抑郁的作用机制

注 GDNF：胶质细胞源性神经营养因子；GFRα1：胶质细胞源性神经营养因子家族受体α1；HGF：肝细胞生长因子；MET：上皮间质转化；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；ERK：胞外信号调节激酶；NF-κB：核因子κB。

3.1 与多巴胺系统相互作用

多巴胺系统功能障碍与抑郁症发病密切相关。阿尔茨海默病尸检组织和抑郁症患者GFRα1 的缺失，提示GFRα1 参与抑郁发病过程。GDNF与其特异性受体GFRα1 结合，上调多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的表达和磷酸化水平，其中对Ser31位点的磷酸化修饰尤为关键。Kasanga等[11]研究显示，老年大鼠纹状体注射GDNF后，不仅能显著提高双侧黑质酪氨酸羟化酶的磷酸化水平，而且可有效预防6-羟基多巴胺诱导的神经毒性损伤而增强多巴胺释放。在基因治疗方面，腺相关病毒载体介导的GDNF基因递送能促进多巴胺神经元轴突生长，并重建其对纹状体等前脑结构的神经支配[12]。GDNF缺失可导致纹状体区约60%的GDNF表达缺失，同时引起黑质多巴胺神经元亚群的进行性丢失，这种神经退行性改变与调控多巴胺神经元发育的关键转录因子otp、lmx1b、shha和ngn1的表达异常密切相关[13-14]。

3.2 与5-羟色胺系统相互作用

5-羟色胺系统是目前抗抑郁药物作用的主要靶点。GDNF对中缝背核5-羟色胺神经元具有显著的营养支持作用。Garton等[15]研究显示，当GDNF表达水平上调约2倍时，可显著促进5-羟色胺神经元增殖，提高中脑及基底神经节区的5-羟色胺水平。在分子水平上，GDNF通过调控5-羟色胺合成限速酶色氨酸羟化酶基因表达、调节5-羟色胺1A和5-羟色胺2A受体基因、诱导5-羟色胺神经元特异性转录因子PET1表达多途径增强5-羟色胺神经传递功能[16]。PET1作为5-羟色胺神经元特有的转录因子，直接结合到色氨酸羟化酶和Sert启动子区域以刺激转录，维持色氨酸羟化酶和Sert基因座染色质的可及性，从而保障成年期5-羟色胺神经元的突触连接和正常功能[15]。

3.3 与γ-氨基丁酸系统、谷氨酸系统的作用

抑郁状态下γ-氨基丁酸系统与谷氨酸兴奋性系统的平衡被破坏，表现为海马组织中谷氨酸水平升高，γ-氨基丁酸及相关蛋白表达水平降低。GDNF/GFRα1、HGF/MET信号通路协同调控皮质γ-氨基丁酸能中间神经元的发育和功能。作为纹状体γ-氨基丁酸中间神经元的主要来源，内侧神经节隆起神经元的功能受MET/HGF受体调控，该受体的自身抑制特性可增强GDNF的神经激活作用。该调控过程伴随内侧神经节隆起细胞GFRα1 mRNA表达的上调，且完全依赖于内源性GDNF/GFRα1 信号通路的完整性[17]。GDNF能显著促进γ-氨基丁酸免疫反应阳性神经元的神经突出生长，提高γ-氨基丁酸免疫反应阳性细胞占比，将携带GDNF编码基因的人神经干细胞移植到大鼠体内后，可观察到γ-氨基丁酸表达水平显著升高[18]。

GDNF水平下降可引发一系列神经毒性反应，其机制涉及谷氨酸系统的异常激活。低水平GDNF可诱导过量的谷氨酸释放和谷氨酸转运蛋白1的失调，最终在黑质多巴胺能神经元发生变性前诱发兴奋性毒性损伤。GDNF通过激活PI3K和Src的磷酸化信号通路，上调谷氨酸转运蛋白GLAST-1、GLT-1的表达，有效清除突触间隙过量谷氨酸，从而保护中枢神经系统[19]。

3.4 与去甲肾上腺素系统相互作用

去甲肾上腺素的功能失调可导致情绪低落、动力不足和认知障碍。慢性不可预测应激能使蓝斑-去甲肾上腺素能系统功能紊乱，损害适应系统[20]。基因敲除实验显示，GDNF对去甲肾上腺素/蓝斑/海马通路的正常发育至关重要，GDNF可直接通过抑制去甲肾上腺素神经元退行性病变，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴中去甲肾上腺素的活性而参与抑郁症调控[2]。GDNF基因缺失可减少脑桥A5去甲肾上腺素神经元群中酪氨酸羟化酶神经元数量，影响去甲肾上腺素神经元的分化[21]。

3.5 与血-脑屏障相互作用及抑制神经炎症

血-脑屏障通过严格调控血液与脑组织间的分子交换，有效阻止神经毒素进入中枢神经系统。GDNF一方面通过PI3K/Akt/FOXO1和MAPK/ERK信号通路上调紧密连接蛋白-5的表达，另一方面通过激活PI3K/Akt/ETS1和MAPK/ERK/ETS1信号通路促进血管内皮钙黏蛋白的表达，从而显著增强血-脑屏障的结构完整性。GDNF敲低可下调小鼠脑内紧密连接蛋白-5和血管内皮钙黏蛋白的表达，同时观察到p-Akt、p-ERK、p-FOXO1和ETS1表达的显著下调[22]。Kanjanasirirat等[23]用人源化三细胞组成的三维培养血-脑屏障模型显示，GDNF通过上调紧密连接蛋白-5表达，提高跨内皮电阻值，增强血-脑屏障的完整性。

抑郁状态下多个脑区存在神经炎症反应，胶质细胞介导的神经炎症过程与抑郁症发展密切相关。GDNF能促进小胶质细胞由促炎性M1表型向抗炎性M2表型转化，从而发挥抑制炎症和促进组织修复的功能。Zhong等[24]体内外实验显示，GDNF可显著抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）磷酸化并激活PI3K/Akt信号通路调节小胶质细胞的极化过程，且这种调控作用在GDNF表达沉默后明显减弱。许潇莹[25]研究显示，GDNF可通过NF-κB信号通路抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织中的炎症反应，保护脑神经，进而改善神经功能缺损症状。

4 GDNF在肠神经系统中的抗抑郁作用

GDNF是一种在中枢神经系统和肠神经系统中均表达的神经营养因子，在抑郁症治疗中表现出独特的双向调控特性。其抗抑郁作用既可通过中枢神经系统直接介导，又能经由肠神经系统间接调控实现。见表2。

表2 GDNF在肠神经系统中抗抑郁的作用机制

注GDNF：胶质细胞源性神经营养因子；RET：转染重排基因；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶。

4.1 促进肠嗜铬细胞分化

肠嗜铬细胞合成体内超过90%的5-羟色胺，其分泌5-羟色胺前体可通过血液循环进入大脑，促进脑内5-羟色胺的合成，从而改善抑郁症状。肠内分泌细胞包含多个功能亚群，其中肠嗜铬细胞以表达色氨酸羟化酶为特征，该酶是5-羟色胺合成的限速酶。GDNF处理可显著富集类器官培养体系中的肠内分泌细胞特征标志物，包括色氨酸羟化酶和酪酪肽等基因表达上调，提示GDNF可增加肠上皮中肠嗜铬细胞的密度[26]。Lin等[27]体内实验显示，腹腔注射重组GDNF能增加小鼠结肠肠嗜铬细胞数量。

4.2 促进肠道运动

肠道不仅是消化器官，而且通过神经、内分泌、免疫和微生物等途径与大脑沟通，影响情绪和心理。慢性便秘患者常合并焦虑、抑郁等心理障碍，两者相互加剧形成恶性循环。GDNF通过结合GFRα1 和GFRα2受体激活RET信号通路，从而支持发育过程中多种肠神经系统神经元亚群的存活。电生理研究显示，GDNF能快速调控约50%肠道肌间神经元的电活动，特异性影响平滑肌收缩功能[28]。在先天性巨结肠模型中，外源性GDNF不仅能延长小鼠生存期，而且可改善结肠组织结构与功能，促进肠道蠕动，甚至在无神经节肠段诱导新生神经元形成[29]。腹膜注射GDNF可通过抑制肠胶质细胞活化和缝隙连接蛋白43的表达改善大鼠肠道蠕动功能，缓解抑郁状态[30]。

4.3 改善肠屏障及肠道免疫

肠屏障的破坏可导致内毒素入血并引发系统性炎症，进而通过脑-肠轴影响肠神经系统功能。GDNF/RET信号通路在肠上皮屏障成熟过程中起重要调控作用。GDNF缺失或其受体RET功能被抑制时，均可阻碍肠上皮屏障的成熟进程。GDNF一方面通过调控肠上皮细胞间桥粒连接的关键组分钙黏素类黏附分子DSG2和DSC2的表达促进IBE成熟；另一方面通过RET/p38 MAPK信号通路拮抗炎症诱导的屏障损伤。在炎症性肠病患者中，DSG2的表达可因RET/p38 MAPK信号通路依赖的角蛋白磷酸化过程而下调，外源性GDNF则可通过激活RET/MAPK信号通路减轻炎症诱导的肠上皮屏障功能损伤[31]。此外，GDNF还表现出显著的抗炎特性，能有效抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-10等促炎性细胞因子的产生，诱导T淋巴细胞向叉头样转录因子3+调节性T细胞分化，从而维持肠道免疫稳态[32]。

5 小结与展望

GDNF通过脑-肠轴的双向调控机制，在抑郁症治疗中展现出独特的脑肠协同效应。这种脑肠双靶点的作用模式使GDNF成为抑郁症治疗的理想候选分子，既能靶向中枢神经递质系统和神经可塑性，又能通过维护肠屏障功能、抑制肠道炎症等多重途径，实现对抑郁症的综合干预。这种双重作用机制为开发基于脑-肠轴调控的新型抗抑郁策略提供重要理论基础。

GDNF治疗抑郁症的机制复杂，需进一步开展临床和基础研究明确GDNF在中枢与肠道间的动态调控规律，为抗抑郁的治疗提供更有力的科学依据。深入解析GDNF的脑-肠轴作用机制，不仅为抑郁症的精准治疗提供新思路，而且为神经精神疾病的脑-肠轴干预策略奠定基础。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on exploration of action mechanism of glial cell -derived neurotrophic factor in depression based on brain-gut axis theory

ZHANG Ziying1 CAO Xue1 ZHU Zihang1 YANG Yinghe1 WANG Jiani1 LIU Xu2 JIANG Bo1

1.Center for Drug Safety Evaluation,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.Experimental and Practical Training Cente,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Glial cell-derived neurotrophic factor(GDNF)is a key molecule in brain-gut axis,has multi-target intervention potential in the treatment of depression.As a nutritional factor expressed in both central nervous system and enteric nervous system,GDNF can exert antidepressant effects by bidirectional regulation of brain-gut axis.In central nervous system,GDNF can not only regulate synthesis and release of neurotransmitters such as 5-hydroxytryptamine,dopamine,and norepinephrine,but also maintain the integrity of blood-brain barrier,and inhibit inflammatory reaction.In intestine,GDNF improves common gastrointestinal dysfunction of depression by maintaining function of enteric nervous system,and enhancing ability of intestinal peristalsis,at the same time,effectively blocks vicious cycle of “inflammation-depression” by protecting intestinal barrier,and reducing the release of proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-α.This central and peripheral synergistic mechanism makes GDNF an important bridge between brain-gut axis dysfunction and pathological process of depression,and provides a new idea for the treatment of depression.

[Key words] Brain-gut axis;Glial cell-derived neurotrophic factor;Depression;Action mechanism

[中图分类号] R749.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（b）-0172-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.23.33

[基金项目] 黑龙江省自然科学基金项目（PL2024H212）；黑龙江省卫生健康委员会科研课题（20222121020662）；黑龙江省中医药科研项目（ZHY2024-028）。

[作者简介] 张紫萦（1998.10-），女，黑龙江中医药大学基础医学院2023级中西医结合基础专业在读硕士研究生，主要从事脑老化的发病机制及中医药防治研究工作。

[通讯作者] 姜波（1979.3-），女，博士，副研究员，主要从事脑老化的发病机制及中医药防治研究工作。

（收稿日期：2025-06-12）

（修回日期：2025-06-30）