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粘连性肩关节囊炎是一种导致肩部僵硬和功能障碍的极度疼痛和致残性疾病[1-2]。粘连性肩关节囊炎在病理上涉及滑膜炎症、关节囊增生和纤维化[3]。

风湿免疫病为临床上常见的一类伴随关节症状的疾病。类风湿性关节炎的关节炎症可能影响肩关节[4]。干燥综合征的系统性表现影响骨骼、肌肉和特定关节[5]。系统性红斑狼疮和银屑病性关节炎常出现关节和周围软组织受累[6-7]。痛风、强直性脊柱炎与粘连性肩关节囊炎的发生有关[8-9]。类风湿性关节炎和银屑病性关节炎患者肩关节超声影像可出现关节积液、滑膜炎及腱周围炎[10-11]。以上临床观察虽提示风湿免疫病可能参与发病，但两者之间的相关性仍需进一步的证实。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）通过选取与特定暴露因素显著相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polumorphism，SNP）作为天然工具变量，以遗传流行病学手段评估目标暴露因素对特定临床结局的因果效应。该研究方法通常不会受到传统观察性研究中可能扭曲解释的反向因果或混杂因素的影响，具有较高可靠性[12-13]。本研究采用MR研究方法，探究6种风湿免疫病与粘连性肩关节囊炎之间潜在的相关性。为风湿免疫病患者提供更好的粘连性肩关节囊炎预防和治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究基于GWAS公开汇总数据，运用双样本MR分析策略，以类风湿性关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、痛风、银屑病性关节炎和系统性红斑狼疮为暴露因素，粘连性肩关节囊炎为结局指标进行相关研究。

本研究遵循MR研究的3个关键假设。假设1：工具变量必须与目标暴露因素存在显著关联（关联性假设）；假设2：工具变量应当独立于已知混杂因素（独立性假设）；假设3：工具变量对结局指标的作用必须完全通过暴露因素介导（排他性假设）。暴露因素与结局指标的关系如图1所示。

1.2 遗传数据集来源

粘连性肩关节囊炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、痛风、银屑病性关节炎和系统性红斑狼疮的遗传数据集均来自IEU Open GWAS project数据库（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）。粘连性肩关节囊炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、痛风、银屑病性关节炎和系统性红斑狼疮的GWAS数据集具体信息见表1。

1.3 工具变量筛选

将类风湿性关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、痛风、银屑病性关节炎和系统性红斑狼疮数据集逐一导入R语言的分析工具包中，以P＜5×10-8 为条件筛选出与上述疾病显著相关的SNP位点[14]。采用clumped函数进一步处理筛选出的SNP位点，设置连锁不平衡阈值r2＜0.001，以及连锁不平衡区域的最大长度限制为100 000 kb，以去除高度相关的SNP位点，避免分析中的冗余[14]。通过计算F值可以评估工具变量的有效性。

计算公式为F=（N-K-1）R2/K（1-R2）。

其中N代表样本容量，K为工具变量个数，R2 反映工具变量对暴露变异的解释程度。当F值＞10时，表明不存在弱工具变量问题[14]。访问Phenoscanner数据库（http：//www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk）中粘连性肩关节囊炎数据，详细审阅检索到的数据资料，通过人工方式剔除那些与已知混杂因素或粘连性肩关节囊炎有直接关联的SNP位点，以确保分析的纯净性。采用MR-Egger截距检验对剩余的SNP位点进行多效性评估，设定统计显著性水平为P＜0.05，筛除可能具有多效性的SNP位点，再进行数据协调处理[15]。

1.4 敏感性分析

采用Cochran’s Q检验对筛选出的SNP位点进行异质性评估。若P＜0.05，说明SNP之间存在异质性。若检测到显著异质性，采用逆方差加权法（inverse varianceweighting，IVW）的随机效应模型进行后续分析；若未检测到异质性，可认为MR分析结果稳健[16]。采用MR-Egger截距进行水平多效性检验，MR-PRESSO进行全局检验、离群值检测与校正，若零和截距项比较，差异无统计学意义（P＞0.05），则说明SNP不存在水平多效性[16]。采用留一法评价MR分析结果的稳定性。将所筛选出的SNP位点作为工具变量应用于MR分析中[16]。

1.5 MR分析

将筛选的工具变量与粘连性肩关节囊炎数据集导入R语言分析环境，基于预先确定的工具变量标准，从粘连性肩关节囊炎数据集中提取与之相匹配的SNP位点，采用TwoSample MR软件包与MR-PRESSO软件包进行分析。本研究采用IVW、MR-Egger回归法、简单中位数法、加权中值法和加权中位数法，这种多元化的分析方法组合有助于全面评估暴露因素与结局指标之间的潜在因果关系。本研究以IVW作为主要分析方法，其余4种方法作为辅助方法，以IVW的分析结果作为主要分析结果[17]。

2 研究结果

2.1 工具变量筛选结果

分别提取出13、4、13、7、4和3个SNPs作为工具变量，用于分析类风湿性关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、痛风、银屑病性关节炎和系统性红斑狼疮与粘连性肩关节囊炎的关系。

2.2 6种风湿免疫病与粘连性肩关节囊炎的因果关系

IVW结果显示，类风湿性关节炎和干燥综合征与粘连性肩关节囊炎呈正向因果关系（类风湿性关节炎：OR=1.124，95%CI：1.043～1.211，P=0.002；干燥综合征：OR=1.141，95%CI：1.053～1.237，P=0.001），强直性脊柱炎、痛风、银屑病性关节炎和系统性红斑狼疮与粘连性肩关节囊炎未见相关性。其余4种辅助分析方法支持IVW法分析结果。见图2～3。

2.3 敏感性分析结果

MR-Egger截距法检验结果显示，所有因果效应不存在水平多效性。Cochran’s Q检验、MR-Egger截距检验结果显示，不存在明显异质性。见表2。留一法分析结合MR-Egger截距检验结果显示，MR分析结果稳定。见图4。漏斗图中显示因果效应分布基本对称，未见明显偏倚。见图5。

3 讨论

本研究利用已发表的GWAS数据来推断风湿免疫病与粘连性肩关节囊炎之间的相关性。通过分析结果发现，类风湿性关节炎和干燥综合征与粘连性肩关节囊炎的发生和发展呈正相关。此外，相关性的推断过程没有受到潜在混杂因素的影响，本研究过程中通过MR-Egger截距法检验结果显示因果效应不存在水平多效性。Cochran’s Q检验、MR-Egger截距检验和留一法检验结果显示不存在明显异质性。

粘连性肩关节囊炎的病理进程可分为炎症期和纤维化期。在炎症阶段，肩关节滑膜出现以肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1α/β 和IL-6等促炎因子释放为特征的炎症反应，同时伴有肥大细胞、巨噬细胞及T/B淋巴细胞浸润。纤维化阶段则表现为滑膜下层和关节囊的纤维化重构，其特征性改变包括Ⅲ型胶原沉积增加、转化生长因子β 表达上调及基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂系统失衡[18-19]。类风湿性关节炎和干燥综合征可通过多重机制协同促进粘连性肩关节囊炎的发生和发展。在类风湿性关节炎中，TNF-α和IL-6驱动的滑膜炎症反应通过激活成纤维样滑膜细胞，促进血管翳形成，直接导致肩关节囊纤维化重塑[20-21]；同时TNF-α 的正反馈环路可加剧IL-1β 等促炎因子释放，加重炎症[22]。干燥综合征则可能通过抗SSA/SSB抗体沉积引发肩关节局部炎症，其系统性内皮功能障碍（血流介导的血管舒张功能降低）和血清TNF-α、IL-6升高进一步促进纤维化进程。类风湿性关节炎与干燥综合征共病时，抗CCP与抗SSA/SSB抗体的交叉反应会形成免疫叠加效应，使肩关节症状出现更早、损伤更严重。此外，干燥综合征患者的腺体分泌功能障碍可能影响肩关节滑液的润滑作用，间接加重关节机械损伤，形成“炎症-纤维化-功能障碍”的恶性循环[23-24]。有系统评价和荟萃分析表明，IL-1β是与粘连性肩关节囊炎相关性最强的炎症标志物，其通过促进滑膜炎症、成纤维细胞活化和细胞外基质重塑导致关节囊纤维化，TNF-α 通过刺激成纤维细胞增殖和胶原沉积加剧关节僵硬，IL-6可能介导炎症与代谢的相互作用[25]。还有研究表明，GABA能系统具有多种功能，这些功能与炎症性疾病的特征相关，而GABA疾病会发展为僵硬的身体疾病，该结论支持粘连性肩关节囊炎起源于自身免疫性疾病的假设[26]。在治疗上，有研究表明，早期行肩关节内注射曲安奈德抗炎治疗可有效改善肩关节活动范围和逆转纤维化及血管生成[27-28]。

本研究有如下优势：首先，与传统的流行病学方法比较，MR分析方法减少了混杂因素、反向因果关系和伦理道德等因素的影响。本研究采用的数据全部来自欧洲人群，异质性较低，其次，采用多种MR分析方法，以及进行敏感性分析、水平多效性检验和异质性检验，保证了研究结果的可信度。最后，本研究提示类风湿性关节炎和干燥综合征与粘连性肩关节囊炎之间存在相关性，这可能为粘连性肩关节囊炎患者提供一种新的治疗策略。本研究有如下局限性：首先，本研究纳入的GWAS汇总水平数据均来自欧洲人群，缺乏其他地区人种的数据，尚不能排除该结论是否存在地域和种族的影响。其次，由于GWAS汇总数据的局限性，无法按照性别、病变部位、病程、疾病严重程度等进行分层分析。本研究结果显示，类风湿性关节炎和干燥综合征与粘连性肩关节囊炎的风险增加有关。因此应加强对类风湿性关节炎和干燥综合征患者的初级预防和健康教育，对类风湿性关节炎和干燥综合征患者加强肩关节筛查，从而提高患者的生活质量。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	北京中医药大学第三临床医学院；北京中医药大学第三附属医院微创关节科
【分类号】	R684
【基金】	北京中医药大学重点攻关课题（2020-JYBZDGG-142-5）。

基于孟德尔随机化探索风湿免疫病与粘连性肩关节囊炎的相关性

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