欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见的神经系统疾病，认知功能障碍是PD最常见的非运动症状，可逐渐发展为痴呆[1-2]。临床上，PD认知功能障碍常常被运动障碍掩盖，如运动迟缓和震颤等。因此，探讨PD患者认知功能障碍相关的生物学标志物对于疾病早期评估和防治具有重大意义。黑色素瘤抑制活性蛋白（melanoma inhibitory activity protein，MIA）基因位于19q13.2，编码一种分泌型蛋白，能与层粘连蛋白、纤连蛋白和整合素受体等相互作用，参与细胞增殖及细胞迁移过程[3-4]。有学者发现，PD患者血清中MIA水平联合C反应蛋白及白蛋白的预测模型能够有效评估患者认知功能障碍，MIA是潜在的评估PD患者认知功能障碍的血清标志物[5]。L1细胞黏附分子（L1 cell adhesion molecule，L1CAM）属于免疫球蛋白超家族成员，包含免疫球蛋白样结构域，参与神经元的迁移和分化，在神经系统发育中起着重要作用[6]。有学者表明，L1CAM作为一种神经元来源生物标志物，维持神经元结构和功能的完整性，是潜在的神经退行性疾病生物标志物[7]。目前PD患者血清中MIA和L1CAM水平的变化及其临床意义尚不明确。本研究通过检测PD患者血清中MIA和L1CAM水平，探讨两者与认知功能障碍的相关性及预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2023年1月石家庄市中医院收治的110例PD患者（PD组）。纳入标准：①PD诊断符合《中国帕金森病治疗指南（第四版）》[8]；②身体情况较好可以配合神经功能测评；③患者和家属已签署本研究的知情同意书。排除标准：①其他疾病引起的视觉、听觉、构音等交流功能障碍；②路易体痴呆、继发性帕金森综合征、肝豆状核变性等疾病；③合并癫痫、谵妄、颅脑外伤等其他因素引起认知功能损害；④镇静及精神类药物治疗史；⑤合并恶性肿瘤、血液系统疾病等。PD组中，男66例，女44例；年龄50～86岁，平均（61.30±6.76）岁；体重指数19.12～27.28 kg/m2，平均（22.12±2.24）kg/m2；病程40～78个月，平均（62.22±11.07）个月：受教育时间：2～20年，平均（6.61±2.08）年；Hoehn-Yahr分级（H-Y分级）[9]：早期（0～1.5级）40例，中期（2.0～3.0级）36例，晚期（4.0～5.0级）34例。以60名查体健康者为对照组，其中男33名，女27名；年龄48～82岁，平均（62.15±6.20）岁；体重指数18.74～27.16 kg/m2，平均（22.31±2.19）kg/m2。两组性别、年龄和体重指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经石家庄市中医院伦理委员会批准通过（20200109029）。

1.2 研究方法

1.2.1 血清MIA和L1CAM检测PD组患者入院次日清晨，对照组晨起体检时，留取肘静脉血5 ml，2 000 r/min离心15 min，取上层血清。L1CAM试剂盒（货号：XY-L1CAM-Hu）购于上海信裕生物科技公司；MIA试剂盒（货号：ZK-1089）购于上海臻科生物科技公司。实验由一名检验科医师按照试剂盒说明严格进行操作。实验结束后根据标准曲线计算样品浓度。

1.2.2 PD组认知功能障碍评估及分组在石家庄市中医院神经心理测评室，利用蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）、简易智能精神状态检查量表（mini mental state examination scale，MMSE）对PD患者进行神经心理学测试。根据MoCA评分和MMSE评分[10]，将PD组分为认知功能障碍组（MoCA评分＜26分和/或MMSE评分＜27分，60例），认知功能正常组（MoCA评分≥26分且MMSE评分≥27分，50例）。根据MoCA评分，将认知功能障碍组PD患者分为轻度认知障碍亚组（18～25分，22例），中度认知障碍亚组（10～17分，21例）和重度认知障碍亚组（＜10分，17例）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（

）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较用LSD-t检验；计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ2 检验；logistic回归模型和受试者操作特征曲线分析血清MIA、L1CAM对PD认知功能障碍的评估价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD组和对照组血清MIA、L1CAM比较

PD组血清MIA、L1CAM水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

2.2 认知正常组和认知障碍组临床资料比较

认知障碍组H-Y分级晚期比例、血清MIA和L1CAM水平高于认知正常组（P＜0.05）。见表2。

2.3 血清MIA、L1CAM与PD患者认知障碍程度的关系

重度认知障碍亚组血清MIA、L1CAM水平高于轻度认知障碍亚组、中度认知障碍亚组，中度认知障碍亚组血清MIA、L1CAM水平高于轻度认知障碍亚组（P＜0.05）。见表3。

2.4 PD认知功能障碍的因素分析

以合并认知功能障碍为因变量（是=1，否=0），以表2中P＜0.05的因素为自变量，包括H-Y分级（赋值：晚期=1，早、中期=0）、血清MIA（原值录入）、血清L1CAM（原值录入），并经多重共线性检测，各自变量的方差膨胀因子＜5。logistic回归分析结果显示，H-Y分级晚期、血清MIA升高，血清L1CAM升高是PD认知功能障碍的危险因素。见表4。

2.5 血清MIA、L1CAM及联合检测对PD患者认知功能障碍的预测价值

血清MIA、L1CAM联合检测对PD患者认知功能障碍评估的曲线下面积为0.848，高于血清MIA、L1CAM单独检测的0.752、0.760，差异有统计学意义（Z=5.128、5.023，P＜0.001）。见表5、图1。

3 讨论

认知功能障碍是PD的主要临床表现之一，患者病情逐渐进展，最终可能发展为痴呆。PD的主要病理表现为黑质致密区多巴胺神经元的变性和死亡，但不同患者认知功能障碍的严重程度、开始时间及进展为痴呆的速度，以及治疗反应存在较大差异。因此，深入研究影响PD患者认知功能障碍的相关因素，寻找能够评估PD患者认知功能障碍的血清生物标志物，有利于PD认知功能障碍的临床早期诊断和治疗。

MIA是分子量为11 kD的分泌型蛋白，能与细胞表面的MIA结合肽配体和纤连蛋白相互作用，诱导细胞迁移和侵袭等过程[11]。近年来有学者发现，血清MIA水平升高与帕金森病等神经退行性疾病患者认知功能下降有关，是潜在的生物标志物[12]。本研究中，PD患者血清MIA水平升高，与Shen等[5]学者利用蛋白质质谱研究的结果一致，但不同研究中选取的研究对象及检测方法不同，导致PD患者MIA水平存在差异。PD患者血清MIA表达升高与MIA基因的单核苷酸多态性有关。研究表明，PD患者的多个脑区组织，包括皮质、杏仁核、下丘脑、垂体组织中MIA基因rs2233154位点的一个或多个等位基因CT或TT突变会引起MIA表达水平升高[5]。有学者发现，MIA的表达升高能够激活神经元中Y-盒结合蛋白1的表达，引起小胶质细胞功能障碍和神经炎症的发生，诱导神经元细胞的损伤，加重PD疾病严重程度[13-14]。另外，MIA还能够破坏脑微血管内皮细胞之间的紧密连接和黏附分子，引起毛细血管基底膜增厚、正常微血管结构紊乱、血脑屏障被破坏、肿瘤坏死因子-α 等导致多巴胺能神经元的炎性损伤，引起黑质纹状体系统多巴胺能神经元的变性和死亡[15]。

本研究中，认知障碍组PD患者血清MIA升高，并且与患者认知障碍的严重程度有关，提示MIA参与促进PD患者认知障碍的发生和病情进展。分析其原因，MIA能与整合素α4β1 的结合位点竞争性结合Ⅲ型人纤维连接蛋白FN14的肽配体，激活小胶质细胞中PI3K/Akt信号通路，促进促炎性细胞因子白细胞介素-1β，白细胞介素-6等的释放，降低神经营养因子的水平，加重海马神经元的氧化应激损伤，导致患者认知功能障碍的发生[16]。另外，MIA引起的脑微血管病变还能促进基底节神经元、黑质内侧神经元及海马神经元的萎缩，造成脑组织中多巴胺能及去甲肾上腺通路的受损，引起患者执行能力降低和注意力障碍，加重患者认知功能障碍的程度[5]。

L1CAM属于细胞黏附分子免疫球蛋白超家族，参与神经元的黏附与迁移、神经突外生等过程，在突触可塑性的调节及损伤后的轴突再生中发挥重要的生物学效应[17]。本研究中，PD患者血清L1CAM水平升高。分析其原因，L1CAM的表达水平升高与转录后蛋白的糖基化修饰异常有关。研究表明，LewisX能够与L1CAM相互作用，促进L1CAM的糖基化修饰，增加L1CAM的蛋白稳定性，引起L1CAM的水平升高，而L1CAM促进神经元髓鞘成分的髓鞘碱性蛋白的降解，造成神经元损伤，导致实验小鼠出现震颤和惊厥[18]。本研究中，认知障碍组PD患者血清L1CAM升高更为明显。分析其原因，L1CAM能够增加外泌体中长链非编码RNA POU3F3的水平，抑制自噬溶酶体途径，α-突触核蛋白的降解减少，促进α-突触核蛋白寡聚体形成，原纤维异常聚集形成路易小体，最终导致神经元凋亡[19]。另外，L1CAM被去整合素金属蛋白酶10降解释放入血后，L1CAM的蛋白水解片段可通过与其他营养物质竞争，抑制轴突的发育，同时抑制海马神经元PI3K/Akt，导致β-淀粉样前体蛋白裂解酶1表达及活性降低，增加Aβ 和α-突触核蛋白对海马神经元的神经毒性作用，海马可塑性受损，导致认知功能受损[20]。

本研究中，血清L1CAM与PD患者认知障碍的严重程度有关，提示L1CAM的升高有助于反映患者神经损伤的程度。有学者报道，PD患者神经元中α-突触核蛋白的寡聚体能够促进囊泡与质膜的运输和融合，同时抑制内化囊泡与溶酶体的融合，增加细胞表面L1CAM的数量，导致血清L1CAM水平升高，而应用anle128b抑制剂破坏α-突触核蛋白的寡聚体后，α-突触核蛋白诱导的神经元细胞死亡显著减少，L1CAM水平降低[18]。本研究中，血清MIA、L1CAM水平联合对PD患者认知功能障碍具有较高的预测价值。医务工作者可根据血清MIA、L1CAM水平对PD患者的认知功能进行快速评估，量化未来疾病进展风险，加强对疾病进展及预后评估。

综上所述，PD患者血清中MIA、L1CAM表达升高，且两者均与PD患者认知障碍的严重程度有关，可作为诊断PD患者合并认知功能障碍的生物标志物。通过检测MIA、L1CAM水平可能有利于临床评估PD患者认知功能障碍的风险。本研究的局限在于样本量有限，且纳入的研究对象可能存在选择偏倚。未来将开展前瞻性多中心大样本量的临床研究，进一步探讨PD患者MIA、L1CAM表达的临床意义。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] TOLOSA E，GARRIDO A，SCHOLZ S W，et al.Challenges in the diagnosis of Parkinson’s disease [J].Lancet Neurol，2021，20（5）：385-397.

[2] WEINTRAUB D，AARSLAND D，BIUNDO R，et al.Management of psychiatric and cognitive complications in Parkinson’s disease[J].BMJ，2022，379（8）：6871-6878.

[3] GU Q H，LI D，XIE Z H，et al.The clinical significance of MIA gene in tumorigenesis of lung cancer [J].Neoplasma，2020，67（3）：660-667.

[4] LI C，LIU J，JIANG L，et al.The value of melanoma inhibitory activity and LDH with melanoma patients in a Chinese population [J].Medicine（Baltimore），2021，100（8）：2484-2490.

[5] SHEN J，AMARI N，ZACK R，et al.Plasma MIA，CRP，and Albumin Predict Cognitive Decline in Parkinson’s Disease[J].Ann Neurol，2022，92（2）：255-269.

[6] CAU F，FANNI D，MANCHIA M，et al.Expression of L1 Cell Adhesion Molecule（L1CAM）in extracellular vesicles in the human spinal cord during development [J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2022，26（17）：6273-6282.

[7] ZOU J，GUO Y，WEI L，et al.Long Noncoding RNA POU3F3 and alpha-Synuclein in Plasma L1CAM Exosomes Combined with beta-Glucocerebrosidase Activity：Potential Predictors of Parkinson’s Disease[J].Neurotherapeutics，2020，17（3）：1104-1119.

[8] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志，2020，53（12）：973-986.

[9] BAHATG，ERDOGANT，KARANMA.AtwhichHoehn&Yahr stage of Parkinson’s disease should the patients be screened for dysphagia?[J].Clin Nutr，2020，39（1）：313-321.

[10] 孙迎迎，龚梦茜，张伟，等.血清激肽释放酶6及脂联素与帕金森病患者认知功能障碍的相关性[J].中国实用神经疾病杂志，2025，28（1）：23-27.

[11] LI C，LIU J，JIANG L，et al.The value of melanoma inhibitory activity and LDH with melanoma patients in a Chinese population[J].Medicine（Baltimore），2021，100（8）：2484-2490.

[12] CARCELES-CORDON M，WEINTRAUB D，CHEN-PLOTKIN A S.Cognitive heterogeneity in Parkinson’s disease：A mechanistic view[J].Neuron，2023，111（10）：1531-1546.

[13] SUN K，JING X，GUO J，et al.Mitophagy in degenerative joint diseases[J].Autophagy，2021，17（9）：2082-2092.

[14] SCHMID R，MEYER K，SPANG R，et al.Melanoma inhibitory activity promotes melanoma development through activation of YBX1[J].Pigment Cell Melanoma Res，2013，26（5）：685-696.

[15] BORDIGNONM，LUISETTO R，VALENTE M L，et al.Melanoma Inhibitory Activity（MIA）Is Able to Induce Vitiligo-Like Depigmentation in an in vivo Mouse Model by Direct Injection in the Tail[J].Front Med（Lausanne），2020，7（9）：430-439.

[16] MEHRABIPOUR M，JASEMI N，DVORSKY R，et al.A Systematic Compilation of Human SH3 Domains：A Versatile Superfamily in Cellular Signaling [J].Cells，2023，12（16）：2054-2062.

[17] STOYANOVA I I，LUTZ D.Functional Diversity of Neuronal Cell Adhesion and Recognition Molecule L1CAM through Proteolytic Cleavage[J].Cells，2022，11（19）：3085-3094.

[18] GAJENDRAN N，RAJASEKARAN S，WITT S N.Knocking out alpha-synuclein in melanoma cells downregulates L1CAM and decreases motility [J].Sci Rep，2023，13（1）：9243-9252.

[19] ZOU J，GUO Y，WEI L，et al.Long Noncoding RNA POU3F3 and alpha-Synuclein in Plasma L1CAM Exosomes Combined with beta-Glucocerebrosidase Activity：Potential Predictors of Parkinson’s Disease [J].Neurotherapeutics，2020，17（3）：1104-1119.

[20] SADLONA，TAKOUSISP，ALEXOPOULOSP，et al.miRNAs Identify Shared Pathways in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases[J].Trends Mol Med，2019，25（8）：662-672.

【作者机构】	石家庄市中医院脑病科
【分类号】	R741
【基金】	河北省中医药管理局科研计划项目（2021240）。

帕金森病患者血清MIA、L1CAM表达与认知功能障碍的相关性及预测价值

目录

文内图表