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注射用帕瑞昔布钠的制剂通常为冻干制品，用于创伤性、中度或重度术后疼痛的短期治疗[1-5]。该制剂采用玻璃瓶和丁基橡胶塞的包装形式，在储存过程中，药品长期与玻璃内表面接触中可能引起玻璃网状结构破坏致使其中的成分大量溶出并产生微粒（玻屑）或脱片，降低玻璃容器的保护作用和功能性，严重的话甚至引发安全性问题[6]。本研究参照《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》[6]、ICH Q3D[7]、2020年版《中华人民共和国药典》[8]、国家药包材标准[9]和文献[10-16]等，开展注射用帕瑞昔布钠与中硼硅玻璃管制注射剂瓶相容性考察。虽已有文献对注射用帕瑞昔布钠与中硼硅玻璃管制注射剂瓶相容性开展了考察（仅考察了10种离子的迁移量），但未对ICH Q3D元素杂质指南中4种有明显毒性的1级元素（Cd、Pb、As、Hg）进行考察研究[11]。本研究充分考虑元素杂质引入的可能来源，采用ICP-MS进行26种元素（Li、B、Mg、Al、Si、Ca、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Se、Mo、Cd、Sn、Sb、Ba、Ce、Pt、Pb、Hg）迁移试验，并结合扫描电子显微镜、亚甲蓝染色试验和质量常规项目，对注射用帕瑞昔布钠进行安全评估，评价中硼硅玻璃管制注射剂瓶对药品质量的影响。

1 材料

1.1 样品信息

注射用帕瑞昔布钠来源A公司，规格20 mg/瓶，批号：200601、200601、200603，分别于加速试验[温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%]条件下正置方式放置0、3、6个月；其中包装用玻瓶为中硼硅玻璃管制注射剂瓶（规格3 ml，批号：20200490，来源于B公司），包装用胶塞为冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜卤化丁基胶塞（规格Φ13，批号：202005757，来源于C公司）。

1.2 仪器与试剂

安捷伦7700电感耦合等离子体质谱仪；默克密理博miNi-Q Advantage A10超纯水制水机；梅特勒-托利多XS205DU电子天平（精密度：0.1 mg）；HITACHI SU-3500钨丝发射扫描电子显微镜；天津大学精密仪器厂YB-2澄明度仪；天津天河分析仪器有限公司GWF-8JD微粒分析仪；博通09C20赶酸器。

Au标准液（唯一标识码：203018-1）、B标准液（唯一标识码：19B047-1）、Ti标准液（唯一标识码：19B002）、Mo标准液（唯一标识码：191084-1）、Sn标准液（唯一标识码：193003-2）、Sb标准液（唯一标识码：19C032-3）、Ce标准液（唯一标识码：197026）、Pt标准液（唯一标识码：191024）、Si（唯一标识码：201017）均来源于国家有色金属及电子材料分析测试中心，浓度均为1 000 μg/ml；混合标准溶液（Ag、Al、As、Ba、Be、Ca、Cd、Co、Cr、Cs、Cu、Fe、Ga、K、Li、Mg、Mn、Na、Ni、Pb、Rb、Se、Sr、TI、U、V、Zn，批号：3-07YJY2，浓度为10 μg/ml）、Hg标准液（批号：11-162HGY2，浓度为10 μg/ml）、混合标准溶液（Bi、Ge、In、Li6、Lu、Rh、Sc、Tb，批号：52-080CRY2，浓度为100 μg/ml）来源于安捷伦科技有限公司；硝酸（优级纯，批号：N4081200，含量＞68%）来源于上海安谱实验科技股份有限公司；试验用水均为超纯水（miNi-Q Advantage A10超纯水处理系统制备）。

2 方法与结果

2.1 元素迁移考察

2.1.1 ICP-MS仪器条件

载气：高纯氩气，碰撞气：高纯氦气，载气流量：1.09 L/min，RF功率：1 550 W，蠕动泵转速：0.40r/min，雾化室温度：2 ℃，采样深度：10.0 mm，采样锥类型：Ni，采样锥孔径：1.0 mm，样品引入时间：40 s，稳定时间：30s，分析模式：定量，重复3次。内标通过在线方式加入。

2.1.2 对照品溶液和内标溶液的制备

储备液的制备：分别精密吸取Li、B、Mg、Al、Ca、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Se、Mo、Cd、Sn、Sb、Ba、Ce、Pt、Pb标准液适量，加超纯水（含金标200 ng/ml）稀释得混合对照品溶液储备液S01（浓度2 000 ng/ml）；精密吸取Hg标准液适量，加超纯水（含金标200 ng/ml）稀释得对照品溶液储备液S02（浓度100 ng/ml）；精密吸取Si标准液适量，稀释得对照品溶液储备液S03（浓度10 000 ng/ml）。

对照品溶液的制备：分别精密吸取S01、S02、S03 适量逐级稀释成系列浓度的混合对照品溶液（其中Si浓度为10、20、50、100、200、500、800 ng/ml，Hg浓度为0.2、0.5、0.8、1.0、2.0、5.0、8.0 ng/ml，剩余其他元素浓度为2、5、10、20、50、100、200 ng/ml）。超纯水（含金标200 ng/ml）作为校正空白溶液。

内标溶液的制备：精密量取混合内标溶液适量，用超纯水（含金标200 ng/ml）稀释成定容为500 ng/ml溶液，即为内标溶液。

2.1.3 供试品溶液的制备

取样品6瓶，分别用2 ml超纯水复溶，作为待测液。精密量取1 ml待测液和2 ml硝酸置于微波消解管中，赶酸器上110 ℃加热直至剩余液体量约为0.5 ml时，用超纯水（含金标200 ng/ml）多次洗涤消解管并定容至25 ml，用0.45 μm微孔滤膜滤过，取滤液作为供试品溶液。同法制备空白。

2.1.4 方法学验证

2.1.4.1 线性关系取混合标准溶液，进样测定，以各元素与内标测量值（CPS）的比值Y为纵坐标，浓度X（ng/ml）为横坐标，分别绘制标准曲线，计算回归方程；将超纯水（含金标200 ng/ml）重复11次，结果作为仪器检测限，并根据稀释倍数计算26种元素杂质的方法检测限、方法定量限（表1）。结果显示，Hg元素在0～8 ng/ml、Si元素在0～800 ng/ml和其他各元素在0～200 ng/ml浓度范围内，r值均＞0.998，线性良好。

2.1.4.2 精密度试验取Si元素浓度200 ng/ml、Hg元素浓度2 ng/ml和其他元素浓度50 ng/ml的混合对照品溶液，重复进样6次，测定各元素浓度，计算其RSD（n=6）。各元素的RSD均＜5%，结果提示仪器精密度良好。

2.1.4.3 准确度试验为避免样品不均匀带来的测量差异，取样品（批号：200601）30瓶，分别用2 ml超纯水复溶后，倒入洁净塑料容器中，混合均匀，作为待测液。精密量取1 ml待测液置于微波消解管中，分别精密加入对照品溶液储备液S02（浓度100 ng/ml）0.50、0.75、1.00 ml，对照品溶液储备液S03（浓度10 000 ng/ml）0.25、0.50、0.75 ml，和混合对照品溶液储备液S01（浓度2 000 ng/ml）各125、375、625 μl，再分别加入硝酸2 ml。再按“2.1.3”项下进行后续处理，即加标回收样品。各梯度分别制备3份。计算各元素加样回收率及RSD，结果见表2。

2.1.4.4 重复性试验鉴于样品中部分待测元素含量较低，以加标样品进行重复性验证。按“2.1.4.3准确度试验”测定方法制备加标样品（中间浓度点），平行制备6份。各元素浓度RSD（n=6）为3.56%～9.44%，结果提示本方法重复性良好。

2.1.4.5 稳定性试验取精密度项下混合对照品溶液，在3 h内测定3次，分别以各元素测量值计算RSD，各元素的RSD为0.25%～7.47%（n=3），提示混合对照品溶液在3 h内稳定。

取“2.1.4.4”项下制备的加标样品（中间浓度点）在2 h内测定3次，分别以各元素测量值计算RSD，各元素的RSD为2.59%～7.58%（n=3），提示供试品溶液在2 h内稳定。

2.1.5 每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE）

《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》附录6列出了Fe和Zn的PDE，Li、V、Cr、Co、Ni、Cu、As、Se、Mo、Cd、Sn、Sb、Ba、Pt、Hg和Pb在ICH Q3D元素杂质指南中已有注射途径使用的PDE，EMA的《Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents》给出Mn的PDE。Al和B参考USP《General Chapter on Inorganic Impurities: Heavy Metals》的口服制剂PDE，根据口服途径与注射途径换算系数取10，可计算注射途径下的PDE；Mg、Si、Ti、Ca和Ce参考Li，计算注射PDE。根据PDE值和本品的每日最大用量80 mg/d（本品规格为每瓶20 mg，每日最大用量为4瓶），可计算出分析评价阈值（analysis evaluation threshold，AET），各元素的PDE和AET见表3。

2.1.6 样品含量测定

取按“2.1.3”项下制备的供试品溶液测定并计算其26种元素含量（μg/瓶），结果显示，加速3个和6个月样品中除As、Se、Pt、Hg元素外的其他元素的含量与0个月比较稍有增长，但均无明显变化趋势，且样品中26种元素的含量均远远小于AET。见表4。

2.2 注射剂瓶内表面侵蚀性考察

2.2.1 质量常规项目

取注射用帕瑞昔布钠0个月，加速3、6个月样品适量，用微粒检查用水溶解后，分别参照《中华人民共和国药典》[8]2020年版四部0631 pH值测定法、0904可见异物检测法中第一法（灯检法）、0903不溶性微粒检查法中第一法（光阻法）测定pH值、可见异物和不溶性微粒。结果显示，在0个月、加速3个月和6个月样品中均未发现可见异物，pH值满足7.5～8.5的质量要求，每瓶的不溶性微粒数量≥10 μm的12～98粒和≥25 μm的1～18粒，分别满足限度要求；加速3、6个月样品的pH值、不溶性微粒数量≥10 μm和≥25 μm与0个月比较稍有增长，但无明显变化趋势，且均远远低于其限度值。见表5。

2.2.2 亚甲蓝染色试验

取注射用帕瑞昔布钠0个月、加速3个月和6个月样品，加水使药品溶解、将溶液倒出，瓶内灌入超纯水清洗3次，自然晾干后，再灌装0.5%亚甲蓝溶液，静置20 min后，弃去内容物，超纯水清洗10次，自然晾干后，观察是否有亚甲蓝着色现象。结果显示，0个月和加速3、6个月样品的注射剂瓶均未发现明显的亚甲蓝着色现象。

2.2.3 扫描电子显微镜观测

2.2.3.1 样品前处理取空白注射剂瓶（未灌装过药品），用超纯水清洗3次，自然晾干后备用。取空白瓶，灌装0.1 mol/L NaOH溶液至满口容量的90%处，铝箔封口，在压力蒸汽灭菌器中121℃的条件下加热2 h，取出，超纯水清洗10次，自然晾干后备用。取注射用帕瑞昔布钠（批号：200601）0个月，加速3、6个月样品适量，加超纯水使药品溶解后，再弃去内容物，超纯水清洗10次，自然晾干后备用。

用玻璃切割机切取上述样品，部位分别为应力环、底面及侧面适量，超纯水清洗10次，自然晾干后作为待测样品。将待测样品进行喷金处理（电流15 μA，时间90 s），即得空白样品、阳性对照品、供试品。

2.2.3.2 扫描条件电极电压：10.0 kV，电极高度：4～6mm，在5 000倍下，观察玻璃内表面形貌，重点评价否存在被侵蚀后出现麻点、裂痕、脱片的情况。

2.2.3.3 扫描电子显微镜观测结果经钨丝发射扫描电子显微镜观察，空白样品、阳性对照品和供试品的典型形貌（图1）。结果显示：①空白样品瓶底面光滑平整，应力环、侧面均出现轻微不平整，无麻点、裂痕、脱片；②阳性对照品底面光滑平整，应力环、侧面均出现不平整，无麻点、裂痕、脱片；③供试品（0个月，加速3、6个月）的底部均光滑平整，侧面、应力环均出现轻微不平整，无麻点、裂痕、脱片；④加速3、6个月的应力环与0个月比较不平整程度稍有增长。

2.3 相容性评价结果

本研究采用元素迁移、pH值、可见异物、不溶性微粒、内表面形貌等多角度综合评估注射用帕瑞昔布钠与中硼硅玻璃管制注射剂瓶相容性，其中0个月，加速3、6个月样品中26种元素的迁移含量均远远小于AET，加速3、6个月的应力环与0个月比较，不平整程度有增长，但玻璃表面未见肉眼观察到的侵蚀痕迹；注射剂瓶均无明显的亚甲蓝着色现象；不溶性微粒试验、pH值和均稍有变化趋势，但是均未超出限度要求；无可见异物。指导原则指出，在迁移试验过程中，显示浸出物含量低于PDE时，可认为浸出物的量不会改变药品的安全性，对患者的安全性风险小[6]；如果肉眼观察玻璃表面出现侵蚀痕迹，或者出现玻屑或者脱片，或者肉眼可见及不可见微粒的数量超出药典控制要求，则提示药品质量已经产生了显著影响，建议更换包装容器。综合判定，包装的注射用帕瑞昔布钠的中硼硅玻璃管制注射剂瓶相容性良好，不会引起药品安全性风险。

3 讨论

3.1 元素测定的注意事项

考察元素种类基于以下几点：①注射用帕瑞昔布钠所用包装材料为硼硅玻璃管制注射剂瓶，其组分多为无机盐，参考指导原则[9]，将10种金属元素（Cr、Fe、Zn、Pb、Cd、As、Co、Li、Sb、Ba）纳入考察。②该药物的生产工艺涉及预冻工、升华、干燥、灌装等工序，所用仪器设备及物料均有可能引入金属元素。Zn、Fe、Cu、Ni可能由生产系统中所用的硅橡胶管、不锈钢罐中迁出引起污染，其中Pt作为硅橡胶管引发剂残留需纳入考察。③参考ICH Q3D元素杂质指南，将4个有明显毒性的1级元素（Cd、Pb、As、Hg）和3个具有较高自然丰度的2A级元素（Co、V、Ni）需纳入考察[7]。因此，本研究对Li、B、Mg、Al、Si、Ca、Ti、V、Hg和Pb等共26种元素含量测定进行了监测。

帕瑞昔布钠显碱性，其遇酸会产生白色浑浊，在ICP-MS进样测试过程中，容易造成雾化器堵塞，进而影响结果的准确度，因此，选择采用湿法消解对样品进行前处理；同时在溶剂中加入200.0 ng/ml金，Au与Hg形成复合物，可降低仪器对Hg的记忆效应[13]。

3.2 影响药用玻璃耐受性的因素

药用玻璃的耐受性的影响因素分为：①玻璃组分中SiO2、B2O3、K2O、BaO等的含量；②成型与退火、灭菌与脱氮、表面处理等玻璃生产工艺的不同；③药物种类、药物剂型、药物处方和生产工艺，特别是灌装、冷冻干燥、高温灭菌时，可能因不同温度、压力的影响，导致玻璃产生麻点、裂痕等；④贮存条件、盛装药品的时间长短，特别是贮存温度高、药物有效期长的情况，将加速提高玻璃脱片的可能性。

据文献报道，药液浓度越高，药液中水分含量则越少，而H2O易于与玻璃骨架发生反应，生成一层硅胶保护膜Si（OH）4；随着水含量越来越少，生成的硅胶保护膜越来越少，导致玻璃被侵蚀概率增大[15]。指导原则指出，对管制玻璃制成的管制注射剂瓶，在加热使容器成型的过程中，由于局部受热引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等原因，应力环部位内表面的化学耐受性通常低于玻璃容器中未受热的部位[6]。因此，需要加强关注玻璃的耐受性考察。建议药品生产企业，针对冻干制剂，在保证药品原料、辅料质量的情况下，同时结合包装所用的玻璃容器组分及添加物质，以及玻璃制作过程中原始表面的缺陷，开展离子迁移试验、扫描电子显微镜观测玻璃内表面形貌和亚甲蓝染色试验，科学、合理地评估药品的安全性和质量可靠性。

本研究多维度考察了注射用帕瑞昔布钠与中硼硅玻璃管制注射剂瓶相容性，通过间接（ICP-MS、亚甲蓝染色试验和质量常规项目）和直接（扫描电子显微镜）协同的方式开展研究，建立了简便、可行、有效、科学的药品包装材料评价方法，为该品种及其他注射剂中的相容性评估考察提供参考。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	四川省药品检验研究院工业和信息化部产业技术基础公共服务平台
【分类号】	R917
【基金】	四川省科技厅高新技术领域重点研发计划项目（2021YFG0089）。

注射用帕瑞昔布钠与中硼硅玻璃管制注射剂瓶相容性研究

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