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肺癌的全称为肺或支气管恶性肿瘤，是全球发病率和死亡率都较高的恶性肿瘤之一，对全球健康构成重大挑战。肿瘤细胞的代谢特征与正常组织细胞存在差异，德国生物化学家Otto Warburg最早发现，肿瘤细胞无论在有氧、无氧情况下都倾向于通过糖酵解产生能量，这种现象被称为“瓦尔堡效应”[1]。肿瘤代谢重编程是指癌细胞以各种方式调节自身代谢过程满足快速增殖的能量需求过程，主要包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸的代谢重编程。其相关HIF-1α 信号通路直接驱动糖酵解葡萄糖转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白1）表达、上调糖酵解酶（如己糖激酶2、磷酸果糖激酶1）表达，并抑制丙酮酸脱氢酶复合物阻止丙酮酸转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，从而抑制线粒体氧化代谢[2]。mTOR信号通路通过磷酸化激活S6K1和抑制4E-BP1促进蛋白质合成，上调脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶等关键酶表达促进脂质合成，并通过增强HIF-1α 翻译和直接调控协同促进糖酵解[3]。同时，肺癌的病机总属本虚标实、虚实夹杂，正气亏虚不足以抵挡外邪，津血失于气的调控而生痰浊瘀毒，概括为“虚气”和“留滞”两端。肿瘤细胞代谢重编程致产生过多的能量和病理产物堆积，逐渐浸润正常组织细胞致自身能量不足，鉴于与中医“虚气留滞”理论的紧密关联，本文以该理论为基点，分析代谢重编程在肺癌发生和发展进程中的作用，旨在为肺癌治疗提供理论支撑。

1 “虚气留滞”理论溯源

“虚气留滞”首见于宋代杨士瀛《仁斋直指方》，书中描述：“虚者……虚气留滞，按之则濡。”现代医家王永炎院士基于该理论结合临床经验，将“虚气留滞”理论阐发为关键病机，指出气虚则人体功能动力不足陷入停滞状态，气血津液无力运行致痰浊瘀毒病理产物堆积，反之痰浊瘀毒等病理产物耗伐正气，强调元气虚衰与病理产物郁滞相互作用，在多种慢性疾病中具有广泛适用性[4]。

2 “虚气留滞”是肺癌的核心病机

肺癌中医学称“息贲”“肺积”“肺岩”等，《诸病源候论》言：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”指出诸恶性肿瘤发病在于脏腑虚衰、外邪内侵致气滞痰浊瘀毒成积，“虚气留滞”正是其高度概括。西医根据TNM分期将肺癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，Ⅰ期常无症状，或仅有轻微咳嗽；Ⅱ期表现为持续咳嗽加重，可能出现胸痛，偶有乏力、体重轻微下降；Ⅰ、Ⅱ期以气虚、阴虚为主，“留滞”多表现为气滞血瘀痰凝[5-6]；Ⅲ期可因胸膜或胸壁受侵而胸痛加重、肿瘤压迫气道和产生胸腔积液而呼吸困难，全身出现明显体重下降、乏力，此时气虚阴虚更甚，“留滞”以痰瘀热毒为主；Ⅳ期全身各处出现转移灶，表现为恶病质极度消瘦、乏力及肿瘤坏死或感染所致发热，牵连全身各个脏腑，脏腑之气衰竭，由气阴两虚逐渐累及阳虚，痰瘀毒阻滞堆积加重[7]。

2.1 “虚气不荣”是发病之本

肺癌的病位主要责之于肺，与心、脾、肝、肾密切相关，因此正气的亏损不仅在肺，而是以肺为本，关乎他脏[8]。“邪之所凑，其气必虚”，肺居上焦，外合皮毛，主司卫气，卫气是抵御外邪的第一道屏障，若肺卫气虚，则卫外不固，肺虚宣发肃降失职，则气血津液运行无力，久则阴邪凝结，上乘阳位盘踞胸中成有形之块，《奇病源流犀烛》言：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰为食为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得制之，遂结成形而有块。”脾为后天之本，脾气不足，津液精微上乘受阻，肺阴失于滋养，宗气生成障碍，致肺脾亏虚，脾虚生湿则水液内停。心属阳，肺邻心，心气虚则运血无力，心阳虚则奉心化赤减弱，肺中营气润养不足，则心肺亏虚，血停生瘀。肝气不疏，气机斡旋升降失调，血滞肝脉，结块于胁下，而成疟母，痹阻肺络。肺主呼气，肾主纳气，肾为先天之本，若肾气损耗，其固摄功能减退，呼吸失于调和，则子病及母，形成肺肾两虚的状态；又言，肾主水，若肾阳气不足，气化失常，水液代谢障碍则生痰，壅滞于肺，肺中虚气渐增，则出现气短不足以吸、乏力、消瘦等虚的表现。由此可见，“虚气不荣”是肺癌发病之本，贯穿推动疾病始终[9]。

2.2 “留滞不通”是发病之标

“留滞不通”是“虚气不荣”的结果，正气亏虚致气血津液停滞于内，久之蕴生痰瘀热毒，“滞”是推动肺癌病情发展的重要原因，邪气留滞，内伤脏腑，外损形体，病情借此恶化，为病情发展之标。《医林绳墨》言：“积者阴也，五脏之气，积蓄于内以成病也……症之所因，皆因痰之所起，气之所结耳。”强调痰与气滞是积聚的基础。《奇病源流犀烛》言：“浊邪蓄积日久更易化热生毒，损伤脏腑。”提示痰瘀久滞可转化为热毒，加重肺积病情[10]。正虚邪胶，痹阻肺络，病理产物渐积，则出现咳痰喘满绀等“留滞不通”的表现。

2.3 互相兼夹，相互影响

无虚不成积，久积正愈虚，“虚气”和“留滞”互损，正虚积耗，抗邪无力，邪必扰正，痰浊瘀毒渐剧，则积日渐增，正气愈损，肺积越甚，又损正气，正气消耗渐重，可见肺癌发生既有诸脏虚竭而推动无权的“虚气”因素，又有痰浊瘀血癌毒这类病理产物积聚的“留滞”因素，两者可互为前提，形成螺旋渐进式恶性循环[11]。

3 肺癌与代谢重编程关系密切

3.1 代谢重编程为肺癌生长增殖提供物质、能量基础

代谢重编程被判定为恶性肿瘤的标志，其改变细胞内外特定代谢物的水平或类型，并通过影响基因表达、细胞状态和肿瘤微环境促进肿瘤生长，主要表现为增强糖酵解水平、提高脂质代谢、活跃谷氨酰胺代谢以满足快速增殖的材料和能量需求[12]。即使在氧气充足的情况下，肺癌细胞也倾向于通过糖酵解过程产生能量，可迅速产生大量生物合成所需的中间体，肺癌细胞的增殖和恶性进展更多地依赖于糖代谢[13]。葡萄糖转运蛋白1、转化生长因子、乳酸脱氢酶等是支持肺癌细胞糖酵解的关键存在，通过加强糖酵解途径促进肺癌细胞的生长增殖[14]。此外，肺癌细胞倾向于通过增强脂肪酸合成和氧化满足对能量与生物合成前体增加的需求，脂肪酸氧化过程中产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸有助于维持氧化还原平衡，而脂肪酸合成中产生的中间体可作为影响细胞增殖和存活的信号分子[15]。氨基酸为肺癌细胞的快速生长提供能量和生物合成前体，其中谷氨酰胺代谢尤为重要，这些细胞通过增加谷氨酰胺向谷氨酸转化并随后合成谷胱甘肽缓解氧化应激，从而支持肺癌细胞的增殖和存活[16]。由此可见，代谢重编程为肺癌细胞生长增殖创造物质与能量供给的全新途径。

3.2 代谢重编程为肺癌免疫逃逸、转移提供动力

代谢重编程不仅为肺癌细胞大规模生长增殖提供物质基础和能量来源，而且对肺癌细胞有非代谢作用，包括凋亡抑制、炎症加剧、免疫逃逸等，这些作用对肺癌进展转移有深远影响，也推动改变肿瘤微环境[17]。①肺癌相关成纤维细胞受HIF-1α 调控发生脂代谢重编程，通过向肺癌细胞转移脂质代谢物增强肿瘤细胞的迁移，同时肺癌细胞能促使成纤维细胞有氧糖酵解，有氧糖酵解成纤维细胞通过缝隙连接蛋白43组成的细胞间缝隙连接增强肺癌细胞的氧化磷酸化，实现糖代谢重编程[18-19]；其代谢分泌各种效应分子，在肿瘤微环境内与肿瘤浸润免疫细胞及免疫成分互为作用，形成免疫抑制微环境，帮助癌细胞逃避免疫系统的监管[20]。②抗炎促肿瘤的M2型肺癌相关巨噬细胞可通过释放外泌体调控肺癌细胞的糖代谢重编程，以及抑制肿瘤细胞凋亡促进其侵袭及迁移能力[21]；肺癌相关巨噬细胞在JAK/STAT信号通路的作用下，诱导巨噬细胞进行多胺代谢重编程，多胺代谢重编程通过介导具有杀伤肿瘤细胞作用的M1型巨噬细胞功能损伤和增强恶性肿瘤的耐药促进肺癌恶化转移，以及通过调控肿瘤细胞和免疫细胞中线粒体氧化磷酸化水平协助肺癌细胞免疫逃逸与免疫抑制状态的形成[22-23]。由此可见，肿瘤微环境中的代谢重编程为肺癌免疫逃逸、转移提供不可或缺的动力。

4 “虚气留滞”与代谢重编程在肺癌中的相关性

4.1 “虚气”是导致肺癌细胞代谢重编程的关键因素

《难经》言：“气者，人之根本也，根绝则茎叶枯矣。”气对人体生命活力的维持有重要作用，包括推动、温煦、防御等作用，这与人体正常功能代谢维持稳态氧化还原平衡和提供必要的能量及底物以支持人体的生理功能相契合。生理情况下，细胞代谢产生能量、及时清除有害物质堆积，这与肺气充足，防御邪毒入侵人体，从而保持阴阳动态平衡的机制一致。基于“能量”与“气”在中西医理论体系有共通性，可认为细胞代谢是气发挥作用的微观体现[24]。若虚气不荣，无力抵御癌毒，则邪胜正退，肺癌细胞通过不断更新代谢方式增殖和躲避免疫细胞的清除，与人体正常细胞争夺产生能量的底物，正常细胞受到肺癌细胞浸润，无法完成代谢，癌毒则愈发旺盛，这一系列的病理反应与“虚气”病机关系密切。因此可认为“虚气”是导致肺癌细胞代谢重编程的关键因素。

4.2 “留滞”是肺癌细胞代谢重编程的病理结果

肺癌细胞通过各种方式进行代谢重编程，导致乳酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、谷氨酰胺等代谢产物大量生成并堆积[25-26]。这些代谢产物可维持肿瘤微环境、促进肺癌细胞的生长和增殖、抑制免疫细胞功能，甚至作为“致癌代谢物”调控表观遗传和基因表达[27]。代谢重编程产生的酶、中间产物等有形病理产物，实则对应痰浊、瘀血、热毒等微观的“留滞”表现[28]。肺癌的病理过程概括为阴阳不和，脏腑虚弱，虚则留滞，痰浊瘀毒等有形病理产物积聚，病势由“本虚”过渡为“本虚标实”证，日久损耗正气愈甚，最终为阴阳俱脱之恶病质。此外，代谢产物帮助肺癌细胞转移浸润周围正常细胞，与脏腑亏损酿生痰浊瘀血热毒损伤正气相对应，也是病情加剧推进的一种体现。由此可见，“留滞”是肺癌细胞代谢重编程的病理结果。

5 基于“虚气留滞”调控代谢重编程干预肺癌

肺癌的辨证整体属虚，局部为实，正虚为本，邪实属标，根据“虚则补之，实则攻之”的治疗法则，补虚和通滞并用平补阴阳，调和气血。

5.1 补“虚气”以扶正

国医大师晁恩祥辨证论治肺癌用养阴益气为大法，总可选用黄芪、太子参、麦冬、黄精、当归等[29]。研究显示，具有益卫固表作用的黄芪有效成分黄芪甲苷通过激活AMP活化的蛋白质激酶上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活子1α 表达，增强线粒体生物合成与功能，不仅直接抑制肺癌细胞增殖转移，还通过重编程免疫微环境发挥协同抗癌作用[30]。由人参、茯苓、黄芪、当归等组成具有补气养血功效的人参养荣汤，能下调乳酸脱氢酶A mRNA表达，抑制肺癌细胞糖酵解发挥抗肺癌的作用[31]。临床研究显示，人参养荣汤结合化疗对气阴两虚型肺癌患者生活质量提高率为60%，有效缓解临床症状减轻化疗毒副作用[32]。由人参、黄芪和苦参素组成具有提高免疫力功效的康艾注射液，其联合化疗药物可降低肺癌顺铂耐药株中己糖激酶1、己糖激酶2、葡萄糖转运蛋白1等蛋白水平，控制肺癌细胞糖酵解，联合用药比单独使用化疗药物的临床效果高8%，并提高机体肿瘤标志物水平与生活质量[33]。由麦冬、北沙参、炒白术、党参等中药组成扶正祛邪方，益气养阴并扶正祛毒，其作用机制可能通过下调糖酵解相关酶HIF-1α、中链甘油三酯4等表达减少肺癌细胞糖代谢重编程中葡萄糖的消耗及产物乳酸的合成，从而抵抗肺癌[34]；常规治疗联合该方可显著延长肺癌患者的无进展生存期，预防其转移复发[35]。具有回阳救逆、补火助阳功效的附子中含有醇胺类生物碱和单酯型生物碱成分，其通过调控mTOR信号通路抑制三羧酸循环代谢产物的生成，诱导肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肺癌的效果[36]。

5.2 通“留滞”以祛邪

根据肺癌演变邪气之偏重，辨证施以祛痰、化瘀、解毒等治疗方法。实验显示，具有活血化瘀作用的丹参，其提取物中丹参酮ⅡA通过抑制HIF-1α 及骨髓细胞瘤癌基因，下调肺癌细胞糖代谢重编程有关转运蛋白或限速酶表达，抑制肺癌细胞的生长及增殖，从而抵抗肺癌[37]。临床数据显示，顺铂联合丹参注射液治疗组有效率达97.50%，显著高于单用顺铂组的85%[38]。具有活血凉血解毒功效的紫草，其成分紫草素不仅通过抑制肺癌细胞糖酵解控制肺癌细胞的增殖、侵袭和诱导肺癌细胞凋亡，还可通过减少肺癌细胞中外泌体的合成及下调丙酮酸激酶M2表达，降低耐药细胞对顺铂的逃逸，起到抑制肺癌的作用[39]。由木香、党参、砂仁、半夏、白术等组成的健脾除痰解毒方，可通过激发抑癌基因p53表达和提高张力蛋白同源物mRNA与磷酸酯酶水平，抑制肺癌细胞糖酵解[40]。具有攻毒功效的纳米雄黄可通过靶向HIF效应分子并下调C-myc基因表达，抑制相关蛋白酶驱动肺癌干细胞代谢重编程，进而抑制肺癌细胞的侵袭转移[3]。

笔者通过中医理论“虚气留滞”和现代医学肺癌代谢重编程机制的深入阐述，认为肺癌代谢重编程引起的肺癌细胞生长、增殖、免疫逃逸、转移及产生的病理产物对应肺癌“虚气留滞”的病机实质。针对肺癌的基本病机，总结和归纳中医药“补虚”与“通滞”对靶向代谢重编程的干预策略，创新思考中医理论与当代医学的契合点，并在后续临床研究及基础实验中予进一步验证。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	天津中医药大学研究生院；天津中医药大学第二附属医院呼吸与危重症医学科
【分类号】	R273
【基金】	国家自然科学基金资助项目（81403222、81874398）。

基于“虚气留滞”理论探讨代谢重编程对肺癌发生和发展的影响

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