获得性再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种后天获得的骨髓造血功能衰竭性疾病，以骨髓造血细胞增生减低和外周全血细胞计数减少为特征，常表现为贫血、出血及感染等。临床中发现部分AA患者在肝炎后发病，后将该病定义为肝炎相关再生障碍性贫 血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA）[1]。HAAA是AA的特殊类型，多发生于年轻人和儿童，以男性居多，通常在急性肝炎后的6个月内发病[2]。由于肝炎的发病率具有地域差异，HAAA在AA患者群体中的占比从西部的2%～5%到远东地区的4%～10%[3]。

HAAA作为一种特殊类型的AA，其发病机制复杂，免疫失衡更严重，有更高的感染率和死亡率，多表现为重型AA[2，4]。尽管现代医学在其诊断和治疗上取得一定的进展，但仍面临病因不明、感染率高等挑战。中医药可能通过免疫调节、改善骨髓微环境等发挥辅助治疗作用，近年来展现出良好的应用前景[5-8]。本文综述中西医对HAAA的研究，深化其机制认知，旨在为临床诊治提供参考，改善患者预后及生活质量。

1 发病机制

1.1 西医发病机制

HAAA的病因大多不明，仅不足6%的患者发病与肝炎病毒有关，其他病毒如巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒B19可能参与其中[3，9]。此外，药物、膳食补充剂、疫苗注射等可能导致肝损伤，进而引发AA[10-11]。

在AA中，幼稚CD4+T淋巴细胞在白细胞介素-2等刺激下分化为辅助性T细胞1，导致CD8+T淋巴细胞异常活化，通过肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素等旁分泌抑制作用破坏造血干细胞[12]。与AA相比，HAAA的白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α 水平更高，CD4+/CD8+T更低，且CD4+/CD8+与端粒长度呈正相关[2，13-14]。免疫异常、造血干细胞缺陷是AA的重要发病机制，HAAA具有更高强度的造血干细胞破坏和更严重的免疫失衡，且这种免疫失衡与更显著的端粒缩短相关，也是其多表现为重型AA、有更高的感染率和死亡率、预后不佳的原因之一。

与其他类型肝炎相比，HAAA前的肝炎常伴有CD8+T淋巴细胞在肝小叶及汇管区的优势浸润，这种浸润的CD8+T淋巴细胞中存在与AA发病密切相关的TRBV13克隆[9，15-16]。HAAA前的肝炎与CD8+T淋巴细胞介导的肝细胞损伤有关，CD8+T淋巴细胞密切参与AA的发病，提示HAAA可能是由异常克隆的CD8+T淋巴细胞共同攻击肝脏和骨髓所致。与CD8+T淋巴细胞相同，γδT细胞对全身γ 干扰素水平有影响，HAAA患者发病早期血液中存在γδT细胞扩增，且该细胞可能来自肝脏[17]。肝脏和骨髓间存在免疫交互网络，与特发性AA发病机制不同，HAAA可能是肝脏细胞和骨髓细胞同时或先后被T淋巴细胞杀伤的结果。然而，并无证据表明肝炎及其后发生的AA有直接因果关系，AA并不一定发生在肝炎后。Alashkar等[18]报道1例21岁男性确诊AA 2个月后出现血清学阴性的急性肝功能衰竭，复查骨髓相后发现进展为重型AA，在该病例中，AA的发生先于肝炎，并非肝炎结果。

1.2 中医发病机制

1.2.1 湿蕴肝胆，肝失疏泄 湿热毒邪首犯肝胆，阻滞气机[19-20]。《丹溪心法》言：“湿热相火，为病甚多。”肝胆疏泄失常，胆汁外溢发为黄疸；肝郁横逆犯脾，致脾失健运，如《素问·玉机真脏论》“肝痹，胁痛出食”，症见纳呆、呕恶。同时邪毒郁久化火。《温热论》云：“火动则血行速，血耗则阴伤。”热毒灼伤血络，耗气伤阴，血溢脉外，加重出血倾向，又如《血证论》“血热妄行”之衄血、紫斑。

1.2.2 肝病传脾，气血生化无源 肝郁克伐脾土，脾失健运，水湿内停[19-20]。《脾胃论》曰：“脾虚则湿邪客之。”形成“湿郁困脾”证，治以白术、茯苓健脾化湿，暗合《金匮要略》“治肝实脾”之法。气血两虚，脾为气血生化之源，《灵枢·决气》云：“中焦受气取汁，变化而赤是为血。”脾虚则气血生化不足，热毒耗伤营血，终致面色萎黄、乏力。

1.2.3 肝病及肾，乙癸同源耗竭 ①肝郁化火，下劫肾阴：肝为刚脏，体阴用阳，湿热毒邪久羁肝胆，疏泄失司，肝气郁结，郁久化火。《临证指南医案》云：“肝为风木之脏，内寄相火，其性刚暴，最易劫烁肾水。”火邪下灼肾阴，致肝肾阴液俱伤，乙癸同源失衡。即《医宗必读》“肾肝同治，乙癸同源”之逆，症见眩晕耳鸣、五心烦热、腰膝酸软，合《温病条辨》“邪留下焦，消烁真阴”之机。②湿热下注，壅滞肾络：足厥阴肝经循阴股，入毛中，过阴器，湿热毒邪循经下趋，浸淫肾与膀胱。《素问·至真要大论》言：“诸转反戾，水液浑浊，皆属于热。”毒热壅遏肾之气化，水湿内停，瘀浊互结，形成“肾络伏毒”证。《张氏医通》述：“湿热入肾，骨髓受累，血败精枯。”症见溲赤浑浊、足胫水肿，甚则肾精不藏，精微外泄。③精血不生，髓枯肾惫：肝藏血，肾藏精，精血互化。《景岳全书》曰：“精血同源，肾肝同治。”肝病日久，藏血失职，肾精失充；复因毒邪直犯骨髓，耗竭肾中先天之精，终致“精血不生，髓海空虚”。《医学衷中参西录》言：“肾主骨生髓，髓虚则血枯。”造血之源衰竭，症见面色苍白、齿衄发脱，脉沉细无力，乃“肝肾虚极，精血欲竭”之危候。

2 西医治疗

2.1 确定性治疗

2.1.1 异基因造血干细胞移植HAAA与AA患者异基因造血干细胞移植后免疫重建模式大体一致，且移植后结果相当[21]。鉴于此，HAAA的治疗需在强化肝脏保护的基础上，遵循AA分层治疗策略。40岁以下且无活动性感染和出血的年轻患者应首选异基因造血干细胞移植，其次选择免疫抑制治疗；50岁以上患者则在免疫抑制治疗无效后考虑异基因造血干细胞移植[22]。

研究显示，尽管异基因造血干细胞移植与免疫抑制治疗的5年总生存率无差异，但异基因造血干细胞移植可显著提升无失败生存率，并加速造血重建[23]。接受异基因造血干细胞移植的HAAA患者中，单倍体供者造血干细胞移植受体的移植物抗宿主病、巨细胞病毒再激活及感染发生率显著高于全相合同胞供者造血干细胞移植受体[21]。单倍体供者造血干细胞移植虽拓展供源，但以更高移植物抗宿主病和感染风险作为代价，基于上述风险差异，临床需严格遵循供者优先级，即全相合同胞供者造血干细胞移植为首选方案，单倍体供者造血干细胞移植仅作为次选替代。

不同研究报道的异基因造血干细胞移植后肝功能损害率存在明显差异。Zhang等[23]纳入26例接受异基因造血干细胞移植治疗的HAAA患者队列中，19%出现肝脏移植物抗宿主病，仅1例出现轻微肝毒性，且无肝窦阻塞或病毒再激活。Li等[24]研究显示，35例患者中高达40%出现肝脏移植物抗宿主病或转氨酶显著升高，诊断与异基因造血干细胞移植间隔超过75 d是肝损害的核心危险因素。这种差异可能源于各研究入组患者的肝病分期不同。现有证据表明，移植物抗宿主病、感染及移植后肝脏并发症是移植失败的重要原因，需在治疗前进行肝脏保护和支持治疗，通过缩短确诊-移植窗口期、精准甄选供者、做好抗感染工作及加强肝功能监测改善预后。

2.1.2 免疫抑制治疗联合血小板生成素受体激动剂对不适合接受异基因造血干细胞移植的重型AA患者而言，免疫抑制治疗联合血小板生成素受体激动剂可作为一线治疗选择[22]。中国常用兔源抗胸腺细胞球蛋白或猪源抗淋巴细胞球蛋白联合环孢素A作为免疫抑制治疗方案，血小板生成素受体激动剂可通过刺激造血干细胞的增殖和分化提高免疫抑制治疗的效果[23]。由于HAAA患者群体普遍存在较严重的肝损伤，血小板生成素受体激动剂具有一定的肝毒性，因此审慎挑选适配的血小板生成素受体激动剂尤为关键，可尝试使用肝毒性较轻的阿伐曲泊帕治疗[22]。由此可见，对伴有肝损害的HAAA患者实施免疫抑制联合治疗时，应严格筛选适应证、优先低肝毒药物，以在安全前提下最大化治疗获益。

对存在肝损害的HAAA患者，免疫抑制治疗带来的肝毒性问题备受关注。Kemme等[15，25]建议优先选择抗胸腺细胞球蛋白为基础的免疫抑制治疗方案，急性肝炎期应延迟使用肝毒性药物硫唑嘌呤，并以他克莫司替代环孢素A降低肝损害风险。然而，两项独立研究共同显示，HAAA患者接受免疫抑制治疗（抗胸腺细胞球蛋白/环孢素A）具有良好的肝脏安全性，7例成人患者中位随访4年未见肝毒性，44例儿童患者治疗中未发生Ⅱ～Ⅳ级肝毒性事件[26-27]。提示需个体化评估肝脏基础状态，急性肝炎期应警惕药物肝损伤，肝功能稳定时可考虑标准免疫抑制治疗方案。

HAAA多数由血清学阴性肝炎引起，但仍有小部分由已知肝炎病毒引起，除药物带来的肝毒性问题外，免疫抑制治疗能否导致肝炎病毒再激活是关注的另一大问题。Zhao等[28]报道，接受抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白+环孢素A治疗而未进行抗病毒预防的HBsAg阳性AA患者中，4.76%出现乙型肝炎病毒再激活，单独接受环孢素A治疗的乙型肝炎病毒感染患者未发现乙型肝炎病毒再激活。尽管上述研究中接受抗胸腺细胞球蛋白/ 抗淋巴细胞球蛋白+环孢素A治的患者出现乙型肝炎病毒再激活现象，但发病率较低，且未观察到Ⅱ～Ⅳ级肝毒性，提示在密切关注肝功能及肝炎病毒的情况下，免疫抑制治疗联合血小板生成素受体激动剂（如阿伐曲泊帕）可作为HAAA的治疗方案之一。

2.2 支持治疗

除上述确定性疗法外，还可根据具体情况进行对症支持治疗，如中度贫血、有出血倾向、粒细胞缺乏或存在感染者，可输注成分血或抗感染治疗[24]。此外，雄激素可刺激骨髓红系造血。研究显示，在免疫抑制治疗的基础上加雄激素（如司坦唑醇、达那唑）可提高重型AA患者的血液学反应率，减慢端粒的缩短速度[29]。然而，长期使用雄激素可能引起肝功能损害等不良反应，且目前临床缺乏雄激素治疗HAAA的系统研究，因此，对HAAA患者应谨慎应用雄激素。

3 中医治疗

中医治疗该病以病机为核心，遵循辨证论治原则。对有明显肝炎症状的患者，如黄疸、胁肋胀痛、呕恶者，应采用清热解毒、疏肝化湿、扶正祛邪等针对性治疗。肝炎症状消退或无典型表现者，则遵循AA的一般治疗，如补肾益髓、顾护脾胃。同时，可结合中医外治法、日常调护等辅助疗法以提高效果。

3.1 有肝炎症状时的中医内治法

3.1.1 清热解毒，疏肝化湿HAAA作为AA的特殊类型，其发病特点与外感邪毒相关，患者常呈现肝郁脾虚之候，伴随食欲不振、恶心、呕吐等肝气横逆侵犯脾胃的表现[5]。

陈斌等[5]强调，针对HAAA的治疗应在遵循补肾生髓这一常规治法时，着重清热解毒、疏肝健脾化湿，选用大青叶、贯众清热解毒，柴胡、砂仁疏肝解郁，白术、白扁豆健运脾胃，全面调治邪毒与肝脾失调。陆嘉惠等[6]阐释，毒邪是其主要病因，邪毒化火，火热之邪伤络动血，耗气伤阴，从肝及脾、肾，侵犯骨髓致髓海瘀阻，气血阴阳俱损夹瘀；其在临床中运用调理脾肾、清除邪毒之“健脾解毒方”，观察到该方联合西药可显著改善患者红细胞水平和T淋巴细胞亚群比例失衡，提升治疗效果。综上所述，针对伴有肝郁脾虚之候的AA患者，其治疗核心在于清解入侵之邪毒，调和肝脾功能，疏达郁滞之气机，并化除内蕴之湿浊。该类调理策略不仅有助于改善肝炎相关症状，而且能协同现代医学治疗，促进骨髓功能恢复和免疫平衡，从而提升整体效果。

3.1.2 扶正祛邪，补清兼施 邪毒并非发病唯一因素，《黄帝内经》云：“邪之所凑，其气必虚。”李书云[7]认为，HAAA发病根源多为正气不足，邪毒乘虚深入体内，灼伤营血时累及肝肾，损伤精髓。疾病初期，常见湿热下注、气血两虚证，宜用当归补血汤或八珍汤，加茵陈、大黄、焦栀子、青蒿，以实现气血双补、利湿退黄的功效；患病日久，邪毒内陷，易造成肝肾亏虚，治疗应以滋补肝肾、清热解毒为主。倪燕[8]提出，HAAA发病多因脏腑功能失调，以肾阴虚型多见，治疗上除滋阴补肾、益气养血为主的常规治疗方法外，还应结合清热利湿解毒、活血化瘀，以扶正祛邪，祛瘀生新。提示临证需依据邪正力量的消长和脏腑虚损的具体状态，灵活运用补气、养血、滋肾、养肝等扶正固本之法，并将其与清利湿热、解毒祛瘀等祛邪手段有机配伍，以清除内伏毒邪，促进造血恢复。

3.2 肝炎症状消退后的中医内治法

3.2.1 补肾益髓，调和阴阳 血之源头在乎肾，AA的发病与肾密切相关。肾脏被多种致病因素损伤，致使“肾生髓”“藏精”“化血”等功能紊乱，不能“变化而赤”，从而引起髓劳，其外在表现病位在骨髓，内在本质则是肾虚[30]。

杨文华教授倡导“补肾益髓、调和阴阳”为核心治法，强调运用阿胶、鹿角胶等血肉有情之品峻补精血，并配伍运脾药物以防滋腻[31]。提示临床应用不仅需用血肉有情之品充养肾中精气，而且需重视肾中阴阳的协调平衡及顾护脾胃运化。孙伟正教授基于左归丸、六味地黄丸等经典名方精髓创制出补髓生血颗粒，发现与单独应用西药组相比，补髓生血颗粒联合西药可显著改善AA患者血红蛋白、白细胞计数、血小板计数等指标，其机制可能与调控造血相关黏附分子CD11b表达有关[32]。围绕补肾益髓治法展开的机制研究不断深入，在补肾益髓理论指导下应用的方药如“补肾生髓方”，其联合西药治疗在改善患者血象、CD4+与CD8+T淋巴细胞比例失衡、肿瘤坏死因子-α水平方面均优于单纯应用西药的对照组[33]。另有研究聚焦补肾益髓生血颗粒，发现其可能通过提高端粒酶活性或抑制端粒缩短改善骨髓造血功能[34]。由此可见，现代研究从血象指标、调控造血黏附分子、免疫平衡、抑制端粒缩短等多个层面佐证该治法的效果，为传统理论的现代化应用提供科学支撑。

3.2.2 顾护脾胃，调其升降 脾胃居于中焦，是全身气机升降的枢纽，能将日常饮食转化为水谷精微，上输至心肺等脏腑，转化为赤色的血液。因此，脾胃在AA病机中起到重要作用，顾护脾胃、调节其升降功能是治疗AA的关键。

麻柔教授传承李东垣“以脾为重”思想，在补肾基础上尤为强调脾胃功能的协同作用，其治疗遵循护、调、守原则，全程顾护脾胃“冲和之气”，旨在健运脾胃，调节升降，以助机体康复[35]。研究显示，中医脾的生理功能与现代医学的肠道菌群及其对代谢-免疫轴的调控密切相关，肠道菌群稳态失衡可损及脾运，菌群代谢物则可通过调节免疫影响造血[36]。可见，健运脾胃、调畅升降之法，既契合中医“脾胃为气血生化之源”“气机升降之枢”的核心理论，又与现代医学揭示的“脾-菌群-造血”调控网络相呼应。临床研究显示，“顾护脾胃”为核心思想的“健脾生血汤”联合西药在降低患者肿瘤坏死因子-α 水平、改善心悸气短和面色萎黄等证候方面显示出优于单用西药的效果[37]。提示该方剂在改善患者整体状态和减轻炎症等方面具有独特的优势，进一步佐证该诊疗理念的价值。

3.3 中医外治法

杨盛茹等[38]将活血化瘀之三七，养血益精之阿胶、鹿角胶贴敷于肾俞、命门以培元固本，充足肾精，观察到穴位贴敷配合中药汤剂可改善AA患者白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、端粒酶有关蛋白活性、γ 干扰素、肿瘤坏死因子-α 水平。肖梓潍等[39]基于健脾生血方改良贴敷工艺（优化药物刺激性与热效应），将药物贴敷于肾俞、肝俞、脾俞、血海，显示穴位贴敷联合中药治疗组血象指标及满意度显著优于常规中药治疗组。提示穴位贴敷作为简便易行的中医外治法，可有效提高患者的接受度，其联合中药内服能协同改善患者血象，调节炎症因子微环境，促进骨髓造血功能恢复。此外，进一步优化贴敷工艺是提升患者依从性和治疗体验的重要方向。

3.4 膳食护理

中医综合治疗体系中，基于辨证的个体化膳食干预可促使机体营养状态逐步改善。如肾阳虚者宜当归生姜羊肉汤温补肾阳，肾阴虚者则可选用百合银耳羹滋养肾阴。膳食护理的核心在于“辨证施膳”，其可通过个体化营养干预提升患者营养摄取量，为疾病治疗与康复进程提供支持[40]。

4 小结与展望

HAAA病因与发病机制尚未完全明确，西医认为其发病机制可能与肝脏细胞和骨髓细胞同时或先后被免疫系统攻击相关，治疗以异基因造血干细胞移植、免疫抑制治疗、肝脏保护治疗、其他支持治疗为主，在此基础上应选择肝毒性相对较小的药物，定期监测肝功能、抑制肝炎病毒再激活。中医认为其发病机制与肝失疏泄、肝病累及脾肾两脏相关，对疾病初起者，应清热解毒，疏肝化湿；若患病日久，邪毒内陷，表现出肝肾亏虚之象，应扶正祛邪，补清兼施；若肝炎症状已缓解或无明显肝炎症状，应遵循AA的治疗，采用补肾益髓、顾护脾胃等方法。此外，可辅以穴位贴敷、膳食护理疗法，以促进血液化生。

HAAA较为罕见，目前研究多基于小样本量临床观察，未来需通过多中心协作扩大样本量，进一步探索其发病机制，以解析肝脏-骨髓免疫交互网络。在治疗方面，如何权衡异基因造血干细胞移植与免疫抑制治疗的效果及其肝毒性风险仍需深入研究。此外，中西医协同治疗HAAA潜力显著，如中医药可协助调节免疫微环境，具有增效减毒的作用，需开展高质量循证研究以进一步挖掘其临床价值，为优化诊疗策略提供新发展方向。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on traditional and western medicine of hepatitis associated aplastic anemia

FENG Zhuo1 WANG Jinhuan2 JIN Chuanhao1

1.Graduate School,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.Department of Hematology,First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Hepatitis associated aplastic anemia (HAAA)is a special type of aplastic anemia that typically results in bone marrow failure within 6 months after the onset of acute hepatitis.Western medicine believes that HAAA has severe immune system imbalance,and its pathogenesis may be related to the joint attack of immune system on liver and bone marrow,treatment mainly includes allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,immunosuppressive therapy,liver protection therapy,and other supportive therapies.Traditional Chinese medicine believes that its pathogenesis is related to dysfunction of liver,spleen,and kidney,advocates treatment based on syndrome differentiation,following the principles of soothing liver and dampness,nourishing kidney and marrow,and caring for spleen and stomach.This article reviews research status of pathogenesis and treatment strategies of HAAA in traditional and western medicine,with the aim of providing theoretical references for clinical practice.

[Key words] Hepatitis associated aplastic anemia;Pathogenesis;Western medicine treatment;Traditional Chinese medicine treatment

[中图分类号] R551.3

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（c）-0149-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.24.28

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82474490）；黑龙江省重点研发计划项目（2023ZX06C15）；黑龙江省哈尔滨市科技计划自筹经费项目（2022ZCZJNS063）。

[作者简介] 冯卓（2000.11-），女，黑龙江中医药大学研究生院2023级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药研究治疗血液疾病工作。

[通讯作者] 王金环（1977.3-），女，博士，主任医师，博士生导师，主要从事中医药研究治疗血液疾病工作。

（收稿日期：2025-04-03）

（修回日期：2025-07-11）