孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种广泛性神经发育障碍性疾病，其核心特征包括社会交往缺陷、重复刻板行为和限制性兴趣，全球患病率约为0.77%[1]。在ASD的早期阶段实施强化行为干预，能显著改善ASD儿童认知、语言及社会交往能力，从而提高其生活质量，并有效减轻家庭和社会的负担[2]。然而，由于ASD临床表现缺乏特异性，以症状为基础的早期诊断难度大，易造成误诊、漏诊，延误早期干预时机。因此，寻找能客观识别ASD风险的生物标志物，对建立有效的早期诊断方案、把握干预关键窗口期具有重大实践意义。

唾液作为一种无创性诊断材料，富含微生物、核酸、蛋白质等生物标志物，因其采集简便、成本低廉且易于储存等优势，近年来在包括ASD在内的儿童疾病预测及诊断标志物研究中受到广泛关注[3]。为更好地理解唾液生物标志物在辅助ASD早期诊断中的应用现状，本文对该领域的最新研究进展进行综述，旨在为未来ASD早期诊断研究提供参考。

1 ASD唾液微生物标志物

口腔微生态是仅次于肠道微生态的复杂系统，由700多种细菌，以及真菌、病毒和原生动物组成，与肠道微生物群存在一定交互作用和致病共性[4]。近年来，16S rRNA及宏基因组测序技术的应用进一步揭示ASD患者口腔唾液微生物的改变，为开发ASD的早期筛查和诊断策略提供新方向。在唾液微生物群落组成分析中，ASD患儿与健康对照组相比，表现出链球菌属和嗜血杆菌属的丰度显著升高，以及普雷沃菌属、硒单胞菌属、卟啉单胞菌属、放线菌属和梭杆菌属的丰度显著降低[5]。在门水平，ASD儿童唾液变形菌门和放线菌门的相对丰度较高，而拟杆菌门、厚壁菌门和梭杆菌门的丰度较低[6]。α 多样性和β 多样性分析结果显示，ASD儿童的唾液微生物多样性明显减少[5-6]。在唾液微生物功能特征方面，相较于健康对照组，ASD组的糖类代谢通路、翻译和转录显著下调，而能量代谢通路、脂质代谢通路及氨基酸代谢通路则显著上调[6]。ASD患儿唾液微生物群落存在显著的组成失衡和功能紊乱，其特征包括特定菌属的丰度改变、微生物多样性降低及代谢通路异常，提示口腔微生态失调可能参与ASD的发病机制。基于差异表达的唾液微生物标志物，多项研究成功构建出用于区分ASD儿童与神经典型发育儿童的预测模型，受试者操作特征曲线的曲线下面积为0.660～0.963，提示唾液微生物特征可作为ASD的潜在诊断标志物[5-8]。此外，不同临床特征的ASD亚组（如伴过敏症状、胃肠道疾病或不良饮食模式者）唾液微生物组成和多样性存在显著差异[8]。因此，唾液微生物标志物在辅助ASD早期诊断、识别ASD临床合并症及亚型分类中具有潜在应用价值。

2 ASD唾液免疫炎症及氧化应激标志物

免疫炎症反应和氧化应激是导致ASD发生及其病情进展的关键因素。由于ASD患者存在血-脑屏障完整性受损，中枢炎症因子及氧化应激产物可通过被动扩散跨越血-脑屏障进入血液循环，并进一步通过唾液腺的主动转运或被动渗透进入唾液，故发掘唾液免疫炎症及氧化应激标志物有助于辅助ASD的早期诊断[9]。研究显示，ASD儿童与健康发育儿童在唾液白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1水平方面无显著差异，但唾液白细胞介素-1β 水平与ASD组睡眠质量差和缺乏主动语言等行为呈显著负相关，提示唾液中的炎症细胞因子可能有助于ASD的诊断和亚型分类[10-11]。此外，ASD儿童表现出唾液免疫球蛋白A水平下降和免疫球蛋白G4水平上升，与ASD异常行为的严重程度加重密切相关[12]。因此，上述免疫炎症指标可能成为ASD早期诊断的候选生物标志物。在氧化应激损伤方面，相较于正常儿童，ASD儿童的唾液平均总抗氧化能力显著下降，且这一变化与其龋齿发生率和口腔卫生状况呈现出明显的线性关联[13]。然而，对口腔卫生状况良好的高功能ASD患儿，其唾液氧化应激标志物（包括丙二醛、谷胱甘肽和尿酸）水平与典型发育儿童相当[14]。口腔卫生状况恶化与唾液微生物群紊乱显著相关，而健康的微生物群生态有助于发挥抗氧化应激作用。提示口腔卫生情况可能影响ASD患者唾液氧化应激损伤标志物的水平，未来研究可进一步探索ASD其他唾液氧化应激标志物，并检查ASD唾液氧化应激和唾液微生物群失调的潜在联系。

3 ASD唾液基因组学及转录组学标志物

近年来，唾液基因组学与转录组学已成为无创诊断研究的重要方向，其在灵敏度和特异度方面已取得显著进展，并已被广泛用于ASD的早期诊断生物标志物研究。在ASD基因组学研究中，唾液DNA的染色体微阵列分析达到98.5%的单核苷酸多态性检出率，与血液样本的检测效能相当，为ASD无创基因检测提供可靠选择[15]。在21 532例ASD患者的唾液样本分析中，染色体微阵列和外显子测序检出1 861例携带1 903个致病变异，包括ASD基因单核苷酸变异/插入缺失（54%）、X染色体变异（4%）、拷贝数变异（36%）和染色体非整倍体（4%）。高频突变基因涉及SCN2A、SHANK3和PTEN，16p11.2拷贝数变异检出率为0.3%[16]。一项基于457个ASD家庭唾液样本的外显子测序分析获得10.4%的分子诊断率，高于既往基于血液样本的分子诊断率（8.4%），且鉴定出BRSK2、ITSN1、FEZF2和PAX5等ASD风险基因[17-18]。该发现进一步凸显唾液基因组生物标志物在ASD无创基因筛查和辅助早期诊断中的重要潜力。近年来，ASD唾液转录组测序研究取得显著进展，为构建经济且高效的ASD遗传学诊断模型奠定重要基础。

目前已发现唾液中的miR-7-5p、miR-23a-3p、iR-32-5p、miR-140-3p、miR-628-5p及miR-2467-5p可作为区分ASD儿童与正常发育儿童的潜在生物标志物[19-20]。部分转录组测序所识别出的唾液差异表达miRNA在神经元投射、神经营养因子和神经生长因子等神经发育相关通路中显著富集，并与ASD患者的日常生活活动能力、社交互动能力及重复刻板行为显著相关，提示唾液miRNA与ASD的核心特征存在一定的相关性，可作为辅助诊断ASD的潜在生物标志物[20-21]。唾液中差异表达的miRNA在logistic回归模型中能有效区分ASD儿童与健康发育儿童，其准确率超过90%，灵敏度和特异度均＞80%[19-21]。此外，唾液miRNA与唾液微生物群间存在交互作用，两者在ASD患者中的表达失调，共同导致免疫失调和胃肠道紊乱，进一步加剧ASD相关行为[21-22]。综上所述，唾液基因组学和转录组学能识别与疾病相关的基因及其功能变化，可作为辅助ASD早期诊断的高效工具。

4 ASD唾液蛋白质组学标志物

近年来，唾液蛋白质组学在包括ASD在内的神经精神疾病早期诊断研究领域备受瞩目。多项蛋白质组学分析一致发现，ASD患儿唾液乳转铁蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶、聚合免疫球蛋白受体及免疫球蛋白重链等表达显著上调，免疫球蛋白A表达则显著下调，与ASD慢性炎症反应及免疫状态改变等病理过程密切相关[23-26]。这些蛋白表达异常可能通过多种机制参与ASD的病理过程，乳转铁蛋白作为具有抗菌活性的多功能蛋白，其过度表达可能破坏口腔微生态平衡，加重ASD胃肠道症状；免疫球蛋白A水平降低则提示口腔黏膜免疫防御功能受损，可能导致链球菌等致病微生物的过度增殖[12，24]。免疫球蛋白重链和聚合免疫球蛋白受体的同步上调与免疫球蛋白A的下调形成鲜明对比，反映ASD患儿复杂的免疫调节紊乱。这些发现为阐明ASD免疫炎症的分子机制提供新证据，提示唾液蛋白质组可能作为评估ASD病理状态的潜在生物标志物。然而，受限于样本量和群体异质性，这些蛋白标志物对ASD诊断的灵敏度和特异度仍需更大规模队列研究加以验证。

5 ASD唾液激素标志物

唾液中的激素和神经活性物质（如催产素等）能反映中枢神经系统状态，其可通过被动扩散跨越血-脑屏障进入血液循环，并进一步通过唾液腺的主动转运或被动渗透进入唾液。这种穿透机制使唾液成为间接监测神经内分泌和脑内病理变化的无创窗口，为ASD的神经生物学研究提供重要依据。此外，相较于侵入性采集方式，唾液采集还能避免儿童因应激反应引起的类固醇激素等瞬时分泌波动，可减少应激相关激素波动对检测结果的干扰。

5.1 唾液皮质醇

皮质醇是下丘脑-垂体-肾上腺轴中的关键激素，主要参与情绪反应和认知发展，与ASD发生和发展关联紧密。与健康儿童相比，ASD儿童早晨的唾液皮质醇水平无显著差异，但夜间的皮质醇水平却显著升高，表现出更大的昼夜差异，可能与其焦虑情绪较高压力水平有关[27-28]。此外，夜间皮质醇水平被证实是ASD诊断的重要预测指标[28]。高功能ASD青年可能长期承受高水平压力和慢性焦虑，导致唾液皮质醇呈长期的高分泌状态，干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能及下丘脑的反馈机制，最终引起唾液皮质醇的分泌减少[29]。研究显示，ASD青少年在社会压力测试中可表现出唾液皮质醇应激反应减弱，提示唾液皮质醇可作为一种衡量ASD患者压力感知能力的生物标志物，有助于ASD亚型分类[30]。综上所述，ASD患者的唾液皮质醇呈现昼夜节律紊乱、应激反应钝化等特征性改变，进一步探究下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调模式有助于发掘ASD的潜在神经内分泌诊断标志物。

5.2 唾液催产素

催产素是一种由下丘脑产生的肽类激素，对社会认知和亲社会行为方面具有显著作用，是研究ASD发病机制及早期诊断的关键生物标志物之一。相较于健康对照组，ASD儿童及成年群体均表现出早晨唾液催产素水平显著下降[31-32]。然而，ASD儿童午后唾液催产素水平又可急剧上升至与健康对照组同等水平，该变化与ASD儿童的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调及皮质醇水平异常呈正相关，提示ASD患者唾液催产素能系统调节机制存在明显紊乱[32]。唾液催产素水平较低的ASD儿童更易表现出对父母及同龄人的回避型依恋，且与中枢催产素能系统的两个关键节点（杏仁核和海马区域）间功能连接的减弱密切相关[33]。唾液催产素的变化特征为深入解析ASD中催产素能信号通路的转变提供重要线索，其与皮质醇联用能更准确地反映ASD的压力调节机制，两者展现出作为ASD诊断生物标志物组合的潜力。

5.3 唾液性激素

ASD患者的性激素水平异常是其重要的致病因素之一。研究显示，ASD儿童和青年唾液中的多种雄性激素如睾酮、雄烯二醇、脱氢表雄酮及雄甾酮等，均显著高于同龄健康受试者。雄性激素过度分泌可能对儿童的发育和行为产生不利影响，导致性早熟并加重ASD核心症状[34-36]。其中，唾液睾酮水平已被证明可随着年龄增长而升高，与ASD诊断呈正相关[35]。在雌性激素方面，ASD儿童唾液孕烯醇酮水平显著高于正常对照组，与ASD行为特征和疾病严重程度密切相关[34，36]。基于logistic回归模型的分析显示，唾液孕烯醇酮水平升高与ASD患病风险呈显著正相关，且在区分ASD儿童与健康儿童方面表现出良好的灵敏度，提示其作为辅助ASD早期诊断标志物的潜在价值[36]。唾液睾酮的年龄依赖性增长模式及孕烯醇酮与行为特征的相关性，为ASD的发病机制研究提供新视角，也为开发基于唾液性激素水平的ASD早期诊断方法奠定理论基础。

综上所述，ASD患者唾液的微生物组成、免疫炎症反应和氧化应激水平、基因组/转录组特征、蛋白质表达谱及激素水平等多项指标，有望成为未来辅助ASD早期诊断的潜在生物标志物。见图1。

图1 辅助ASD早期诊断的唾液生物标志物

IL：白细胞介素；TNF：肿瘤坏死因子；Ig：免疫球蛋白；ASD：孤独症谱系障碍。

6 小结与展望

唾液样本具有成本低、获取便捷、无创采集及可持续监测等多重优势，已成为研究ASD早期诊断标志物的重要样本来源。唾液采集能消除侵入性采集引起的应激反应和心理不适，有利于提升ASD儿童及其家庭的依从性。调查结果显示，高达92%的ASD患儿家属对唾液检测的接受度显著高于血液检测[37]。唾液样本的上述优势，使其成为早期大规模ASD筛查的理想生物样本，有助于提高ASD的早期诊断率。

然而，目前唾液生物标志物在辅助ASD早期诊断的应用中仍面临诸多问题。首先，目前尚未明确辅助诊断准确率最高的生物标志物，单一唾液生物标志物在辅助ASD诊断中的效能较有限，部分唾液生物标志物尚未经过临床大样本量验证。其次，唾液样本存在一定的局限性，包括易受食物残渣或口腔疾病干扰，部分生物标志物的水平偏低等。最后，仍需警惕唾液生物标志物潜在的假阳性及过度诊断风险，尤其是在发育轨迹多样的幼儿群体中，误诊可能影响家庭教养方式和儿童自我认知，造成医疗资源浪费。因此，未来可通过多组学方法联用、多样本来源结合及与行为评估相结合等方法，进一步拓展和发掘具有高辅助诊断价值的ASD唾液生物标志物，从而有效提升ASD的早期诊断准确率。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on saliva biomarkers in assisting early diagnosis of autism spectrum disorder

LONG Junzi1 WANG Xianna2 LIU Jianjun2 ZHANG Yan2 ZHANG Hao1

1.School of Rehabilitation Medicine,Capital Medical University,Beijing 100069,China;2.Department of Child Rehabilitation,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

[Abstract] Autism spectrum disorder (ASD)is a neurodevelopmental disorder that begins in infancy and early childhood,with core features including social communication and interaction deficits as well as repetitive behaviors,imposing a heavy burden on families and society.Currently,the diagnosis of ASD mainly relies on qualitative indicators such as behavioral manifestations,making early diagnosis quite challenging,and prone to misdiagnosis or missed diagnosis,thus delaying the optimal timing for early intervention.Saliva as a non-invasive material,is easy to collect,and has low cost,in recent years,it has gradually attracted attention in research of biomarkers for ASD diagnosis.Microbial markers,immune-inflammatory,and oxidative stress markers,genomic and transcriptomic markers,proteomic markers,and hormonal markers in saliva of individuals with ASD are considered potential predictive indicators for ASD,can provide important references for the early diagnosis of ASD.This article summarizes the latest research progress of saliva biomarkers in assisting the early diagnosis of ASD,and conducts an in-depth discussion and outlook on the future direction of saliva biomarkers in ASD diagnosis research.

[Key words] Autism spectrum disorder;Saliva;Biomarker;Early diagnosis;Research progress

[中图分类号] R749.94

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（c）-0155-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.24.29

[基金项目] 中国残疾人联合会基金项目（CDPF2023KF00001）；中国康复研究中心科研项目（2024ZX-08）。

[作者简介] 龙俊字（1997.10-），男，首都医科大学康复医学院2023级康复医学与理疗学专业在读博士研究生；研究方向：孤独症谱系障碍诊断与康复。

[通讯作者] 张皓（1965.1-），女，博士，主任医师，教授；研究方向：神经系统疾病康复。

（收稿日期：2025-06-03）

（修回日期：2025-07-14）