产后抑郁症（postpartum depression，PPD）是一种围生期常见精神障碍，发病率约18%，表现为心境低落、情绪失控、自残，甚至自杀等，严重危害家庭和社会[1]。PPD的发生与经济状况、夫妻关系及童年不良经历相关，但具体机制尚不清晰。研究显示，PPD动物模型海马体存在突触可塑性降低、神经元凋亡及自噬功能抑制等病理改变[2]。自噬是细胞稳态的关键过程，活性氧异常积累可诱导氧化应激，并损害自噬功能，抑制海马神经元活性。因此，阐明活性氧与自噬在海马体中的作用关系对探索PPD机制具有重要意义。

1 活性氧概述

1.1 活性氧产生途径

活性氧是氧衍生产物的统称，包括羟基自由基、超氧阴离子和过氧化氢等。其主要来源是线粒体氧化磷酸化过程中电子传递链的电子泄漏，氧被单电子还原生成超氧阴离子，在超氧化物歧化酶作用下转化为过氧化氢，后者再经金属离子催化生成羟基自由基。此外，活性氧由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化产生，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-1/2/3/5主要产生超氧阴离子，双氧化酶和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4主要产生过氧化氢[3]。

1.2 活性氧生物作用

活性氧不仅是代谢副产物，而且是调控细胞生长、突触传递和神经存活的关键信号分子。生理稳态下，活性氧受酶/非酶防御系统调节，低剂量（1～10 μmol/L过氧化氢）促进细胞增殖，过量（≥50 μmol/L过氧化氢）则诱导凋亡和坏死[4]。在神经元中，活性氧通过调节钙离子信号通路发挥重要作用。海马体神经元内的线粒体单胺氧化酶代谢单胺类神经递质时产生过氧化氢，激活PLC/IP3信号通路，诱导内质网钙离子释放，调节突触传递和神经兴奋性[5]。低水平活性氧被认为是长时程增强等突触可塑性反应的关键介导因子，可激活ERK/PKC信号通路，促进记忆形成与巩固，过量则损害长时程增强和认知功能[6]。此外，活性氧可调控脑源性神经营养因子的表达，适度提升脑源性神经营养因子水平以增强神经保护，过量则下调其表达，削弱神经支持和可塑性，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中脑源性神经营养因子水平降低与认知障碍密切相关[7]。

2 活性氧与氧化还原

氧化还原指细胞内电子从供体向受体转移的连续过程，以及由此形成的活性氧生成-清除稳态。该过程不仅驱动能量代谢与信号转导，而且保障细胞对氧化应激的快速适应与修复。为应对活性氧并维持氧化还原稳态，细胞依赖一系列抗氧化体系，其中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶构成酶促清除的首道屏障：超氧化物歧化酶将代谢产生的超氧阴离子迅速歧化为过氧化氢；过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶再将过氧化氢分解为水和氧，从而减少活性氧对细胞的威胁[8]。活性氧的调控与巯基依赖的抗氧化系统密切相关，主要包括谷胱甘肽体系与硫氧还原蛋白系统。谷胱甘肽通过与谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶协作，维持谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽平衡，直接清除活性氧并还原被氧化的抗氧化剂[9]。硫氧还原蛋白与其还原酶及过氧化物还原酶协同，借助还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸清除活性氧还原，保障细胞内还原环境[10]。同时，细胞通过Nrf2/Keap1信号通路感知并响应氧化失衡。Nrf2受Keap1介导降解，活性氧升高时Keap1构象改变，释放Nrf2进入核内激活抗氧化响应元件驱动超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽合成酶等抗氧化与解毒酶的表达[11]。

3 氧化还原稳态失衡——氧化应激发生

氧化应激指活性氧合成持续超过清除能力，导致抗氧化防御失衡及细胞代谢紊乱。过量活性氧可氧化蛋白质中的半胱氨酸、酪氨酸等残基，诱发羰基化、二硫键形成和硝基化，破坏蛋白质构象和功能，导致酶失活与毒性聚集体堆积[12]。同时，活性氧攻击多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，生成丙二醛、4-羟基壬烯醛等有害代谢物，削弱细胞膜稳定性与通透性，致离子失衡与信号障碍[13]。活性氧对DNA的氧化损伤表现为碱基氧化（如8-氧鸟嘌呤生成）、链断裂与突变，若修复不足则引发基因组不稳定、细胞周期阻滞与凋亡[14]。此外，活性氧过量激活核因子κB和激活蛋白1等转录因子，诱导促炎性细胞因子释放与炎症小体组装，触发焦亡等炎症性细胞死亡[15]。慢性氧化应激与炎症反应形成正反馈，持续加剧组织损伤与病变。在细胞死亡层面，活性氧通过线粒体膜破坏与细胞色素c释放启动凋亡，或通过膜脂质损伤诱导坏死。研究显示，脂质过氧化积聚可触发铁死亡等程序性坏死[16]。综上所述，氧化应激所致的蛋白、脂质与DNA等多重损伤，加速细胞功能衰竭和组织退化，其在多种疾病进程中具有重要致病作用。因此，维持氧化还原稳态对保障细胞和机体健康具有重要意义。

4 氧化应激与海马体神经元自噬在PPD发病中的机制联系

4.1 氧化应激引发海马体神经元损伤

海马体神经元对氧化还原稳态失调尤为敏感，因其代谢活跃、再生能力有限且抗氧化防御偏弱。大脑虽仅占体重约2%，耗氧量却占全身的20%，伴随线粒体代谢持续产生活性氧。海马富含不饱和脂肪酸及高活性金属离子，在抗氧化酶水平较低的背景下，易发生脂质过氧化与氧化损伤[17]。孕产妇妊娠与产后激素骤变致抗氧化能力下降，易发生氧化应激。临床队列与动物研究显示，PPD患者或模型动物海马中丙二醛、一氧化氮等氧化产物水平升高，抗氧化酶活性与总抗氧化能力下降，海马突触蛋白与长时程增强受损，关联抑郁样行为[18-19]。活性氧损伤线粒体，诱发三磷酸腺苷耗竭、线粒体DNA突变、钙稳态失衡与呼吸链电子泄漏，并激活胶质细胞，引发神经炎症[20]。活性氧可氧化淀粉样前体蛋白、α 突触核蛋白，促进毒性寡聚体形成，阻断突触传递，加剧神经元功能障碍[21]。线粒体活性氧是小胶质细胞促炎激活的关键，PPD小鼠海马及杏仁核区域线粒体活性氧水平升高，伴随肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β 等炎症因子表达上调[22]。这种氧化损伤-炎症-细胞死亡的循环最终导致海马神经元突触连接丢失、认知与情绪功能退化。鉴于神经元不可再生，持续氧化应激对海马功能的破坏是PPD发病的关键病理基础，提示恢复氧化还原稳态对干预PPD具有重要意义。

4.2 海马体神经元自噬与PPD发生

4.2.1 自噬与海马体稳态 自噬是细胞内的重要降解途径，在中枢神经系统中负责清除受损的蛋白质和细胞器，从而维持神经元的功能与健康。自噬过程中，受损成分被自噬受体识别并包裹形成自噬小体，自噬小体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，从而通过溶酶体水解酶降解内容物。在海马体神经元中，自噬通过选择性移除功能异常的线粒体维持线粒体质量，确保能量供应与活性氧水平平衡。同时，自噬持续清除变性或聚集的蛋白质，防止有害的蛋白质聚集体损伤突触结构和细胞功能，在海马神经元的可塑性和存活中发挥保护作用，以及调节突触结构和神经递质释放，从而保障突触可塑性与学习记忆等神经功能[23]。

4.2.2 海马体神经元自噬障碍与PPD自噬障碍在PPD病理中发挥重要作用。在卵巢切除联合激素撤退建立的PPD动物模型中，海马体Beclin-1、自噬相关基因5、LC3-Ⅱ表达下调，自噬底物p62积聚，提示自噬流受阻。药物干预可缓解抑郁样行为，同时恢复自噬活性[24]。前瞻性临床研究显示，孕晚期血浆外泌体中自噬相关mRNA水平低下与产后抑郁的发生密切相关[25]。自噬功能抑制导致受损蛋白及线粒体积累，激活炎症反应。自噬缺陷小鼠海马中炎症因子白细胞介素-6、白细胞介素-1β 表达上调，抗炎因子白细胞介素-10水平降低，持续炎症抑制神经新生与突触重构。同时，脑源性神经营养因子表达受自噬抑制影响而下调，进一步损害神经元生存与可塑性[26]。因此，增强海马自噬功能有望成为干预PPD的潜在策略。

4.3 氧化应激引发海马体神经元自噬障碍

活性氧对自噬的调控呈现“双刃剑”效应。生理水平下，活性氧在抗氧化系统的精准调控下，可激活AMPK/ULK1信号通路，启动保护性自噬，清除受损线粒体与蛋白质，维持神经元稳态。然而，活性氧积累超越清除阈值后，过量活性氧通过氧化自噬相关基因3与自噬相关基因7的巯基，阻碍LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的转化，抑制自噬体膜的延伸与闭合[27]。同时，活性氧可激活ATM/ERK信号通路，损伤囊泡型三磷酸腺苷酶功能，抑制溶酶体酸化，阻断自噬体与溶酶体的融合，造成自噬流阻滞[27]。此外，JNK/p38 MAPK信号通路异常激活，在反馈增强活性氧生成时，进一步抑制自噬，形成恶性循环[28]。活性氧还通过Akt/mTOR、AMPK/mT OR信号通路调节自噬，但在神经元中，AMPK主导的mTOR抑制更显著，被视为对活性氧诱导线粒体损伤的适应性反应。研究显示，硫氧还原蛋白系统是调节活性氧与自噬平衡的关键，硫氧还原蛋白1缺失导致活性氧积聚，伴随LC3-Ⅱ与p62异常积累，提示自噬流受阻[29]。综上所述，适度活性氧通过AMPK激活自噬实现保护，过量活性氧则通过氧化自噬相关基因酶、抑制溶酶体酸化、激活ATM/ERK和JNK/p38MAPK信号通路及硫氧还原蛋白系统功能障碍，全面阻断自噬流，促进神经毒性积累，破坏海马神经元稳态，最终推动PPD的病理进程。为直观呈现上述病理机制，活性氧-自噬-神经元损伤核心通路见图1。

图1 活性氧-自噬-神经元损伤核心通路（由Figdraw清原aw绘制）

NOX：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；·OH：羟基自由基；O2·-：超氧阴离子；H2O2：过氧化氢；ROS：活性氧；ATG：自噬相关基因；ULK：Unc-51样自噬激活激酶；ATM：共济失调-毛细血管扩张突变蛋白；ERK：胞外信号调节激酶；JNK：c-Jun氨基端激酶；MAPK：促分裂原活化的蛋白质激酶；α-syn：α 突触核蛋白；mtROS：线粒体活性氧；BDNF：脑源性神经营养因子。

4.4 抗氧化与自噬激活策略在PPD干预中的应用

针对PPD中氧化应激与自噬障碍的病理基础，抗氧化剂与自噬激活剂的干预被认为是潜在的治疗策略。N-乙酰半胱氨酸作为谷胱甘肽前体，能增强机体抗氧化能力、清除活性氧、抑制神经胶质细胞激活，并改善炎症应激诱导抑郁模型中的抑郁样行为[30]。尽管N-乙酰半胱氨酸的安全性较好，但其在PPD中的干预效果仍需临床验证。经典的自噬激活剂雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路恢复自噬流，在炎症性抑郁模型中改善海马自噬水平及神经炎症反应，发挥抗抑郁与认知保护作用[31]。但其免疫抑制副作用限制在产后女性中的应用。此外，芦丁、白藜芦醇等天然产物兼具抗氧化与自噬调节双重作用，已在激素相关情绪障碍与PPD模型中显示出改善情绪和认知的效果[24，32]。表没食子儿茶素没食子酸酯通过促进自噬、清除活性氧，缓解产后激素应激引起的焦虑、抑郁[33]。这些天然化合物因毒性低、靶点多，具有良好转化潜力，但其药代动力学、有效剂量及哺乳期安全性仍需进一步研究。

5 小结

PPD的发病机制与海马区氧化应激和自噬功能障碍密切相关。激素骤降与应激等因素导致活性氧在海马异常积累，诱发氧化应激，继而损伤线粒体、激活炎症反应、抑制突触可塑性，同时通过多通路损害自噬，阻断损伤清除与稳态维持，加剧神经功能紊乱与抑郁样行为。抗氧化与自噬激活干预已在PPD模型中显示出恢复神经功能、改善行为的潜力，初步临床与外周标志物研究提示其干预价值。未来研究应聚焦氧化应激与自噬障碍的时序和因果关系，细化海马区不同细胞的病理协同机制，开发联合抗氧化与自噬调节的精准治疗策略。综上所述，靶向活性氧-自噬-神经元稳态失衡的干预可为PPD防治提供新的理论依据和实践路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on reactive oxygen species mediated oxidative stress response regulating hippocampal neuronal autophagy in the pathogenesis of postpartum depression

LI Shengqi1 ZHANG Rui2 GUO Yuhao3 ZHANG Jiayi1 LI Yongle1

1.Department of Traditional Chinese Medicine,Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010110,China;2.Department of Comprehensive Outpatient,Cancer Hospital Affiliated to Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010010,China;3.College of Traditional Chinese Medicine Clinical Medicine,Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010110,China

[Abstract] In recent years,the incidence rate of postpartum depression has been steadily rising,in addition to hormone fluctuations and emotional stress,its pathological mechanism is closely related to oxidative stress in brain and neuronal autophagy dysfunction.This article systematically reviews the pathological axis of “oxidative stress-autophagy-neuronal damage”,points out that postpartum abnormal accumulation of reactive oxygen species damages hippocampal neurons,and inhibits autophagy flow,leading to decreased neural plasticity,insufficient neural nutritional support,and increased inflammatory response,inducing depressive like behavior.Unlike previous studies that discussed oxidative stress or autophagy in isolation,this article highlights coupling mechanism between the two and the key role of autophagy in neural stress adaptation.Maintaining a balance between oxidation and autophagy as a potential intervention strategy for postpartum depression,and providing reference for mechanism research and intervention target development.

[Key words] Reactive oxygen species;Oxidative stress;Hippocampus;Autophagy;Postpartum depression

[中图分类号] R749.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）08（c）-0160-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.24.30

[基金项目] 内蒙古自治区自然科学基金项目（2023LHMS08030）。

[作者简介] 李升奇（1999.9-），男，内蒙古医科大学中医学院2023级中医基础理论专业在读硕士研究生，主要从事中医治则治法与临床常见疾病防治研究工作。

[通讯作者] 李永乐（1982.11-），男，博士，教授，博士生导师，主要从事中医治则治法与临床常见疾病防治研究工作。

（收稿日期：2025-07-01）

（修回日期：2025-07-18）