欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

国际糖尿病联合会将65岁及以上糖尿病患者定义为老年糖尿病，其中以2型糖尿病为主，预计2030年，65岁以上的糖尿病患者人数将达1.952亿[1]。现代医学认为，老年糖尿病发病机制复杂，涉及代谢、免疫、炎症等多环节。铁死亡作为一种新型细胞死亡模式，与多种疾病的发生和发展密切相关，在糖尿病及其并发症中具有潜在影响，是当前研究热点。老年糖尿病病程长、并发症多，给患者及社会带来沉重负担。中医药治疗老年糖尿病历史悠久，具有多途径、多靶点等优势，在调控铁死亡、稳定糖脂代谢、保护胰岛功能等方面作用显著。本文从铁死亡角度总结中医治疗老年糖尿病的作用机制，为后续研究提供思路和依据。

1 铁死亡的特征及调控机制

铁死亡是细胞内铁离子积累和活性氧产生诱导脂质过氧化，导致细胞膜损伤和死亡的程序性细胞死亡方式，其分子机制涉及铁代谢、脂质过氧化及谷胱甘肽（glutathione，GSH）系统[2]。铁代谢紊乱是关键，游离铁经芬顿反应产生羟基自由基，引发氧化应激。铁蛋白自噬降解铁蛋白产生游离亚铁离子，加剧铁负荷[3]。脂质过氧化以多不饱和脂肪酸为靶点，经脂氧合酶等反应破坏细胞膜完整性。抗氧化系统失衡，尤其是还原型GSH耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）4失活，使脂质过氧化物累积，导致铁死亡[4]。

铁死亡以炎症反应、氧化损伤和代谢紊乱为显著病理特征[4]。炎症反应表现为死亡细胞释放的氧化应激分子和损伤相关分子模式激活炎症小体，释放炎症因子并放大炎症反应。氧化损伤的核心机制是细胞膜脂质过氧化导致其裂解，同时自由基攻击蛋白质和DNA，引发功能障碍及突变。代谢紊乱则贯穿铁死亡的全过程，铁失衡导致游离铁升高，脂质过氧化进一步破坏线粒体功能，长期作用下可加重代谢疾病[5]。老年糖尿病及其多系统并发症与炎症、氧化应激和代谢异常紧密相关。胰岛细胞的脂质过氧化和铁过载可导致其功能障碍及胰岛素抵抗。此外，心、脑、肾等靶器官的铁死亡可进一步加剧糖尿病的并发症。深入研究铁死亡的分子调控机制，不仅有助于揭示糖尿病等疾病的发病机制，而且能为开发新的干预策略提供靶点和理论依据。

2 铁代谢与老年糖尿病

2.1 铁代谢在老年糖尿病及其多系统中的病理机制

现代研究显示，铁过载可通过影响胰腺β 细胞功能、诱导胰岛素抵抗干扰血糖水平[6]。铁过载可促进氧化应激，损伤β 细胞及其线粒体，影响胰岛素分泌；减少脂联素释放，并破坏胰岛素受体功能，加剧胰岛素抵抗和高血糖，而高血糖又可促进铁积累，从而形成恶性循环[4]。长期高血糖可对心、肾、脑等重要器官造成损害。在糖尿病进程中，心肌与血管内皮细胞的铁代谢紊乱，致使铁过量积累，且抗氧化能力下降，引发铁死亡，可能最终引发糖尿病心肌病及冠心病[7]。肾脏因其含有多种铁代谢转运蛋白和调节途径，对维持铁平衡极为重要，一旦铁代谢失衡，铁积累可能通过增加氧化应激或降低抗氧化能力，加重糖尿病的肾损伤[8]。研究显示，糖尿病患者体内异常增高的炎症水平和氧化应激状态可破坏血-脑屏障，使亚铁离子大量释放，经芬顿反应诱发死亡[9]。脑组织铁过载，尤其在尾状核、海马体等特定区域，与认知功能下降相关[10]。综上所述，铁过载与糖尿病及其并发症间存在复杂且相互促进的病理联系，因此探索针对铁过载的干预措施，延缓糖尿病及其并发症的进展，为糖尿病的综合管理提供更全面的策略。

2.2 中医药干预铁代谢治疗老年糖尿病及其多系统并发症

老年糖尿病属中医“消渴”范畴，病位在脾、肾。脾肾虚冷，虚与痰瘀毒交织是其关键病机。有学者认为铁代谢与中医脾、肾密切相关，铁离子作为水谷精微，参与血液的形成，与气血关系密切[11]。老年糖尿病患者久病脾虚运化无力，铁过量沉积于脉中，脉道艰涩，日久成瘀，瘀久成毒。肾虚则自由基代谢和抗氧化系统功能下降，导致氧化还原失衡，从而诱发铁死亡[12]。铁过载与“糖毒”“瘀血”病理状态相关，高血糖导致的“糖毒性”增加血液黏度，导致脉络瘀阻，气血运行不畅。铁离子沉积于心、脑、肾等部位诱发铁死亡，则引发并发症。因此，在老年糖尿病的铁代谢异常病机中，治疗当侧重于健脾补肾、益气活血，使瘀祛新生，气机调畅。

中医药通过调节铁代谢减轻胰岛β 细胞损伤、改善胰岛素抵抗发挥心、脑、肾保护作用方面具有显著优势。研究显示，姜黄素能通过抑制长链酰基辅酶A合酶4活性，有效降低胰腺铁积累与脂质过氧化水平，从而减轻胰岛β 细胞损伤[13]。桑叶提取物的活性成分隐绿叶酸通过平衡亚铁离子水平，缓解胰岛损伤，进一步维持胰岛功能的稳定[14]。淫羊藿苷可通过抑制铁转运蛋白1的活性，延缓动脉硬化进程，发挥心血管保护作用[15]。黄芪甲苷Ⅳ与当归多糖分别调控铁吸收与排出，以及铁输出蛋白的表达，从而实现对肾脏的保护作用[16-17]。人参皂苷Rg1通过上调铁转运蛋白1的表达，抑制神经元铁死亡，为神经系统提供保护[18]。中药复方如补阳还五汤、健脾益肾方、参芪地黄汤、当归补血汤、归脾汤等进一步通过调节铁负荷，抑制活性氧生成及抑制微炎症反应，显著改善糖尿病并发症[19-20]。综上所述，中医药以“铁代谢”为枢纽，将传统“活血化瘀”“补脾益肾”理论与现代铁死亡机制相结合，凸显其多靶点协同调控的系统优势。

3 脂质过氧化与老年糖尿病

3.1 脂质过氧化在老年糖尿病及其多系统中的病理机制

脂质过氧化是由自由基与多不饱和脂肪酸相互作用的过程。老年糖尿病患者常伴有脂代谢异常，血脂异常可损伤血管内皮功能，加剧动脉粥样硬化的进程。在肾脏中，脂质过氧化主要发生在肾脏的小动脉、肾小球、肾小管、黄斑部及足细胞中，转化生长因子-β1能加剧肾小管细胞脂质过氧化，诱导肾小管细胞凋亡，损伤肾小管功能，促进糖尿病肾病的肾纤维化进程[21]。现代研究显示，脂质过氧化可加速脑部衰老，随着年龄增长，机体抗过氧化能力下降，导致蛋白质、脂质、核酸积累和细胞凋亡，加快脑组织老化，影响学习和记忆能力[22]。

3.2 中医药通过干预脂质过氧化防治老年糖尿病

在机体中，脂质代谢失衡与痰浊紧密相连，脂质代谢产物的累积是促成体内痰浊形成的关键因素[23]。“脾为生痰之源”，老年糖尿病患者长期脾虚，气机运行不畅，津液凝聚成痰，痰与瘀血相互作用，最终形成痰瘀互结的病理状态。现代医学研究显示，老年糖尿病患者的血液流变学指标普遍呈现上升趋势，具体表现为血浆黏度增高及血脂水平上升[24]。因此，在治疗脂质代谢异常的老年糖尿病患者时，化痰和消瘀是治疗的关键，郁结日久化热，因此还需结合清热利湿法。中医药能抑制脂质过氧化发挥胰岛β 细胞保护作用。如白背三七总黄酮能提高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，从而抑制脂质过氧化、调节糖脂代谢、减少胰腺组织细胞铁死亡[25]。川芎嗪能清除氧自由基，防止脂质过氧化，抑制心肌细胞铁死亡[26]。黄连小檗碱通过促进脂肪酸氧化酶肉碱棕榈酰转移酶1等基因的表达，激活AMPK信号通路，促进脂肪酸氧化，减轻肾脏脂质堆积[27]。研究显示，槲皮素能激活Nrf2/HO-1信号通路，抑制海马神经元铁死亡，改善认知功能障碍[28]。在中药复方上，稳心颗粒能通过激活AMPKα/ACC信号通路纠正心肌脂质代谢异常，激活Akt/Nrf2/SLC7A11信号通路抑制心肌细胞铁死亡，从而减轻心肌脂毒性损伤[29]。此外，补阳还五汤、石斛合剂均能上调GPX4表达，降低长链酰基辅酶A合酶4水平，减少脂质过氧化，抑制铁死亡，改善高糖培养下足细胞功能的损伤状况[30]。提示抗氧化应激、调节糖脂代谢抑制铁死亡是中医药防治代谢性疾病的共性路径。

4 老年糖尿病与抗氧化系统失衡

4.1 抗氧化系统失衡在老年糖尿病及其多系统中的病理机制

胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白Xc-系统与GSHGPX4构成的调节轴，是细胞防御氧化损伤的核心机制。氧化应激作为糖尿病病理生理过程的重要环节，与并发症密切相关。在心血管系统中，活性氧过量产生与抗氧化防御系统的失衡影响心肌的能量供应，导致心肌收缩和舒张功能障碍[7]。在高血糖环境下，一氧化氮产生减少可加重炎症反应和血管内皮的损伤。在肾脏中，高糖环境可触发p38 MAPK信号通路的级联磷酸化反应，导致足细胞受高糖损伤，从而引发糖尿病肾病[31]。在中枢神经系统中，长期高血糖导致晚期糖基化终末产物异常增多，加剧炎症反应和氧化应激，最终损伤神经元细胞，诱发糖尿病认知功能障碍[32]。可见，氧化应激与糖尿病及其多系统并发症的发生和发展密切相关，因此干预抗氧化系统，增强体内抗氧化功能是老年糖尿病及其多系统并发症的重要治疗策略。

4.2 中医药通过干预抗氧化系统延缓老年糖尿病的进展

西医的抗氧化治疗与中医延缓衰老的理念相似。中医认为衰老主要由气虚血瘀引起，而中药抗衰老主要通过清除自由基、抗脂质过氧化和增强免疫力等分子机制[33]。正常情况下，人体抗氧化系统保持动态平衡，但免疫力下降时可导致氧化应激，产生大量活性氧，沉积于细胞内，导致有毒物质生成和积累，形成“瘀”和“毒”。中医治疗通过益气扶正、活血化瘀、解毒，恢复机体平衡，调节抗氧化系统。

中药单体白术内酯Ⅰ能调节胱氨酸/谷氨酸逆向转运体/GPX4信号通路，增强胰岛细胞抗氧化能力，抑制铁死亡[34]。五味子乙素可通过激活Nrf2/HO-1/GPX4信号通路，减轻氧化应激和抑制铁死亡，从而缓解糖尿病小鼠的心肌损伤[35]。黄芪毛蕊异黄酮能增强HK-2细胞的GSH/GPX4信号通路，下调脂质活性氧和核受体共激活因子4的表达，减轻糖尿病引起的肾损伤[36]。青蒿素可通过激活Nrf2信号通路减轻氧化应激反应，在海马体中抑制神经元铁死亡，减少神经元细胞丢失，从而提高2型糖尿病小鼠的学习和记忆力[37]。中药复方麝香保心丸能激活Nrf2/ARE信号通路，从而减轻心肌细胞的氧化应激损伤[38]。参芪地黄汤通过激活Nrf2/HO-1/GPX4抗氧化信号轴，降低亚铁离子水平，减少活性氧产生，减轻过氧化损伤，从而缓解高糖环境下HK-2细胞的铁死亡[39]。复方益糖康对糖尿病肥胖小鼠认知缺陷具有改善作用，能修复神经和突触可塑性损伤，保护认知功能，其作用机制可能通过上调Nrf2表达提高SLC7A11和GPX4水平，改善抗氧化防御系统，抑制铁死亡[40]。综上所述，中药通过靶向调控铁死亡与抗氧化防御系统，不仅为中医扶正祛瘀等理论提供现代科学诠释，而且凸显中药多成分、多靶点整合调节的优势。

5 小结

铁死亡作为一种新型的细胞死亡形式，与老年糖尿病及其心、肾、脑等多系统疾病的病理过程密切相关。从中医角度看，老年糖尿病发生铁死亡与“虚”“瘀”“痰浊”“毒”四大病理机制紧密相连。其中，铁代谢紊乱主要由脾肾气虚、气血不畅导致“虚”与“瘀”，治疗关键在于健脾补肾、活血消瘀。脂质过氧化则因脾虚气机不畅，痰瘀互结，郁而化热，治疗需化痰消瘀、清热利湿。抗氧化系统失衡则由气虚血瘀、久瘀成毒所致，治疗应益气扶正、活血化瘀、解毒。“瘀”贯穿于老年糖尿病的整个病程，因此活血化瘀是治疗关键。从现代医学角度，中医药干预铁死亡治疗老年糖尿病及其多系统并发症主要机制为改善铁代谢、降低脂质过氧化、调节抗氧化系统，通过多成分、多靶点、多通路有效抑制细胞铁死亡，减轻胰岛β 细胞受损，改善胰岛素抵抗，保护心脏、肾脏及中枢神经系统，从而延缓老年糖尿病进程，控制和改善相关并发症。根据当前研究进展，中医药通过调节铁死亡途径治疗老年糖尿病的领域尚处于初步阶段，需进行广泛的基础科学研究及临床试验，以积累更多、更为坚实的理论支撑。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] GUO L，XIAO X.Guideline for the management of diabetes mellitus in the elderly in China（2024 edition）[J].Aging Med（Milton），2024，7（1）：5-51.

[2] 陈朝红，刘志红.细胞程序性死亡研究进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2025，34（1）：57-64.

[3] LUO L F，GUAN P，QIN L Y，et al.Astragaloside Ⅳinhibits adfiamycin-induced cardiac ferroptosis by enhancing Nrf2 signaling[J].Mol Cel Biochem，2021，476（7）：2603-2611.

[3] 裴彩霞，贾楠，刘俊伶，等.细胞死亡的多种方式及其机制研究进展[J/OL].解放军医学杂志，1-17[2025-07-29].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.1056.R.20250327.1520.006.html.

[4] 庄金龙，阮发晖，钱涛铭，等.铁死亡与代谢综合征：从基础机制到潜在治疗策略[J].中国循证心血管医学杂志，2025，17（2）：246-251.

[5] FENG S，TANG D，WANG Y，et al.The mechanism of ferroptosis and its related diseases[J].Mol Biomed，2023，4（1）：33.

[6] 温小龙，翁锡全，冯瑶，等.炎症对2型糖尿病患者血清抗菌多肽及铁代谢相关参数影响的meta分析[J].中国组织工程研究，2026，30（5）：1294-1301.

[7] 肖为为，高雪，何垚，等.铁死亡调控机制及其在糖尿病心肌病中的研究进展[J].中国循证心血管医学杂志，2024，16（2）：248-252.

[8] 刘攀，张正东，陈秋.铁死亡在糖尿病肾病中的作用[J].浙江大学学报（医学版），2024，53（6）：708-714.

[9] 孙梨.小檗碱缓解棕榈酸诱导神经细胞铁死亡的作用机制研究[D].恩施：湖北民族大学，2021.

[10] SPENCE H，MCNEILC J，WAITER G D.The impact of brain iron accumulation on cognition：a systematic review [J].PLoS One，2020，15（10）：e0240697.

[11] 徐磊，史孟华，陈雪松，等.从脾肾两虚夹瘀与铁死亡的相关性探讨无症状性弱精子不育症的发病[J].中华中医药杂志，2024，39（5）：2641-2646.

[12] 张美菱，王琪格，王杰，等.基于铁死亡探讨“阳气亏虚，脾肾虚冷”与年龄相关疾病内在联系及附子的应用相关研究进展[J].中华中医药学刊，2025，43（4）：105-108.

[13] 张丽媛，刘丹丹，李海燕，等.葡萄籽原花青素通过Nrf2信号通路拮抗高糖高脂诱导的MIN6细胞铁死亡[J].食品科学，2023，44（1）：140-148.

[14] ZHOU Y.The protective effects of cryptochlorogenic acid on beta-cells function in diabetes in vivo and vitro via inhibition of ferroptosis[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2020，13：1921-1931.

[15] 林锋，王婷婷，麻京豫，等.自噬依赖性铁死亡在动脉粥样硬化中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2024，26（5）：584-586.

[16] QIN L Y，GUAN P，WANG J X，et al.Herapeutic potential of astragaloside Ⅳagainst adriamycin-induced renal damage in rats via ferroptosis [J].Front Pharmacol，2022，13：812594.

[17] 吴俊.当归多糖改善炎症性贫血和肾性贫血的作用及机制研究[D].武汉：华中科技大学，2018.

[18] 黄晓蕾，葛婷婷，赵俊松，等.人参皂苷Rg1在IL-6诱导的大鼠神经元铁死亡中的作用[J].天津医药，2024，52（11）：1137-1140.

[19] 郑琳琳，郭登洲.补阳还五汤对糖尿病肾病小鼠铁死亡的影响[J].中国实验方剂学杂志，2023，29（17）：34-41.

[20] 杨璧英，刘相，胡爽，等.基于铁死亡探讨慢性肾脏病的发病机制及中医药干预进展[J].中国中药杂志，2024，49（10）：2629-2639.

[21] WANG W J，JIANG X，GAO C C，et al.Salusin-beta participates in high glucose-induced HK-2 cell ferroptosis in a Nrf-2-dependent manner [J].Mol Med Rep，2021，24（3）：674.

[22] CUI Z，ZHAO X，AMEVOR F K，et al.Therapeutic application of quercetin in aging-related diseases：SIRT1 as a potential mechanism[J].Front Immunol，2022，13：943321.

[23] 马红叶，李彬，刘璐，等.痰瘀阻络型缺血性中风与生化检验指标相关性分析[J].中国医药，2024，19（8）：1228-1232.

[24] 黄飞，崔博乐，闫小光，等.老年2型糖尿病患者中医证候规律研究[J].陕西中医，2014，35（10）：1294-1296.

[25] 吴迪，匡东旭，马环宇.白背三七总黄酮对糖尿病大鼠的降血糖作用[J].糖尿病新世界，2023，26（6）：42-46.

[26] QIAN W，XIONG X，FANG Z，et al.Protective effect of tetramethylpyrazine on myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014：107501.

[27] 周少峰，孙卫卫，吴巧茹，等.铁死亡对糖尿病肾脏疾病作用的研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2024，25（3）：260-263.

[28] CHENGX，HUANGJ，LIH，et al.Quercetin：apromisingtherapy for diabetic encephalopathy through inhibition of hippocampal ferroptosis[J].Phytomedicine，2024，126：154887.

[29] 罗玉丹.基于AMPKα/ACC和Akt/Nrf2/SLC7A11信号通路研究稳心颗粒减轻糖尿病心肌脂毒性损伤的作用机制[D].天津：天津中医药大学，2023.

[30] 陈勇，林晓晖，张捷平，等.石斛合剂含药血清对高糖诱导小鼠足细胞损伤的保护作用[J].中国实验方剂学杂志，2024，30（5）：65-71.

[31] 刘攀，张正东，陈秋.铁死亡在糖尿病肾病中的作用[J].浙江大学学报（医学版），2024，53（6）：708-714.

[32] 李鑫蕊，王玉清，苏酩，等.中药治疗糖尿病认知功能障碍相关信号通路研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2024，30（19）：225-232.

[33] 李明伟，路军章.衰老机制与中药抗衰老研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2016，18（9）：215-218.

[34] 田朝阳，张碧溦，马雷雷，等.基于System Xc-/GPX4通路探讨白术内酯Ⅰ对2型糖尿病大鼠胰岛细胞铁死亡的作用机制[J].中草药，2024，55（20）：6953-6963.

[35] 杨素清，何天乐，苏军华，等.五味子乙素调控Nrf2/HO-1/GPX4铁死亡途径减轻糖尿病小鼠心肌损伤的机制研究[J].中药材，2022，45（7）：1705-1713.

[36] 余润宇，赵文昌，杨芷胭，等.毛蕊异黄酮抗炎作用研究进展[J].中草药，2025，56（6）：2238-2248.

[37] WANG B，ZHU S，GUO M，et al.Artemisinin ameliorates cognitive decline by inhibiting hippocampal neuronal ferroptosis via Nrf2 activation in T2DM mice [J].Mol Med，2024，30（1）：35.

[38] 肖帅.麝香保心丸抗高糖所致心肌损伤的机制研究[D].青岛：青岛大学，2019.

[39] 王智槟，邹晓玲，邹译娴，等.基于Nrf2/HO-1/GPX4信号轴探讨参芪地黄汤抑制高糖诱导人肾小管上皮细胞铁死亡的作用机制 [J].中国中药杂志，2023，48（19）：5337-5344.

[40] 安继仁，刘天宇，石岩，等.中药复方益糖康对db/db小鼠认知障碍的改善及铁死亡的作用[J].世界科学技术-中医药现代化，2022，24（6）：2309-2318.

【作者机构】	陕西中医药大学第一临床医学院；中国中医科学院广安门医院内分泌科
【分类号】	R277.5
【基金】	中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目（HLCMHPP2023084）中国中医科学院广安门医院临床医学研究中心建设专项经费项目（2022LYJSZX02）。

基于铁死亡探讨中医药干预老年糖尿病及多系统并发症的作用机制研究进展

目录

文内图表