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急性肺损伤（acute lung injury，ALI）及其严重阶段急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是重症监护病房中脓毒症患者常见且致命的并发症，以高发病率和高死亡率为特征[1]。其核心病理机制是致病因素触发过度免疫炎症反应，导致炎症细胞肺内浸润，破坏肺泡-毛细血管屏障，引发肺水肿和顽固性低氧血症。目前，临床主要采用糖皮质激素抗炎和机械通气支持治疗，但糖皮质激素因系统性免疫抑制副作用应用受限，机械通气仅能暂时改善氧合，无法逆转组织损伤进程，ALI/ARDS死亡率居高不下，因此亟须开发新的靶向治疗策略[2]。中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）形成是中性粒细胞独特的程序性死亡方式，在该过程中，中性粒细胞释放由解聚的染色质DNA骨架、瓜氨酸化组蛋白、髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶及抗菌肽等构成的NET[3]。NET形成存在肽基精氨酸脱亚胺酶4依赖与非依赖途径[4]。在生理状态下，NET通过物理捕获和杀灭病原体发挥免疫防御功能[5]。然而，在ALI病理环境中，NET的异常活化与释放对疾病进程产生重要影响。研究NET介导的细胞死亡机制，而非单纯研究NET本身，其是揭示ALI病理本质、突破现有治疗困境的关键。这不仅有助于深入理解NET如何通过驱动多种细胞死亡方式，如铁死亡、坏死性凋亡和焦亡，参与ALI的发生和发展，而且能为开发靶向NET及其介导细胞死亡过程的精准治疗策略提供理论依据。本综述聚焦于NET及其介导的细胞死亡在ALI中的作用，系统梳理NET在ALI中的正反2个方面作用；深入解析NET驱动铁死亡、坏死性凋亡、焦亡的具体分子机制及其交互作用，揭示其交叉调控网络；全面评述当前靶向NET形成与清除的治疗策略，涵盖药物治疗、生物技术、细胞疗法和非药物干预等方面研究进展、潜力与挑战；并对未来研究方向进行展望。

1 ALI中NET的“双刃剑”效应

1.1 NET的病原体捕获与抗菌效应

在ALI发生早期，适度形成的NET是抵御病原体的重要防线。其独特的网状结构，以解聚的染色质DNA和线粒体DNA为支架，能有效物理性捕获细菌、真菌和病毒，限制病原体在肺组织中的扩散，为后续免疫清除争取时间[6]。NET表面富集的多种抗菌蛋白，协同发挥强大的病原体捕获和杀伤作用。组蛋白作为NET中含量最丰富的蛋白成分，具有广谱强效的抗菌活性，可破坏病原体细胞膜使其裂解死亡；髓过氧化物酶在过氧化氢和卤化物离子存在下，催化生成强氧化性物质，对病原体造成氧化损伤；中性粒细胞弹性蛋白酶能降解细菌毒力因子和外膜蛋白，削弱细菌致病性；组织蛋白酶G、颗粒酶M不同机制实现对病原微生物的高效杀灭[7]。但需明确，在ALI病理环境下，失控的NET形成和NET累积才是主导因素，其过度释放可导致严重的组织损伤。NET在ALI中的“双刃剑”特性决定治疗策略的复杂性。单纯抑制NET形成可能削弱早期抗感染防御，放任其过度释放则加剧组织破坏。因此，未来理想的干预策略应具备时空特异性：在感染早期允许适度的NET形成以控制病原体，在炎症失控阶段则需精准清除过度累积的NET或阻断其关键毒性组分的作用。开发能感知局部感染或炎症状态，并做出响应的“智能”递药系统或调控手段，可能是解决这一矛盾的关键方向。深入解析NET由“防御”转向“损伤”的分子开关，可为设计这种动态调控策略提供理论依据。

1.2 NET对ALI的损伤作用

随着ALI的发展，NET从防御角色转变为“损伤放大器”。NET中的组蛋白和髓过氧化物酶是损伤肺泡上皮细胞与毛细血管内皮细胞的关键毒性物质[8]。组蛋白以浓度依赖方式抑制细胞生长、诱导细胞死亡，破坏肺泡毛细血管屏障完整性，而组蛋白抗体预孵育及多唾液酸可降低其毒性[9]。髓过氧化物酶可加剧对这些细胞的损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶通过裂解内皮肌动蛋白骨架及钙黏蛋白，增加肺泡毛细血管通透性，引发肺水肿[10]。在炎症信号通路激活方面，NET中的双链DNA发挥核心作用，其与黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）炎症小体结合，激活AIM2/ASC/Caspase-1信号通路，诱导肺泡巨噬细胞焦亡，放大炎症反应[11]；还可与环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）结合，激活干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING），引发Ⅰ型干扰素和核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）介导的炎症反应[12]。此外，NET可促进肺泡巨噬细胞向M1亚型极化，M1型巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，进一步加重ALI渗出期肺组织损伤，推动ALI从可控炎症向失控性组织破坏发展[13]。

2 NET介导的细胞死亡交叉调控网络

2.1 铁死亡

铁死亡作为一种独特的铁依赖性程序性细胞死亡方式，以铁代谢紊乱、脂质过氧化物过度蓄积为显著特征，同时伴随线粒体形态的特异性改变[14]。谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）4作为抑制脂质过氧化的关键酶，其表达下调可加剧铁依赖性脂质过氧化，促使活性氧大量累积，最终诱导内皮细胞发生铁死亡。在ALI中，铁死亡发挥重要作用，抑制铁死亡可改善ALI病理进程[15]。NET的过量释放成为推动ALI进程的重要因素。一方面，NET破坏内皮糖萼中的多配体蛋白聚糖-1/硫酸乙酰肝素复合物的完整性，使下游cMET信号通路传导受阻，导致GPX4表达下调，加剧铁依赖性脂质过氧化，诱导活性氧大量积累，引发内皮细胞铁死亡[16]。另一方面，在肺泡上皮细胞中，NET激活TLR9/MyD88/NF-κB信号通路，上调甲基转移酶样蛋白3的表达，介导mRNA的N6 甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修饰[17]。胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2作为m6A的结合蛋白，结合m6A修饰的缺氧诱导因子-1α mRNA并增强其稳定性，进而抑制GPX4，加剧铁死亡，推动ALI进展[18]。NET通过差异化机制协同促进肺实质与微血管损伤，靶向m6A修饰具有阻断铁死亡的治疗潜力。NET通过破坏糖萼完整性和激活m6A表观遗传修饰两条差异化途径协同诱导铁死亡，提示NET介导肺损伤的机制复杂性。靶向铁死亡可能对特定细胞类型更有效。然而，m6A修饰调控GPX4的精确机制及其在ALI不同阶段的作用仍需深入阐明。探索NET组分如何特异性触发这些下游通路，将有助于开发更精准的干预靶点，同时需关注干预铁死亡对NET本身抗菌功能可能产生的间接影响。

2.2 坏死性凋亡

坏死性凋亡是一种程序性、受调控的坏死性细胞死亡方式，兼具凋亡和坏死的特征，在机体防御、炎症性疾病和癌症中起重要作用。当NET被肺泡上皮细胞摄取后，其中的双链DNA激活cGAS，催化生成环状GMP/AMP。cGAMP激活STING，促进STING招募并磷酸化TANK结合激酶1，继续激活受体相互作用蛋白激酶3，启动坏死性凋亡程序[19]。受体相互作用蛋白激酶3磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白，诱导其寡聚化并插入细胞膜形成孔道，导致细胞膜破裂及损伤相关分子模式释放[20]。释放的高迁移率组蛋白B1通过TLR4/AGER反向激活cGAS，游离的dsDNA片段强化cGAS/STING信号，形成正反馈循环，致使肺泡上皮细胞连续性坏死脱落，破坏肺屏障完整性。在脂多糖诱导的ALI模型中，阻断高迁移率组蛋白B1或敲低受体相互作用蛋白激酶3可减轻肺水肿及上皮损伤，提示该环路在NET介导的肺屏障功能障碍中的核心地位[21]。阻断该环路具有明确的治疗潜力。然而，cGAS/STING信号通路同时参与抗病毒免疫防御，其系统性抑制可能带来感染风险。综上，开发肺局部给药系统或寻找下游特异性节点是提高治疗安全性的重要考量。此外，该环路与其他细胞死亡途径在该过程中的交互作用值得进一步探究。

2.3 焦亡

焦亡是由炎症小体激活、Gasdermin家族蛋白介导的程序性细胞死亡，以细胞膜孔洞形成、细胞肿胀破裂及大量促炎性细胞因子释放为特征[22]。在NET介导的ALI中，焦亡主要通过AIM2炎症小体通路和cGAS/STING信号通路被激活。NET释放的双链DNA被AIM2识别，募集接头ASC，ASC再招募并激活Caspase-1，形成炎症小体复合物。激活的Caspase-1切割白细胞介素-1β 和白细胞介素-18前体生成成熟的促炎性细胞因子，同时切割Gasdermin D释放其N端结构域，Gasdermin D-N寡聚化后插入细胞膜形成孔道，导致细胞破裂，释放损伤相关分子模式、白细胞介素-1β/白细胞介素-18及NET组分，进一步激活核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体形成“炎症-焦亡”正反馈循环[11]。cGAS/STING信号通路协同调控，NET-dsDNA结合cGAS催化合成cGAMP，激活STING，通过TANK结合激酶1磷酸化干扰素调节因子3和NF-κB，分别诱导Ⅰ型干扰素和促炎性细胞因子表达，双向放大焦亡效应。在ALI病理进程中，焦亡形成双重恶性循环，肺泡巨噬细胞焦亡加重肺组织损伤，焦亡细胞释放的物质又刺激中性粒细胞释放NET，推动ALI进展[23]。临床证据显示，ARDS患者支气管肺泡灌洗液中Gasdermin D-N水平与NET标志物呈正相关，且与疾病严重程度和死亡率显著相关，提示焦亡-NET轴是驱动ALI进展的关键机制[24]。NET驱动的“炎症-焦亡”正反馈循环是ALI持续恶化的重要推手。临床证据支持Gasdermin D-N作为潜在生物标志物和治疗靶点。Gasdermin D切割产物时参与焦亡和促凝，提示免疫-凝血-细胞死亡网络的紧密耦合。靶向Gasdermin D或其切割过程有望同时减轻炎症、细胞死亡和血栓形成，是极具前景的研究方向。但需警惕完全阻断Gasdermin蛋白可能影响生理性屏障修复功能。

2.4 NET介导细胞死亡的信号放大与恶性循环

NET的存在诱导细胞发生代谢重编程，改变能量代谢模式，导致线粒体功能紊乱，引发线粒体活性氧风暴。过量活性氧攻击细胞内生物大分子，损伤细胞结构和功能，激活更多细胞死亡信号通路，促进细胞死亡，同时加剧炎症反应，放大NET介导的细胞死亡信号[25]。此外，焦亡关键蛋白Gasdermin D与凝血过程密切相关，Gasdermin D切割产生的N端片段在引发细胞焦亡时，促进组织因子释放，激活凝血系统，形成免疫血栓[26]。免疫血栓阻碍肺部气血交换，加重肺组织炎症和损伤，进一步扩增NET介导的细胞死亡信号，形成炎症-凝血-细胞死亡的恶性循环。NET诱导的代谢重编程和线粒体功能障碍、活性氧风暴及免疫血栓形成，共同构建一个强大的“损伤放大器”网络。这使单一靶点的干预效果有限。未来的治疗策略应着眼于打破这些恶性循环的关键节点，如同时清除NET、抑制关键促死蛋白、保护线粒体功能/抗氧化及抗凝。理解不同细胞死亡方式在该网络中的时序性、空间分布和细胞特异性，对设计有效的联合疗法至关重要。

3 靶向NET的ALI治疗策略

3.1 传统药物干预

3.1.1 天然活性成分及其衍生物虎杖苷是从传统中药虎杖根茎中提取的天然活性成分，具有强大的抗氧化和抗炎特性。研究显示，虎杖苷可靶向抑制S100B蛋白介导的NET形成，减轻创伤性脑损伤继发的ALI[27]。柯里拉京是一种广泛存在于仙鹤草、余甘子等植物中的多酚类化合物，可通过抑制信号转导与转录激活因子3磷酸化，调节NADPH氧化酶活性，干预NET形成以对抗盐酸/脂多糖诱导的ALI[28]。NF-κB抑制剂Bay-117082下调NLRP3/N-Gasdermin D信号，缓解脓毒症相关ALI[29]。淫羊藿苷Ⅱ是从传统中药淫羊藿中分离出的一种黄酮类化合物，可靶向抑制上皮细胞cGAS/STING信号通路，降低肺组织NET水平，减轻ALI[30]。

3.1.2 中药及其方剂荆银固表方已广泛用于治疗新型冠状病毒感染及急性呼吸道感染，主要功效为疏风清热、扶正固表。研究显示，荆银固表方可减少NET，抑制血小板活化，抑制炎症反应，减轻ALI[31]。传统中药人参的关键活性成分人参皂苷Rb1可通过作用PI3K/Akt轴抑制NET形成，减轻ALI[32]。连花清瘟可减少脂多糖诱导的NTE释放，抑制细胞焦亡，减轻ALI[33]。清热解毒剂热毒宁注射液下调MAPK信号通路、新型冠状病毒感染一线抗疫方剂玄肺败毒汤抑制中性粒细胞募集，均能减少NET生成，改善ALI症状[34-35]。天然活性成分和中药复方在调控NET形成和NET清除方面展现出多靶点、多途径优势，体现“整体调节”的特点，是药物开发的宝贵资源库。然而，其作用机制复杂且不清晰，活性成分的生物利用度、体内代谢过程及标准化生产是临床转化的主要瓶颈。利用现代技术深入阐明其确切靶点和信号通路，结合结构修饰提高其成药性，并与现代靶向策略结合，是将传统药物智慧转化为现代精准治疗的有效途径。

3.2 生物制剂及创新疗法

3.2.1 医用臭氧与酶类制剂医用臭氧通过激活AMPK信号通路，增强巨噬细胞对NET的吞噬能力，同时调节氧化还原平衡，抑制过度炎症和免疫血栓[36]。在ALI大鼠实验连续治疗后，支气管肺泡灌洗液中瓜氨酸化组蛋白H3水平下降，肺血栓面积减小。脱氧核糖核酸酶Ⅰ是清除NET的关键药物，但传统给药靶向性差。近年来，巨噬细胞膜或基因工程改造的血小板膜包裹的脱氧核糖核酸酶Ⅰ纳米颗粒，能特异性识别NET上的瓜氨酸化组蛋白H3、髓过氧化物酶等成分，在ALI小鼠模型中，肺部富集效率提升，显著降低肺组织NET水平，减轻炎症损伤[37]。但其人体应用的安全性和最佳剂量仍需探索。新型核酸酶研发取得进展，重组融合核酸酶结合靶向多肽或抗体，降解效率比天然脱氧核糖核酸酶Ⅰ提高；基于CRISPR-Cas系统改造的核酸酶可精准切割NET DNA。医用臭氧的作用机制和最佳治疗窗需更严谨的临床研究确认。工程化脱氧核糖核酸酶Ⅰ纳米颗粒代表靶向清除NET技术的重大进步，显著提高效果和特异性。新型核酸酶展现更高效率的潜力。

3.2.2 细胞与外泌体疗法间充质干细胞在ALI治疗中发挥重要作用，其通过抑制MAPK/ERK信号通路减少NET形成，分泌细胞因子调节炎症微环境，遏制肺泡上皮细胞铁死亡。在盲肠结扎穿刺术诱导的ALI小鼠模型中，输注间充质干细胞后，中性粒细胞浸润减少，NET相关蛋白表达下调，肺组织GPX4表达上调，氧合指数提高[38]。此外，间充质干细胞还能调节巨噬细胞极化，促进血管新生和组织修复。骨髓间充质干细胞来源外泌体中的miR-127-5p是治疗ALI的新靶点。骨髓间充质干细胞来源外泌体被肺组织细胞摄取后，miR-127-5p抑制CD64表达，阻断中性粒细胞过度活化和NET形成。在脂多糖诱导的ALI小鼠实验中，注射骨髓间充质干细胞来源外泌体使肺组织CD64表达下调，NET生成减少，炎症因子水平降低。其他来源的干细胞和外泌体也展现潜力[39]。诱导多能干细胞及其外泌体因无限增殖和多向分化潜能，在调节NET介导的细胞死亡、促进肺组织修复方面具有广阔研究前景。间充质干细胞及其外泌体的治疗价值不仅在于直接抑制NET形成，而且在于其强大的免疫调节和组织修复能力。然而，干细胞疗法的长期安全性致瘤性、免疫排斥、异质性及规模化生产/质控仍是挑战。外泌体作为无细胞疗法，安全性相对更高，但同样面临产量、标准化和体内递送效率问题。该领域未来的突破点在于开发更智能、响应性的递送系统；探索多种生物疗法的协同作用；加强临床转化研究，建立可靠的效果评价体系和解决规模化生产瓶颈。

3.3 非药物干预

有氧运动是有效的非药物干预手段。通过脂多糖构建小鼠ALI模型发现，5周有氧运动可减轻肺组织炎症细胞浸润和中性粒细胞流入，降低支气管肺泡灌洗液中NET标志物水平，降低促炎性肺泡巨噬细胞比例及促炎性细胞因子水平，同时上调抗炎因子白细胞介素-10表达。其机制是抑制肺泡巨噬细胞中MAPK和NF-κB信号通路磷酸化[40]。有氧运动作为非药物干预手段，通过调节免疫减少NET生成和炎症效应，强调生活方式在疾病防治中的重要性。这为ALI高风险群体的预防和康复提供新思路。不同类型、强度、时程的运动对ALI预防和治疗效果的影响，以及最优方案、运动介导免疫调节的具体分子机制、其他非药物手段的潜在价值值得进一步探讨。

4 小结与展望

NET在ALI/ARDS中呈现复杂的“双刃剑”特性。早期适度的NET对抵御病原入侵至关重要，但在病理环境下，过度释放的NET转变为损伤因素，破坏肺泡-毛细血管屏障，激活多条信号通路，驱动铁死亡、坏死性凋亡与焦亡，形成“炎症-细胞死亡”恶性循环。其损伤放大机制涉及代谢重编程、表观遗传调控及免疫血栓形成的协同作用。当前，靶向NET的治疗策略已取得显著突破，但未来研究仍面临诸多挑战。未来研究亟须结合活体成像与单细胞/空间多组学技术，深入解析NET释放及介导细胞死亡的时空动态性与交互机制；着力开发能智能响应病理微环境、实现精准递送（如新型核酸酶、细胞死亡抑制剂）和探索基于机制的协同联合疗法（如NET清除+核心促死蛋白抑制+抗氧化/抗凝）；同时需构建基于NET及细胞死亡标志物的预测模型指导个体化用药，并通过严谨的大动物模型和临床试验评估新型疗法（如智能递药系统、干细胞/外泌体、医用臭氧）的长期安全性与有效性。唯有通过这种深度融合机制探索、技术创新与临床转化的研究范式，才能突破当前治疗困境，最终实现ALI/ARDS的精准化综合管理。综上所述，NET介导的细胞死亡网络是ALI/ARDS的核心病理枢纽，整合多组学技术、工程化递送系统与临床大数据，将推动靶向治疗从基础向临床转化，实现ALI的精准化综合管理。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	内蒙古医科大学第三临床医学院呼吸与危重症医学科
【分类号】	R563.8
【基金】

中性粒细胞胞外陷阱介导的细胞死亡方式在急性肺损伤中的机制研究及其靶向治疗进展

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