DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.24.33
中图分类号:R714.7
妊娠期铁缺乏对婴幼儿大脑影响的研究进展
常青， 吉惠妮， 王红芬， 朱丽红
| 【作者机构】 | 陕西中医药大学第一临床医学院； 陕西中医药大学第二附属医院产二科 |
| 【分 类 号】 | R714.7 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金面上资助项目（81774133） 陕西中医药大学校级高水平中医药重点学科（2024XKZD27） 中西医协同“旗舰”科室建设项目（国中医药综结合函〔2024〕221号）。 |
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妊娠期铁缺乏对婴幼儿大脑影响的研究进展
铁是人体必需的微量元素之一，在人体中以多种形式存在，发挥重要的生理功能。妊娠期铁缺乏（iron deficiency，ID）可给孕产妇和胎儿带来诸多不良影响。对孕产妇而言，易引发缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA），表现为头晕、乏力、心悸等，严重时可能出现妊娠期高血压、产后出血等问题。对胎儿而言，ID影响胎盘功能，导致营养和氧气供应不足，可能造成胎儿生长受限、早产等[1]。近年来，国内外相关研究显示，妊娠期ID对婴幼儿的大脑可产生影响，影响其脑发育，产生认知、行为、学习等障碍[2]。其主要体现在大脑海马区、纹状体、大脑皮质等区域，通过影响多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质，还有髓鞘和突触的发育形成等相关机制实现。本文综述妊娠期ID对婴幼儿大脑结构和功能及其相关机制的影响，对围生期母婴健康有重要意义。
1 妊娠期ID及IDA的定义及相关流行病学研究
根据中国2014年《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》[3]，妊娠期ID是指妊娠期血清铁蛋白水平＜20 μg/L，妊娠合并贫血是指妊娠期血红蛋白水平＜110 g/L。根据血红蛋白水平分为轻度贫血（100～＜110 g/L）、中度贫血（70～＜100 g/L）、重度贫血（40～＜70 g/L）和极重度贫血（＜40 g/L）。妊娠合并贫血的主要原因与铁、叶酸、维生素B12 等相关，但ID最常见。
妊娠期ID及IDA在全球的患病率因文化背景、生活条件、生活习惯等多因素影响存在较大差异。He等[4]研究显示，中国城市地区孕妇ID的患病率为48.16%，且存在南北方及地域差异。世界卫生组织资料显示，全球妊娠期贫血患病率为35.5%，其中较发达的美洲地区患病率为25.6%，欧洲为22.3%，发展中国家中欠发达的非洲地区妊娠期贫血率为43.4%，东南亚地区为33.7%；全球贫血中以IDA最常见，中国妊娠期IDA患病率为19.1%，妊娠早、中、晚期IDA患病率分别为9.6%、19.8%、33.8%[5]。城市地区妊娠期IDA的患病率为13.87%，妊娠早、中、晚期孕妇IDA患病率分别为1.96%、8.40%、17.82%，其中在华北、东北城市地区患病率较高，西南地区最低，整体上北方患病率相对较高[4]。综上所述，近年来中国妊娠期ID及IDA在贫困地区的患病率数据虽较欠缺，但从整体角度来看，妊娠期ID及IDA的患病率仍高，其治疗不容忽视。
2 妊娠期ID对婴幼儿大脑的影响及相关因素
2.1 妊娠期ID对婴幼儿大脑结构及功能的主要影响
铁在大脑正常生理功能维持中起重要作用，妊娠期ID可从多方面对婴幼儿大脑各区域结构及功能产生不良影响，包括神经递质代谢、髓鞘形成、能量代谢等方面，见表1[6]。实验研究显示，海马体和纹状体在围生期ID中极易受到攻击[7]。
表1 铁缺乏影响婴幼儿大脑结构及功能的关键因素
海马体主要包括齿状回、CA3和CA1 3个解剖区，通过兴奋性纤维连接并形成三突触回路，作为信息处理的基本海马内通路，在学习、记忆和空间导航中起重要作用，还可调控情绪反应。此外，海马体还是成年大脑中为数不多能产生新神经元的区域。近年来研究显示，妊娠期ID可缩小海马区的体积，降低海马区树突状的整体复杂性、树突的长度及数量[8-9]。海马体中的神经元在大脑发育期尤为活跃，ID对海马体结构的损伤可直接造成新生神经元形成及成熟神经元受损，导致相关功能障碍。
纹状体是基底神经节的核心组成部分，分为尾状核和壳核，主要通过整合大脑皮质信号协调自主运动，抑制异常动作，同时介导记忆、学习等功能，尤其是依赖多巴胺神经通路的强化学习机制[10]。发育中的纹状体中较低的铁水平可引起与多巴胺异常相关的注意缺陷、多动障碍等症状发生[11]。由此可见，ID可影响纹状体代谢，可能导致神经元功能受损、细胞能量代谢异常等，进而引起精神障碍类疾病，因此妊娠期应及时监测铁水平。
2.2 妊娠期ID影响婴幼儿大脑结构及功能的关键因素
2.2.1 单胺类神经递质 在大脑中，单胺类神经递质主要通过神经元利用氨基酸前体在酶催化下合成，并储存在突触囊泡内。当神经电信号传递到突触末端时，递质被释放到突触间隙中，随后扩散至相邻神经元，与突触后膜上的特定受体结合，从而影响情绪、认知或运动功能，随后多余的可被回收或降解[12]。妊娠期ID对大脑的影响与单胺类神经递质密切相关，包括多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等。因铁是酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶的辅助因子，而酪氨酸羟化酶是多巴胺及去甲肾上腺素的催化酶和限制酶，色氨酸羟化酶是5-羟色胺的前体[13]。研究显示，ID对单胺类神经递质的影响在情绪、行为方面显著体现[14]。
Felt等[15]研究显示，对慢性围生期ID的幼鼠，其单胺类神经递质相对较低，且抑制其感觉运动、空间学习等能力，成年后脑铁及单胺类神经递质水平虽恢复正常，但其行为缺陷仍存在。因此，新生生命ID可能使单胺类神经递质的合成或摄取功能受阻，引起其相对应受体密度和神经信号传递效率降低，导致大脑神经可塑性受损，即使在成年后补铁到正常值，其运动、认知障碍也在持续，可见其不良影响的长远性。
2.2.2 髓鞘化 髓鞘是中枢神经系统重要的结构，主要由少突胶质细胞形成，可保护轴突，也可加快神经信号传导速度。髓鞘的主要成分包括髓鞘碱性蛋白、髓鞘蛋白脂蛋白、磷脂等。脑内70%的铁与髓鞘有关，少突胶质细胞是大脑中含铁量最多的细胞，ID可导致髓鞘化延迟，影响认知及运动功能[16]。
脑铁吸收高峰期与髓鞘化的高峰期一致，人类脑髓鞘化的高峰期在妊娠期32周至2岁，鼠类的髓鞘化高峰期是出生后1～2周[17]。新生小鼠缺铁后可使髓轴突的百分比、髓鞘厚度、成熟少突胶质细胞的数量等显著减少，因此减少髓鞘的产生，这种影响在成年后仍在持续，且严重时可能导致精神分裂症[18-19]。ID新生大鼠可直接损伤髓鞘结构完整性，又可通过影响能量代谢导致少突胶质细胞对髓鞘的合成及维持髓鞘结构完整性的功能受损。ID造成的髓鞘发育不全直接导致大脑中信息处理速度降低，进而影响相关的神经系统认知及运动障碍，即使在全身性铁缺乏症得到纠正后也可持续很长时间。
2.2.3 能量代谢 铁从多方面影响能量代谢的关键步骤，主要包括线粒体呼吸功能和糖酵解等过程。铁是血红蛋白、铁硫簇蛋白、甲状腺过氧化物酶等物质的辅助因子，因此ID可通过降低氧气运输、影响甲状腺素代谢物、线粒体电子传递链受阻等，最终降低三磷酸腺苷合成能力[20]。由于婴幼儿大脑的快速发育需要大量能量支持，因此脑铁缺乏时，脑内能量代谢不足，可直接影响相关脑区域功能。
ID可直接导致神经元中末端树突分支内线粒体的总体密度降低，且造成线粒体融合和裂变的持续破坏及减慢其运动速率，可能引起突触功能的长期缺陷[21]。脑铁缺乏可直接导致线粒体结构异常，使线粒体功能及清除老化线粒体的功能受损，不仅影响细胞健康，而且影响神经元的能量代谢功能，损害突触可塑性及功能。
脑是耗氧量最大的器官之一，铁可直接参与氧气运输，也是脯氨酸羟化酶的辅助因子，脯氨酸羟化酶是用来羟基化缺氧诱导因子的脯氨酸残基，调节其活性[22]。缺氧诱导因子在缺氧条件下表达，其中缺氧诱导因子-1α 对氧变化最敏感[23]。研究显示，妊娠和哺乳期母体IDA对早期发育大鼠全脑中可观察到缺氧诱导因子-1α 基因靶点的类似上调，提示大脑在代谢受损的环境中发育[24]。ID可直接通过影响血红蛋白导致缺氧，还可通过降低脯氨酸羟化酶上调缺氧诱导因子-1α 表达，提示机体处于缺氧或类似缺氧的应激状态。大脑在缺氧损伤中，可影响少突胶质细胞导致大脑髓鞘形成受损[25]。氧气在电子传递链末端发挥作用，在线粒体能量代谢方面有重要影响。因此ID可通过影响氧状态降低能量代谢，导致大脑中枢神经系统受损。
甲状腺激素代谢物是线粒体能量代谢的关键调节因子，ID可影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，导致甲状腺激素状态改变，影响脑的能量代谢[26]。Monko等[27]研究显示，ID影响甲状腺激素稳态，降低三磷酸腺苷水平，尽管在后期补铁，但并未恢复三磷酸腺苷水平。临床上妊娠合并甲状腺疾病对胎儿智力影响较甚，可能是通过ID影响其水平形成能量代谢异常所致，因此若孕妇ID则应定期监测甲状腺功能，可及时避免对大脑的双重损伤，但其具体机制仍需进一步探讨。
ID可通过影响线粒体功能、氧化还原平衡等过程影响糖酵解，进而影响能量代谢。生命早期神经元ID可损害线粒体呼吸及糖酵解过程（糖酵解率、能力和储备），也可降低调节氧化应激和线粒体自噬相关基因mRNA表达水平，这也是两个重要的线粒体调节途径。其引起的能量代谢异常可阻碍海马区树突的生长和分支的形成[28]。糖酵解可快速提供少量的ATP，而ID可通过损害线粒体功能及加剧氧化应激反应，干扰糖酵解功能而直接降低能量代谢，能量代谢异常则可损害神经元结构，影响相对应的功能。即使有适应性的反应，也不足以弥补其损害程度。
2.2.4 脑源性神经营养因子 脑源性神经营养因子是神经元分化、结构和功能的关键调节因子，其在促进神经发育与修复、促进突触可塑性、保护神经元等方面发挥重要作用[13]。成熟脑源性神经营养因子信号主要通过与酪氨酸激酶受体结合机制，对神经元产生保护作用，该机制最经典[29]。
幼鼠脑中缺铁可直接干扰脑源性神经营养因子与酪氨酸激酶受体结合的信号通路，可降低脑源性神经营养因子水平，下调酪氨酸激酶受体的表达，从而影响海马依赖的认知功能[30]。ID对该信号通路的抑制，可直接影响突触可塑性，进而影响海马区的功能。研究显示，脑源性神经营养因子水平升高可减少抑郁患者海马神经元萎缩和神经胶质细胞丢失，抗抑郁治疗可通过上调脑源性神经营养因子恢复神经营养支持[31]。提示ID对脑源性神经营养因子的下调，与抑郁状态可能有关联，导致新生命的焦虑状态。然而，关于铁对脑源性神经营养因子其他信号通路的影响，还需进一步探究，为ID导致的神经发育障碍提供更多的分子生物机制方面的依据。
2.2.5 表观遗传修饰 表观遗传修饰是一种受环境影响而改变基因的表达，ID主要通过影响DNA甲基化、DNA去甲基化、组蛋白甲基化等表观遗传修饰，对神经基因失调产生长期影响[32]。DNA甲基化受到环境影响后，其改变主要发生在基因组CpG二核苷酸中的胞嘧啶碱基上，DNA甲基化的作用是通过甲基与CpG结合域家族介导，其动态可逆，主要由DNA甲基转移酶和去甲基化酶完成[33]。DNA去甲基化是去甲基化酶将5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶、5-甲酰胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶，然后通过碱基切除修复途径实现，去甲基化酶家族蛋白属于亚铁依赖性双加氧酶，其酶活性与铁密切相关[34]。组蛋白甲基化动态可逆，主要在H3、H4等蛋白上表达，通过被甲基转移酶介导的组蛋白赖氨酸甲基化及赖氨酸特异性去甲基化酶Ⅰ、含有Jumonji C型结构域的去甲基化酶完成的去甲基化保持平衡[35]。
研究显示，新生命ID其海马区大量CpG位点和非CpG位点中可观察到全基因组DNA甲基化改变，且引起的去甲基化酶活性改变导致5-羟甲基胞嘧啶建立的功能发生变化[36-37]。ID还可改变大鼠海马JmjC-ARID结构域的蛋白1B的基因的表达和酶活性，这是一种铁依赖性组蛋白H3K4去甲基化酶，导致基于海马体中脑源性神经营养因子基因的表观遗传失调[32]。综上所述，表观遗传修饰对铁有一定的依赖性，ID可使大脑DNA甲基化、DNA去甲基化等表观遗传修饰失调，影响发育中的神经系统中多种基因表达失调，损害大脑内神经元，进而导致神经元功能及行为障碍。ID导致的表观遗传修饰失调目前研究较少，多种修饰变化重叠损害更甚，针对其他机制的揭示在未来还有很大研究空间。
3 小结
妊娠期ID对正值发育中的婴幼儿大脑结构及功能有不良影响，可通过影响神经递质、髓鞘化、能量代谢等方面造成结构受损、精神障碍及运动行为缺陷，是其长期影响的基础，其对发育中婴幼儿精神系统的影响可体现在注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、发展性运动协调障碍等疾病上，即使后期补铁，其部分损害也不可逆。ID虽然只是单一的营养因素缺乏，但其影响不容小觑，尤其是对大脑的潜在影响，常被忽略。因此及时发现妊娠期ID并及时进行铁补充对围生期母婴健康有重要意义。此外，对于补充不及时，其幼年时大脑的损伤在成年后的治疗也需进行进一步的探究。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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