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结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内高发的消化道恶性肿瘤。根据2022年全球癌症统计数据，CRC新发病例占所有癌症病例9.6%，位列第三；致死率位居第二，占癌症死亡总数9.3%[1]。我国CRC发病率与死亡率均接近全球平均水平[2]。癌症相关认知障碍（cancer-related cognitive impairment，CRCI）是指由于肿瘤本身或其治疗手段引发的认知功能下降，主要表现为记忆力、注意力、执行功能及信息处理速度减退，显著影响患者生活自理能力、社会交往与生活满意度[3]。

目前，关于CRCI的研究主要集中于乳腺癌患者，对于CRC患者的研究数量有限，结果存在较大异质性，导致该领域的证据质量较低，影响了临床实践中的参考价值[4]。既往有研究聚焦于化疗相关认知功能障碍，但对于手术等其他治疗方式及更广泛人群的影响未予充分考虑，难以全面反映CRC患者在围手术期及化疗不同阶段的CRCI特征[5-6]。因此，本研究拟通过系统检索现有文献，采用meta分析综合评估CRC患者CRCI发生率及其影响因素，以期为临床早筛策略与干预措施的制订提供循证依据。

1 资料与方法

本研究遵循PRISMA的首选报告条目进行，PROSPERO注册编号为CRD42024600520。

1.1 纳入及排除标准

纳入标准:①研究类型为横断面研究、病例对照研究、队列研究；②研究对象符合CRCI的CRC患者；③结局指标为CRCI发病率和/或CRCI影响因素。

排除标准:①无法获取全文或数据不完整；②重复发表；③综述、会议摘要、病例报道、动物实验等。

1.2 文献检索

检索PubMed、Embase、Web of Science核心合集数据库、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、中国知网和万方数据知识服务平台，搜集CRC患者认知障碍的研究，检索时限均为建库至2024年9月。检索采用主题词与自由词相结合。中文检索词为“结直肠肿瘤”“结直肠癌”“认知障碍”“认知损伤”“影响因素”“发病率”等，英文检索词为“Colorectal Neoplasms”“Cognitive Dysfunction”“Dysfunction，Cognitive”等。以PubMed为例，文献检索策略见表1。

1.3 数据提取

2名研究者根据文献纳入及排除标准独立筛选文献，并通过与第3名研究者讨论解决分歧。根据文献数据进行资料提取。

1.4 文献质量评价

队列研究及病例对照研究使用纽卡斯尔-渥太华量表[7]（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）进行评估。该量表包括8个条目，≥6分为高质量，9分为满分。横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的横断面研究治疗评价标准[8]进行评估。该量表包括11个条目，用“是”“否”“不清楚”作答。“是”为1分，“不清楚”或“否”为0分，总分8～11分为高质量，4～7分为中等质量，0～3分为低质量。2名研究员独立开展文献质量评价，并复核差异评分和条目，必要时根据第3人意见进一步讨论解决。

1.5 统计学方法

使用Stata 14.0软件进行meta分析。效应量以发病率及其95%CI、OR（95%CI）或HR（95%CI）表示。异质性检验认为I2＜50%，P＞0.05存在同质性，选用固定效应模型；反之，选用随机效应模型。行敏感性分析寻找异质性来源，若异质性过大，进一步进行亚组分析。通过Egger’s检验评价发表偏倚，采用逐一剔除法进行敏感性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索

初检索出相关文献1533篇，去重后文献1 073篇。根据纳入及排除标准，综合评估84篇文献全文，最终纳入29篇，文献筛选流程见图1。

2.2 文献基本特征及质量评价

纳入的29篇文献发表时间为2012—2024年，其中中文文献10篇，英文文献19篇。纳入文献的样本量为13～134 157例，累计233 307例。NOS量表评分均≥6分，AHRQ推荐的评价标准均≥7分。见表2。

2.3 meta分析

2.3.1 认知功能障碍发生率2.3.1.1总发病率共27项研究[9-35]报告了CRCI的发病率，发病率为3.33%～52.37%。异质性检验示I2=96.8%，P＜0.001，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，CRC患者认知障碍的总发病率为26%（95%CI:22%～30%）。

2.3.1.2 meta回归与亚组分析meta回归以研究类型、年份、地区、认知障碍类型、量表5个指标作为协变量，以CRC患者CRCI发生率作为主变量。分析结果显示，研究国家为研究间异质性的相关因素。按照不同认知障碍类型、认知障碍评估时间、认知功能测量工具、研究地区、研究类型、进行亚组分析。①认知障碍类型亚组:总发病率与化疗后认知障碍发病率无明显差异，术后认知障碍发病率较高。②认知障碍评估时间亚组:发病率无明显变化。③认知障碍测量工具亚组:简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）在纳入研究中应用普遍。除使用Mini-Cog、PROMIS的2项研究发病率较低外，采用各评估工具测出的发病率无明显差异。④研究地区亚组:亚洲CRC患者发病率最高，北美洲最低。⑤研究类型亚组:发病率无明显变化。见表3。

2.3.2 认知功能障碍影响因素

共有15篇文献报告了CRCI的影响因素，对其进行定量及定性分析。CRC患者CRCI危险因素共纳入35个。汇总结果显示，化疗是CRC患者CRCI的保护因素；合并糖尿病、术后SIRS评分高、高龄是危险因素。见表4。

有5项研究[17-18,24,28,32]报告了各种生物标志物对CRCI的影响。炎症相关指标方面，术后第3天血清HMGB1水平升高[17]、术后6 h血清IL-6水平升高[17]、SIRI升高[32]、NLR上升[28]、ALI下降[32]是CRCI的影响因素；关于蛋白质水平，一项研究[28]表明Aβ 上升是CRCI的影响因素；生长代谢指标IGF-1下降[28]是CRCI的影响因素；基因表达调控相关指标miRNA的异常升高或下降[18,24]是CRCI的影响因素；关于心血管疾病风险指标，LDC-C异常升高[24]是CRCI的影响因素。

有7项研究[17,20-22,28-30]报告了各种手术相关因素对CRCI的影响。术前:低MMSE得分、MAP变异性[30]是CRCI的危险因素；术中:麻醉时间长[22]、术中出血量＞1 000 ml[22]、手术时间长[28]、术中显著低氧血症[29]、术中显著低血压[29]是CRCI的危险因素；术后:苏醒期躁动[22]、术后第1天VAS评分≥4分[22]、术后符合入住ICU指征[29]是CRCI的危险因素。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法进行敏感性分析，结果显示CRC患者CRCI发病率为24%～29%，与总发病率结果相比无明显变化，提示本研究结果稳定性较好。

2.5 发表偏倚检验

Egger’s检验结果显示CRCI发生率存在发表偏倚（t=13.46，P＜0.001）。经剪补法修正后合并效应值为25%（95%CI:0.22～0.29），提示发表偏倚对主要结论的影响较小，且敏感性分析与剪补法结果一致，提示结果较稳健。因本研究中无纳入文献数≥10篇的影响因素研究，故未对影响因素做Egger’s检验。

3 讨论

3.1 CRC患者CRCI发病率

meta分析结果显示，CRC患者CRCI发病率为26%，处于较高水平。亚组分析发现:①化疗后认知障碍与CRCI发生率无明显差异。值得关注的是，影响因素meta分析中，化疗被识别为认知障碍的保护因素，与Hwang等[5]的研究结果相符。尽管纳入化疗为影响因素的研究数量有限，但样本总量高达231 137例，且极低的异质性支持结果的稳健性。分析原因，一方面，研究显示目前结直肠癌化疗药物对认知的损害约在治疗2年后发生[38]；而本研究纳入研究认知评估时间多集中在化疗后6个月内，这可能是未观测到认知损害的主要原因；另一方面，化疗可能有短期神经保护效应，为上述结果提供理论支撑[10]。乳腺癌研究亦提示化疗对认知影响的复杂性，建议未来延长随访时间至24个月并采用认知领域特异性工具进行评估[4]。相比之下，术后认知障碍发生率更高，且术后1周内为高发时段，围手术期的多种因素，如镇静药的使用、手术时间长等，均有可能导致血氧供应不足，损伤中枢神经系统[22,28]。②量表的灵敏度差异是异质性的重要来源。中位PVT反应时间延长20 ms的标准检出率最高，可能与该研究认知障碍评估时间为化疗后即刻有关[14]；且PVT对警觉性和注意力高度敏感，能够捕捉到细微的认知变化。用Mini-Cog和PROMIS测量的两项研究，认知障碍发生率低，可能与失访率高、当地医疗水平高有关[15,31]。除以上研究外，其余量表检出率无明显差异。推荐临床广泛使用MMSE量表，并与蒙特利尔认知评估量表（对轻度认知障碍具有更高的灵敏度和特异度）联用，以提升诊断准确度[39]。③按研究地区亚组分析结果看，亚洲CRC患者认知障碍发病率最高，北美洲最低，其他大洲无明显差异。考虑原因可能与研究集中于中国，存在地域性偏倚，且多为术后认知障碍评估相关；北美洲2项研究[10,31]发生率低，可能与评估工具敏感性不足及纳入社区人群有关。

3.2 CRC患者CRCI影响因素

高龄、术后全身炎症反应综合征评分高、合并糖尿病是POCD的独立危险因素。其机制可能为:①年龄相关神经脆弱性:随年龄增长，易出现皮质神经递质失衡，同时，发生过度炎症反应的风险会增加，导致高龄患者发生认知障碍风险更高[40]；此外，手术麻醉可能导致与年龄相关的血-脑屏障功能障碍[41]。②炎症-神经退行轴:全身炎症反应综合征是机体对损伤性因素的刺激所产生的一系列全身性炎症反应，可导致血-脑屏障渗漏、脑水肿和神经炎症，导致术后认知障碍[42]。③一项meta分析结果显示，糖尿病患者发生CRCI的风险是非糖尿病患者的1.26倍[43]。糖尿病患者可能存在慢性低度炎症状态及术中高血糖，从而加剧认知障碍[43]。

3.3 局限性

本研究合并的“总体发生率”实质是CRC患者认知障碍的综合点估计值。尽管队列研究提供发病率、横断面研究提供患病率、病例对照研究提供病例组比例，但所有研究均报告了某一时间点/时期内认知障碍的检出比例。本研究选择合并这些比例的核心目标是量化临床负担。此外，关于POCD的研究均采用病例对照设计及横断面设计，若仅纳入队列研究，POCD的高危证据将大幅缺失。为处理研究类型相关异质性，本研究结果显示不同研究类型间发病率无明显差异，提示结直肠癌患者认知障碍负担的趋同性。在本研究中，纳入的文献存在较大的异质性，分析原因可能与认知障碍类型、研究地区及使用的认知障碍测量工具不同有关。另外，POCD的评估主要集中在术后短期，缺乏手术对认知长期影响的评估。建议未来研究扩展评估时间点；在影响因素方面，由于纳入的各项研究变量分散，影响因素分析受限，建议未来研究聚焦于患者特征、合并症及手术因素等共性领域，以增加meta分析有效性。

本研究结果显示，合并糖尿病、术后全身炎症反应综合征评分高、高龄是CRCI的独立危险因素，化疗是CRCI的保护因素。受纳入研究数量及样本量的限制，建议进一步开展控制混杂因素的前瞻性研究，增加纳入相关文献的数量进行循证医学的验证。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	北京协和医学院护理学院；国家癌症中心国家肿瘤临床研究中心中国医学科学院肿瘤医院内科
【分类号】
【基金】	国家自然科学基金面上项目（82272796）。

结直肠癌患者认知功能障碍的发生率及影响因素meta分析

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