心力衰竭（heart failure，HF）作为心血管疾病的终末阶段，以心室重构和功能进行性恶化为特征，属中医“心悸”“喘证”范畴，核心病机为心气虚衰、血瘀络阻。流行病学数据显示，我国HF患病率持续攀升，防治形势严峻[1-2]。现代医学研究表明，心肌纤维化与心肌细胞死亡是HF的核心病理环节[3-5]。铁死亡作为HF心肌细胞死亡的重要形式，由铁依赖的脂质过氧化驱动，与活性氧（reactive oxygen species，ROS）风暴密切相关[6-8]。现有共识表明，Nrf2通过调控下游xCT和GPX4，成为抑制铁死亡的关键靶点[9-11]。人参作为“补气固脱、复脉安神”的传统要药，其核心活性成分人参皂苷Re被证实具有抗心肌纤维化及抗氧化潜能，但能否通过Nrf2/xCT/GPX4轴调控铁死亡改善HF，尚未阐明[12-14]。基于中医“气为血之帅”理论，心气虚则血行无力，瘀阻心络，人参“大补元气”之功恰与HF“本虚标实”病机相契。本研究旨在揭示人参皂苷Re是否通过激活Nrf2/xCT/GPX4通路抑制心肌细胞铁死亡，从而改善HF大鼠心肌纤维化，为阐释中药补气药“抗纤维化”的分子机制提供新视角，同时为开发基于铁死亡调控的中药创新疗法奠定基础。

1 对象与方法

1.1 实验动物

SPF级Wistar雄性大鼠36只，约6周龄，体重190～210 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号:SCXK（京）2021-0006，实验动物使用许可证号:SYXK（京）2021-0013，实验动物合格证号:NO.1101117127。本研究经中国中医科学院动物伦理审查委员会批准（2022B071）。

1.2 主要仪器与试剂

人参皂苷Re（货号:B21055）购自上海源叶生物科技有限公司；Nrf2抑制剂ML385、二氢乙锭（Dihydroethidium，DHE）（货号:HY-100523、HY-D0079）购自美国MedChemExpress生物科技公司；戊巴比妥钠（货号:69020100）购自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；Fe2+检测试剂盒（货号:BC5415）购自北京索莱宝科技有限公司；Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰcollagen，CollagenⅠ）、Ⅲ型胶原蛋白（type Ⅲcollagen，CollagenⅢ）、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、Nrf2、xCT、GPX4、GAPDH、辣根过氧化物酶标记山羊抗兔抗体（货号:67288-1-IG、22734-1-AP、14395-1-AP、16396-1-AP、26864-1-AP、67763-1-IG、60004-1-IG、SA00001-2）购自武汉三鹰生物技术有限公司。

超声影像系统（型号:Vero 3100）购自日本富士公司；全自动酶标仪（型号:VL0LATD2）购自美国赛默飞世尔科技公司；全景切片扫描仪（型号:KF-SCAN-CL）购自宁波江丰生物信息技术有限公司）；冷冻型微量离心机（型号:CE146）购自维根技术（北京）有限公司；垂直电泳系统（型号:1658033）购自美国Bio-Rad公司；多功能成像系统（型号:WD-9433A）购自北京六一生物科技有限公司。

1.3 实验分组及处理

大鼠适应性喂养1周后，腹腔注射1%戊巴比妥钠（30 mg/kg）麻醉。将36只大鼠分为假手术组（8只）和造模组（28只）。假手术组大鼠实施手术操作但不结扎冠状动脉，造模组大鼠实施左冠状动脉前降支结扎术建立HF心肌纤维化模型，模型成功的标准为:①心电图ST段抬高＞0.2 mV；②左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%[15]。假手术组无动物死亡。24只造模成功的大鼠按照随机数字表法分为模型组、低剂量组、高剂量组和抑制剂组。所有实验大鼠均被安置于符合SPF级标准的动物饲养室内，饲养环境确保稳定的温度（25±2）℃与湿度（55±5）%，12 h光照/黑暗循环，自由饮食饮水。

假手术组及模型组每日灌胃等体积生理盐水，低、高剂量组分别灌胃人参皂苷Re 20、40 mg/（kg·d），抑制剂组腹腔注射ML385 30 mg/kg并灌胃人参皂苷Re 40 mg/（kg·d），每日1次，持续灌胃8周[16-19]。

1.4 样本处理

将戊巴比妥钠溶于无菌蒸馏水中，配置成1.5%溶液，根据大鼠体重，按30 mg/kg剂量经腹腔注射麻醉Wistar大鼠。麻醉后行腹主动脉采血，全血于室温静置2 h后离心（4 ℃，速率为3 500 r/min，时间为15 min，半径为13.9 cm），取血清并分装，-80 ℃冻存备用。采血后迅速取出心脏组织，预冷生理盐水冲洗残留血液，剔除心包膜及血管外结缔组织，滤纸吸干后分别放入4%多聚甲醛溶液或液氮速冻后转移至-80 ℃冰箱用于后续指标检测。

1.5 观察指标及检测方法

1.5.1 超声心动图检测 在药物干预结束时，应用高分辨率超声技术对所有大鼠进行心脏超声评估，具体测量指标包括左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESd）、LVEF及左心室短缩率（left ventricular fractional shor-tening，LVFS）。

1.5.2 心肌组织胶原纤维染色 心肌组织固定于4%多聚甲醛中48 h，经脱水、石蜡包埋等预处理后，使用组织切片机制备5 μm厚的切片。通过Masson染色法处理，脱水后使用中性树脂封片。在光学显微镜下，观察心肌结构变化及胶原纤维沉积情况，红区标记心肌组织，蓝区标记胶原纤维。

1.5.3 心肌组织Fe2+含量及ROS水平检测 心肌研磨后于冷冻离心机中离心（4 ℃，速率为3 500 r/min，时间为15 min，半径为13.9 cm），取上清液，按照试剂盒说明书测定Fe2+含量。心肌组织制备成冰冻切片，DHE染色10 min，清洗封片。荧光显微镜下观察染色情况并拍照，对ROS荧光强度进行半定量分析。

1.5.4 免疫组织化学染色法检测心肌组织CollagenⅠ、CollagenⅢ及α-SMA蛋白表达 制备心肌组织切片并烘干，使用柠檬酸盐缓冲液（pH=6.0）进行高压热修复，冷却至室温后血清封闭。4 ℃下孵育稀释后特异性一抗（Collagen Ⅰ1 ∶200、Collagen Ⅲ1 ∶200及α-SMA 1∶200）12 h，室温下孵育二抗60 min，随后显色，荧光显微镜下观察到的棕色区域表示Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ及α-SMA的阳性表达区域。

1.5.5 Western blot法检测心肌组织Nrf2、xCT及GPX4蛋白表达 心肌组织匀浆后提取总蛋白，BCA法测定浓度并高温变性；每道电泳槽上样量为30 μg。电泳完成后转膜，5%脱脂牛奶封闭；加入按说明书稀释的Nrf2（1∶2 000）、xCT（1∶1 000）、GPX4（1∶1 000）及GAPDH（1∶5 000）一抗，4 ℃孵育过夜后加入二抗（1∶5 000）室温孵育1 h，显影，对蛋白质条带灰度进行半定量分析，计算目的蛋白相对表达量。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，GraphPad Prism 9.5.1软件作图。计量资料用均数±标准差（）表示，若方差齐性，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；若方差不齐，选用Brown-Forsythe校正方差分析或Welch ANOVA，并采用Games-Howell非参数多重比较检验。两组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人参皂苷Re对HF大鼠心功能参数的影响

模型组LVEDd、LVESd高于假手术组，LVEF、LVFS低于假手术组（P＜0.05）；低、高剂量组LVEDd、LVESd低于模型组，LVEF、LVFS高于模型组（P＜0.05）；抑制剂组LVEDd、LVESd高于高剂量组，LVEF、LVFS低于高剂量组（P＜0.05）。见图1。

图1 人参皂苷Re对HF大鼠心功能参数的影响（n=6）

与假手术组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与高剂量组比较，cP＜0.05。LVEDd:左心室舒张末期内径；LVESd:左心室收缩末期内径；LVEF:左室射血分数；LVFS:左心室短轴缩短率；HF:心力衰竭。

2.2 人参皂苷Re对HF大鼠心肌纤维化的影响

假手术组心肌组织结构形态正常，纤维排列紧密有序；模型组心肌组织纤维断裂、排列紊乱，蓝色胶原沉积显著增加；低、高剂量组心肌损伤程度减轻，蓝色胶原沉积减少；抑制剂组心肌损伤加剧，蓝色胶原沉积增加，其病变程度与模型组相似。见图2。

图2 人参皂苷Re对HF大鼠心肌纤维化的影响（Masson染色，400×）

HF:心力衰竭。

2.3 人参皂苷Re对HF大鼠心肌组织中Fe2+含量及ROS水平的影响

模型组Fe2+含量及ROS水平高于假手术组，差异有统计学意义（P＜0.05）；低、高剂量组Fe2+含量及ROS水平低于模型组；抑制剂组大鼠Fe2+ 含量及ROS水平高于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。假手术组见微弱红色荧光散在分布；模型组细胞质内团簇状强荧光伴核周聚集；低、高剂量组荧光呈稀疏点状分布；抑制剂组再现核周强荧光聚集现象。见图3。

图3 人参皂苷Re对HF大鼠心肌Fe2+水平及ROS的影响

A:各组大鼠Fe2+含量比较（n=6）；B:各组大鼠ROS荧光强度比较（n=6）；C:各组大鼠ROS荧光染色。与假手术组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与高剂量组比较，cP＜0.05。HF:心力衰竭；ROS:活性氧。

2.4 人参皂苷Re对HF大鼠心肌组织CollagenⅠ、Collagen Ⅲ及α-SMA蛋白的影响

假手术组心肌组织几乎未见3种蛋白棕褐色阳性信号，仅血管内皮见微量背景着色；模型组中心肌间质及血管周围见弥漫性棕褐色颗粒状沉积；低、高剂量组棕褐色信号显著稀疏，阳性区域呈局灶性片状分布；抑制剂组棕褐色阳性区域呈现“再扩散”现象。模型组Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ及α-SMA蛋白阳性表达率高于假手术组（P＜0.05）；低、高剂量组Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ及α-SMA蛋白阳性表达率低于模型组（P＜0.05）；抑制剂组Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白阳性表达率高于高剂量组（P＜0.05）。见图4。

图4 人参皂苷Re对HF大鼠心肌组织CollagenⅠ、Collagen Ⅲ、α-SMA蛋白的影响

A:各组大鼠CollagenⅠ、Collagen Ⅲ、α-SMA蛋白表达情况；B:各组大鼠CollagenⅠ阳性面积占比（n=3）；C:各组大鼠Collagen Ⅲ阳性面积占比（n=3）；D:各组大鼠α-SMA阳性面积占比（n=3）。与假手术组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与高剂量组比较，cP＜0.05。HF:心力衰竭；CollagenⅠ:Ⅰ型胶原；Collagen Ⅲ:Ⅲ型胶原；α-SMA:α-平滑肌肌动蛋白。

2.5 人参皂苷Re对HF大鼠心肌细胞铁死亡通路蛋白的影响

模型组Nrf2、xCT、GPX4蛋白表达低于假手术组（P＜0.05）；低剂量组GPX4蛋白表达高于模型组（P＜0.05），高剂量组Nrf2、xCT、GPX4蛋白表达高于模型组（P＜0.05）；抑制剂组Nrf2、xCT蛋白表达低于高剂量组（P＜0.05）。见图5。

图5 人参皂苷Re对HF大鼠心肌细胞铁死亡相关通路蛋白表达的影响

A:各组大鼠Nrf2、xCT、GPX4蛋白条带图；B:各组大鼠Nrf2蛋白相对表达量（n=3）；C:各组大鼠xCT蛋白相对表达量（n=3）；D:各组大鼠GPX4蛋白相对表达量（n=3）。与假手术组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与高剂量组比较，cP＜0.05。

3 讨论

HF作为心血管疾病终末阶段的核心病理特征在于心肌纤维化与心肌细胞死亡的协同进展[20]。本研究从中医“心气虚衰、血瘀络阻”病机与现代铁死亡机制的交汇点出发，揭示人参皂苷Re通过激活Nrf2/xCT/GPX4信号轴抑制心肌细胞铁死亡，从而改善HF大鼠心肌纤维化的新机制。本研究结果显示，人参皂苷Re可显著改善HF大鼠心功能，表现为LVEDd、LVESd降低，LVEF、LVFS升高；组织学分析进一步发现其能有效减少心肌胶原沉积，表现为下调Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ及α-SMA的蛋白表达。这一发现与人参“益气活血、温通心脉”的传统功效相契合，为补气中药抗纤维化作用提供分子层面的阐释。

人参皂苷Re对心肌细胞铁死亡具有调控作用[21]。相关结果显示，人参皂苷Re显著降低ROS水平及Fe2+含量[22-24]；在分子机制层面上，人参皂苷Re选择性上调xCT、GPX4的表达，逆转HF导致的脂质过氧化[25-26]。关键机制验证实验表明，Nrf2在此过程中发挥枢纽作用，人参皂苷Re通过激活Nrf2驱动下游xCT/GPX4通路，而ML385可完全拮抗其心脏保护效应，并加剧铁死亡相关损伤。提示Nrf2/xCT/GPX4轴是人参皂苷Re抗心肌纤维化的核心靶点通路[27]。

从中医理论视角看，本研究将人参“大补元气”功效与铁死亡机制创新性关联。心气虚衰导致抗氧化能力下降，引发Fe2+稳态失衡，最终驱动心肌细胞铁死亡。人参皂苷Re通过激活Nrf2通路增强机体抗氧化防御能力，切断“气虚-血瘀-络损”的病机链条，为中医“补气活血”治法提供了现代生物学依据。这种基于“病证结合”的研究范式，不仅深化了对补气药作用机制的理解，也为开发靶向铁死亡的中药创新疗法奠定了理论基础。

本研究存在一定的局限性:①本研究机制探索集中于Nrf2通路，尚未排除其他铁死亡调控因子的潜在作用；②实验模型限于大鼠HF，需在大型动物及人类原代心肌细胞中进一步验证；③人参皂苷Re的最佳给药剂量及时效关系仍需系统优化。后续研究可重点构建心肌细胞特异性Nrf2敲除模型以明确其细胞自主性作用，探索人参皂苷Re与经典铁死亡抑制剂（如Liproxstatin-1）的协同效应，并推进临床前药效学评价以加速中药新制剂研发。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Explore the mechanism of ginsenoside Re on ferroptosis in myocardial fibrosis of heart failure rats based on Nrf2/xCT/GPX4 pathway

LIU Yunlu1 ZHANG Chenchen1 GAO Ya1 WURI Gumule2 WANG Yukun2 TU Ya1

1.Experimental Research Center,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;2.Mongolian Medical College,Inner Mongolia Minzu University,Inner Mongolia Autonomous Region,Tongliao 028000,China

[Abstract] Objective To explore the mechanism of ginsenoside Re on ferroptosis in myocardial fibrosis of heart failure(HF)rats.Methods Thirty-six 6-week-old male Wistar rats of SPF grade were selected and divided into sham operation group(8 rats) and model group (28 rats).In sham operation group,rats underwent surgical operations without ligation of the coronary arteries,while in model group,rats underwent ligation of the left anterior descending coronary artery to establish the HF myocardial fibrosis model.Twenty-four rats with successful modeling were divided into model group,low-dose group,high-dose group,and inhibitor group according to the random number table method,with 6 rats in each group.The sham operation group and model group were gavaged with normal saline,low-dose and high-dose groups were gavaged with ginsenoside Re at doses of 20 and 40 mg/(kg·d)respectively,and inhibitor group was intraperitoneally injected with ML385 at a dose of 30 mg/kg and gavaged with ginsenoside Re at a dose of 40 mg/(kg·d),once a day for 8 consecutive weeks.Echocardiography was used to evaluate the left ventricular enddiastolic diameter(LVEDd),left ventricular end-systolic diameter(LVESd),left ventricular ejection fraction(LVEF),and left ventricular fractional shortening (LVFS);Masson staining was used to observe the deposition of myocardial collagen fibers;the content of Fe2+in myocardial tissue was detected by enzyme-linked immunosorbent assay;the level of reactive oxygen species (ROS) in myocardial tissue was observed by staining with dihydroethidium;the expression of type Ⅰcollagen(Collagen Ⅰ),type Ⅲcollagen(Collagen Ⅲ),and α-smooth muscle actin(α-SMA)in myocardial tissue was analyzed by immunohistochemistry;and the protein levels of Nrf2,xCT,and GPX4 in myocardial tissue were detected by Western blot.Results The LVEDd and LVESd in model group were higher than those in sham operation group,while LVEF and LVFS were lower than those in sham operation group (P＜0.05);the LVEDd and LVESd in low-dose and high-dose groups were lower than those in model group,while LVEF and LVFS were higher than those in model group (P＜0.05);the LVEDd and LVESd in inhibitor group were higher than those in high-dose group,while LVEF and LVFS were lower than those in high-dose group (P＜0.05).The myocardial tissue structure and morphology of sham operation group were normal,and the fibers were closely and orderly arranged;in model group,the myocardial tissue fibers were broken and arranged disordered,and the deposition of blue collagen increased significantly;the degree of myocardial injury was reduced in both low-dose and high-dose groups,and the deposition of blue collagen decreased;and the degree of lesion in inhibitor group was similar to that in model group.The Fe2+content,ROS level and the positive expression rates of Collagen Ⅰ,Collagen Ⅲ,and α-SMA proteins in model group were higher than those in sham operation group (P＜0.05);the Fe2+content,ROS levels and the positive expression rates of Collagen Ⅰ,Collagen Ⅲ,and α-SMA proteins in low-dose and high-dose groups were lower than those in model group (P＜0.05);and Fe2+content,ROS level and the positive expression rates of Collagen Ⅰ,CollagenⅢproteins in inhibitor group were higher than those in high-dose group (P＜0.05).The protein expressions of Nrf2,xCT,and GPX4 in model group were lower than those in sham operation group (P＜0.05);the protein expression of GPX4 in low-dose group was higher than that in model group (P＜0.05),and the protein expressions of Nrf2,xCT,and GPX4 in high-dose group were higher than those in model group (P＜0.05);and the protein expressions of Nrf2 and xCT in inhibitor group were lower than those in high-dose group (P ＜0.05).Conclusion Ginsenoside Re may inhibit ferroptosis in cardiomyocytes by activating the Nrf2/xCT/GPX4 pathway,reducing oxidative stress,and inhibiting collagen deposition,thereby improving myocardial fibrosis in HF rats.

[Key words] Ginsenoside Re;Nrf2/xCT/GPX4 pathway;Ferroptosis;Heart failure;Myocardial fibrosis

［中图分类号］ R541.6；R285.5；R363.2

[文献标识码］ A

［文章编号］ 1673-7210（2025）09（a）-0019-07

DOI: 10.20047/j.issn1673-7210.2025.25.03

［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目面上项目（82274212）。

［作者简介］ 刘云璐（1996.2-），女，中国中医科学院医学实验中心2023级中药学专业在读博士研究生，主要从事少数民族药药效物质基础及质量标准研究工作。

［通讯作者］ 图雅（1966.2-），女，博士，教授，主要从事少数民族药药效物质基础及质量标准研究工作。

（收稿日期：2025-05-28）

（修回日期：2025-07-04）