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肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占比超过85%[1]。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的免疫联合化疗显著延长了部分患者的生存期，但临床实践中仍面临许多挑战；因此，寻找能够实时反映肿瘤-免疫-炎症动态交互的生物标志物体系，成为精准医疗时代下亟待突破的关键科学问题。炎症作为肿瘤进展的“第七大特征”，在NSCLC的发生、发展中贯穿始终[2]。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）作为急性时相反应蛋白，可通过激活核因子-κB通路促进肿瘤增殖与血管生成，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）通过JAK/STAT3信号诱导免疫逃逸与化疗耐药，而降钙素原（procalcitonin，PCT）则与肿瘤负荷及感染风险密切相关[3-5]。然而，单一标志物检测易受个体差异干扰，且难以区分肿瘤进展与免疫治疗相关炎症。基于此，本研究提出CRP、IL-6、PCT联合检测策略，构建多维炎症评估模型，探索其在NSCLC免疫联合化疗中的疗效预测与预后分层价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析蚌埠医科大学第二附属医院2022年1月至2024年1月接受PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗（如化疗、靶向治疗）的111例NSCLC患者。纳入患者的中位年龄为61.0（45.0，72.5）岁；男63例（56.76%），女48例（43.24%）；腺癌70例（63.06%）；Ⅳ期患者73例（65.77%）。纳入标准:①经病理学确诊的ⅢB～ⅣC期NSCLC；②年龄≥18岁；③东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）≤2分[6]；④接受至少2个周期免疫治疗；⑤基线及随访数据完整。排除标准:①合并感染或自身免疫性疾病；②近期使用激素或抗炎药物；③其他恶性肿瘤病史。接受至少2个周期免疫治疗后根据RECIST 1.1标准[7]将疗效分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，以完全缓解、部分缓解患者纳入治疗有效组，疾病稳定、疾病进展患者纳入无效组。本研究获得循蚌埠医学院第二附属医院伦理委员会批准[伦审技（2021）第31A号]。

1.2 观察指标及检验方法

CRP采用免疫比浊法（德国曼海姆罗氏诊断有限公司自动分析系统，参考范围:0～10 mg/L），IL-6和PCT采用酶联免疫吸附试验法（德国曼海姆罗氏诊断有限公司试剂盒，IL-6参考范围:0～7 pg/ml，PCT参考范围:0～0.5 ng/ml）。采集患者治疗前空腹静脉血，将血清加入酶标板中，在37 ℃下孵育90 min。随后，加入100 μl抗体，37 ℃下孵育1 h。洗涤后，再加入100 μl的酶结合工作液，在37 ℃下孵育30 min，接着加入90 μl的底物，37 ℃下孵育15 min。加入50 μl的终止缓冲液后，使用微孔板读数器在450 nm波长下测量吸光度值，测定CRP、IL-6和PCT的水平。所有操作严格按照试剂盒说明进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0和R 4.1.2软件进行数据分析。连续变量经Shapiro-Wilk正态性检验和Levene方差齐性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（ pagenumber_ebook=76,pagenumber_book=70

）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用频数和百分率[例（%）]表示，组间比较采用χ2 检验或Fisher精确检验。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估单个及联合指标的诊断效能，DeLong检验比较曲线下面积（area under the curve，AUC）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组性别、年龄、ECOG评分、吸烟史、病理类型、临床分期、免疫治疗比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有效组CRP、IL-6、PCT中位水平低于无效组（P＜0.05）。见表1。

2.2 影响NSCLC免疫联合化疗效果的二元logistic回归分析

将CRP、IL-6、PCT与NSCLC免疫疗效（有效=1，无效=0）判断的变量进行二元logistic回归分析，结果显示NSCLC患者的基线CRP、IL-6、PCT水平是NSCLC免疫疗效评估的独立危险因素（P＜0.05）。多重共线性分析结果显示，所有变量的方差膨胀因子值均＜5，容忍度均＞0.2。提示模型整体不存在严重多重共线性问题，各变量的回归系数估计可靠，模型结果具有临床应用价值。见表2。

2.3 影响NSCLC免疫联合化疗效果的风险预测模型构建

CRP、PCT和IL-6作为单一生物标志物在预测NSCLC疗效时，其AUC分别为0.644（95%CI:0.547～0.733）、0.650（95%CI:0.553～0.738）和0.639（95%CI:0.542～0.728），对应的灵敏度为50.00%～60.34%，特异度为64.15%～75.50%。当三者联合应用时，预测效能显著提升，联合模型的AUC达到0.857（95%CI:0.777～0.916），灵敏度为79.30%，特异度为83.00%，提示联合检测在NSCLC免疫疗效预测方面优于单一生物标志物检测，具有更高的准确性和诊断效能。见表3、图1。

3 讨论

肺癌的发病率和死亡率都很高，5年总生存率较低[8]。研究表明CRP、中性粒细胞/淋巴细胞比值和淋巴细胞与癌症之间存在密不可分的关系[9]；中性粒细胞分泌如IL-1、IL-6等细胞因子，导致肿瘤细胞增殖特性增强，从而促进转移并降低宿主存活率[10]。运用更准确的生物标志物来早期识别治疗效果的影响因素，对于降低患者死亡风险、优化疾病结局和提高预后质量具有重要意义。

肺癌患者治疗过程中，挖掘精准预测免疫联合化疗效果和预后的新型标志物备受关注。Hai等[11]定量检测接受免疫治疗的乳腺癌患者血清样本中的CRP、PCT和IL-6可视化和定量检测。Cedric团队[12]研究接受放化疗的160例Ⅲ期NSCLC患者的血液生物标志物，发现放疗最后1周CRP值的增加是总生存率的关键因素。Patil等[13]研究发现阿替唑单抗（抗PD-L1）免疫治疗的NSCLC患者生存率改善与治疗后CRP减少密切相关。此外，在一些研究中，将CRP、IL-6和PCT与其他生物标志物或临床指标联合检测，为临床治疗决策提供更可靠的依据。年龄可能是影响NSCLC患者预后的因素之一，在构建预测模型时需考虑年龄因素对模型的影响。在一项对NSCLC患者的研究中，年龄≥70岁与＜70岁的患者无复发生存期和总生存期方面存在显著差异[14]。Shi等[15]观察到在接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中，外周血标志物与生存率相关，并显示治疗期间IL-6升高且与预后不良相关。本研究结果显示，IL-6、PCT和CRP均为独立预后因素。联合检测模型的构建旨在整合生物标志物检测指标，以提高对NSCLC免疫联合化疗效果预测的准确性。

整合多种生物标志物或检测方法预测检测模型，旨在提高NSCLC诊断的准确性和特异性；Dobrzycka等[16]研究表明，IL-6和CRP作为整体生存率和无病生存率预后的指标效果不佳，IL-6和CRP的中位数高于对照组。Feng等[17]研究直肠癌术后CRP、PCT和IL-6水平发现，与CRP和PCT比较，IL-6水平是预测Ⅰ～Ⅲ期CRC患者术后预后的唯一显著因素，低IL-6水平与良好的DFS相关。这些数据表明，联合模型不仅量化了肿瘤微环境与全身炎症状态，还可间接评估免疫应答与化疗耐受性。研究发现血清细胞因子，特别是IL-6、IL-5、IL-8、肿瘤坏死因子-α、IL-10和IL-4，是接受化疗联合PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者的潜在预后因素[18]。基于风险因素构建的风险模型对NSCLC新诊断脑转移不良预后具有极佳的预测价值[19]。在一项研究中，肺癌患者血清癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原和碱性成纤维细胞生长因子水平及阳性率显著高于对照组（P＜0.05），三者联合检测的灵敏度高于单一检测（P＜0.05），虽特异度有所降低（P＜0.05），但准确性差异无统计学意义（P＞0.05），且对肺癌病理类型的推断具有重要参考价值[20]。因此，动态监测CRP、IL-6和PCT水平，可为NSCLC免疫联合化疗患者的治疗管理提供重要参考。此外，患者的基因突变状态也是影响模型适用性的重要因素。不同患者群体由于其临床特征、遗传背景等因素的差异，对NSCLC免疫联合化疗预测模型的适用性可能存在不同。年龄分段及携带EGFR、KRAS等不同基因突变的患者，对免疫联合化疗的灵敏度和预后不同，相应的预测模型也应进行针对性调整，以提高模型在不同患者群体中的预测准确性和适用性[21]。

本研究为单中心回顾性设计可能引入选择偏倚，需前瞻性多中心验证；炎症因子动态变化对肺癌免疫疗效及耐药情况的预测价值的值得进一步研究；未来可结合治疗周期进一步优化。此外，模型未纳入PD-L1动态表达或肿瘤突变负荷等新兴标志物，后续可整合多组学数据提升预测效能。尽管存在局限性，该模型凭借便捷的检测方法和较高的临床可操作性，有望成为NSCLC免疫联合化疗预后评估的实用工具，辅助临床精准分层管理。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] RINA A，MAFFFEO D，MINNAI F，et al.The Genetic Analysis and Clinical Therapy in Lung Cancer:Current Advances and Future Directions[J].Cancers（Basel），2024，16（16）:2882.

[2] MURATA D，AZUMA K，MATSUO N，et al.Survival and biomarkers for cachexia in non-small cell lung cancer receiving immune checkpoint inhibitors [J].Cancer Med，2023，12（19）:19471-19479.

[3] PASELLO G，FABRICIO A S C，DEL BIANCO P，et al.Sexrelated differences in serum biomarker levels predict the activity and efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma and non-small cell lung cancer patients[J].J Transl Med，2024，22（1）:242.

[4] DELLA CORTE C M，BARRA G，CIARAMELLA V，et al.Antitumor activity of dual blockade of PD-L1 and MEK in NSCLC patients derived three-dimensional spheroid cultures[J].J Exp Clin Cancer Res，2019，38（1）:253.

[5] CELIK TELLIOGLU E，ONCUL A，Diktas H，et al.The Role of Dynamic Changes in Hematologic and Biochemical Parameters in Predicting Mortality in Covid-19 Patients [J].Sisli Etfal Hastan Tip Bul，2024，58（3）:371-380.

[6] OKEN M M，CREECH R H，TORMEY D C，et al.Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group[J].Am J Clin Oncol，1982，5（6）:649-655.

[7] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）:228-247.

[8] RECK M，RABE K F.Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer [J].N Engl J Med，2017，377（9）：849-861.

[9] YANG R，CHANG Q，MENG X，et al.Prognostic value of Systemic immune-inflammation index in cancer:A meta-analysis[J].J Cancer，2018，9（18）:3295-3302.

[10] SZCZERBA B M，CASTRO-GINER F，VETTER M，et al.Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression[J].Nature，2019，566（7745）:553-557.

[11] ShI H，ZENG T，LIANG Q，et al.Multiplex Assay of Cytokines with Tunable Detection Ranges for the Precise Diagnosis of Breast Cancer[J].Anal Chem，2024，96（8）:3662-3671.

[12] RICHLITZKI C，WIESWEG M，METZENMACHER M，et al.C-reactive protein as robust laboratory value associated with prognosis in patients with stage Ⅲnon-small cell lung cancer（NSCLC）treated with definitive radiochemotherapy [J].Sci Rep，2024，14（1）:13765.

[13] PATIL N S，ZOU W，MOCCI S，et al.C-reactive protein reduction post treatment is associated with improved survival in atezolizumab（anti-PD-L1）treated non-small cell lung cancer patients[J].PLoS One，2021，16（2）:e0246486.

[14] TAMIYA A，KOH Y，ISA S I，et al.Impact of somatic mutations on prognosis in resected non-small-cell lung cancer:The Japan Molecular Epidemiology for lung cancer study[J].Cancer Med，2020，9（7）:2343-2351.

[15] SHI Y，LIU X，LIU J，et al.Correlations between peripheral blood biomarkers and clinical outcomes in advanced non-small cell lung cancer patients who received immunotherapy-based treatments [J].Transl Lung Cancer Res，2021，10（12）:4477-4493.

[16] DOBRZYCKAB，MACKOWIAK-MATEJCZYB，TERLIKO WSKA K M，et al.Serum levels of IL-6，IL-8 and CRP as prognostic factors in epithelial ovarian cancer [J].Eur Cytokine Netw，2013，24（3）:106-113.

[17] FENGS，LIZ，LIUM，et al.Postoperativeseruminterleukin-6 levels correlate with survival in stage Ⅰ-Ⅲcolorectal cancer[J].BMC Gastroenterol，2023，23（1）:156.

[18] LIU H，ZHOU C，JIANG H，et al.Prognostic role of serum cytokines level in non-small cell lung cancer patients with anti-PD-1 and chemotherapy combined treatment[J].Front Immunol，2024，15:1430301.

[19] LI Z，WANG X，MA G.Construction of nomogram model of poor prognosis for patients newly diagnosed with brain metastasis from non-small cell lung cancer based on clinical pathology and prognostic scores [J].Front Oncol，2025，15：1487126.

[20] ZHAO W，YU H，HAN Z，et al.Clinical significance of joint detection of serum CEA，SCCA，and bFGF in the diagnosis of lung cancer[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（8）:9506-9511.

[21] TAMIYA A，KOH Y，ISA S I，et al.Impact of somatic mutations on prognosis in resected non-small-cell lung cancer:The Japan Molecular Epidemiology for lung cancer study[J].Cancer Med，2020，9（7）:2343-2351.

【作者机构】	蚌埠医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科
【分类号】	R734.1
【基金】	安徽省高校自然科学研究重点项目（2023AH 052003）。

C反应蛋白、白细胞介素-6及降钙素原联合检测模型对非小细胞肺癌免疫联合化疗效果的预测价值

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