失眠通常是指患者对睡眠时间或质量不满足并影响日间功能为特征的睡眠障碍[1]。研究显示，9%～15%的群体罹患慢性失眠[2]。疼痛是其最常见的合并症之一，约50%的失眠症患者伴有慢性疼痛，如出现纤维肌痛、关节痛、头痛等症，且半数的慢性疼痛患者临床上常以失眠为主诉就诊，慢性疼痛患者出现睡眠障碍的风险是健康个体的2～5倍，严重危害患者的身心健康，并造成巨大的社会经济负担[3-4]。目前国内研究将与失眠共病的疼痛多局限于某一特定部位的疼痛，如颈肩腰腿痛等，尚缺乏对慢性失眠与慢性疼痛交互关系的系统认识，国外研究者对此更加关注，开展较多的实验及临床研究。本文从多个层面详细总结两者的交互机制，以及目前对这种共病的治疗方案探索，以期为进一步开展研究提供一种新思路。

1 慢性失眠与疼痛的关系概述

睡眠是一个复杂的生理和行为过程，睡眠可大致分为两个主要阶段:慢波睡眠和快速眼动期。在健康受试者睡眠剥夺的既往研究中发现，慢波睡眠剥夺较快速眼动期睡眠剥夺似乎与疼痛机制关系更紧密[5]。全睡眠剥夺可导致冷、热痛觉及机械性刺激敏感性增加，而尚不可诱发自发性疼痛[6-7]。即部分或完全睡眠剥夺可导致机体对各种刺激的疼痛阈值降低。疼痛又可干扰睡眠的连续性或质量，睡眠障碍的患病率随着疼痛的严重程度而增加[8-9]。可见既往研究多探究睡眠与疼痛间的相互关系。临床研究显示，睡眠质量与疼痛严重程度密切相关，成功改善失眠共病疼痛群体的睡眠可能改善短期和长期疼痛[10-12]。失眠可增高脊髓疼痛的复发风险[13]。膝骨关节炎术后疼痛的减轻能缓解失眠[14]。虽然这些研究从自发性疼痛、疼痛敏感性、疼痛调节机制等多个层面支持睡眠与疼痛间的相互关系，但越来越多的研究表明，失眠是疼痛的一个更强、更一致的预测因子[15-17]。

2 慢性失眠共病疼痛的机制探讨

2.1 内源性疼痛调节改变

内源性疼痛调节定义为影响伤害性信号处理的几种中枢神经系统的一系列反应，内源性疼痛调节失常可表现为疼痛促进性增加或疼痛抑制功能受损。中枢镇痛是由从各种皮质结构投射到脊髓背角的下行通路组成，负责整合、传递抑制或促进的疼痛信号[18]。失眠和疼痛似乎有相似的通路，有研究发现前扣带皮质主要负责处理疼痛[19]。前扣带皮质锥体神经元的过度活跃在神经损伤性慢性疼痛小鼠模型中驱动失眠[20]。慢性疼痛可使内侧前额叶皮质的活动受到严重损害[21]。失眠症患者的前额叶皮质活动也可减少[22]。可见前扣带皮质与前额叶皮质的功能异常共同构成疼痛与失眠共病的神经环路基础。阿片受体位于多个积极调节睡眠和疼痛的核，包括控制睡眠-觉醒周期的视前视交叉上核和在下行疼痛抑制中起主要作用的导水管周围灰质，睡眠剥夺可使内源性阿片系统失调，睡眠剥夺可减弱阿片受体的镇痛效果[23]。下丘脑强啡肽/κ 阿片受体的内源性配体信号已被证明在啮齿动物慢性疼痛模型中介导睡眠中断，发现该内源性配体信号拮抗剂能有效改善睡眠维持困难，可知κ 受体拮抗剂通过阻断疼痛-觉醒信号，成为突破共病恶性循环的新靶点[9]。

有几种神经递质作为慢性疼痛与睡眠障碍间的介导。γ-氨基丁酸是主要的抑制性神经递质，具有很好的镇静作用，其可降低神经元活动并关闭神经传递，因此γ-氨基丁酸是疼痛管理中一个有吸引力的治疗靶点[24-25]。5-羟色胺作为一种公认的神经递质和神经调节剂，在慢性疼痛中起重要作用，由5-羟色胺神经元支配的前扣带皮质、岛叶皮质、杏仁核参与人类和实验动物的不同疼痛过程的产生[26]。研究显示，激活5-羟色胺1A受体是大麻二酚产生镇静催眠作用的潜在机制之一[27]。提示5-羟色胺参与疼痛和睡眠调节。谷氨酸作为一种主要的兴奋性神经递质，谷氨酸能神经元的激活可诱导神经性疼痛样超敏反应，并促进觉醒[28]。谷氨酸通过其兴奋性作用，介导慢性疼痛与睡眠障碍间的相互影响。众所周知，多巴胺信号参与睡眠-觉醒周期、奖励动机系统及运动控制。研究显示，多巴胺在睡眠调节和内源性镇痛中发挥重要作用，中边缘多巴胺神经元投射到与睡眠-觉醒周期相关的皮质下和皮质结构，包括伏隔核、纹状体、前额叶皮质和前扣带皮质，多巴胺受体大量存在于与内源性镇痛相关的上行网状激活系统的关键结构中，包括中缝背核和中缝核及腹侧导水管周围灰质[20]。有研究应用多巴胺激动剂治疗肌纤维痛取得一定效果[29]。多巴胺成为潜在的治疗靶点。此外，褪黑激素、食欲素、大麻素等在睡眠和疼痛的相互关系中发挥作用。

2.2 神经免疫学变化

炎症物质或介质在慢性疼痛与失眠的相互关系中起重要作用。睡眠在免疫系统中具有稳态作用，并有助于抑制炎症信号的激活和细胞炎症的表达，睡眠受损可促进神经胶质细胞过度激活导致低度炎症反应[30]。炎症成分的激活是各种疼痛状况的核心特征，失眠可增加疼痛敏感性，可能是由炎症增加所介导[31]。如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、神经生长因子、缓激肽和前列腺素等是与慢性疼痛、失眠相关的神经生物学因子。研究显示，炎症细胞因子的表达既可直接作用于外周和中枢神经元上的受体，又可间接地通过增加镇痛介质的释放，进而增强敏感性[14]。炎症水平增加又可诱发失眠，在类风湿性关节炎患者中，炎症特征可诱导睡眠-觉醒活动失调，从而导致过度炎症和对疼痛的敏感性增加[32]。周围和中枢神经炎症增高神经敏化的风险。

2.3 神经内分泌反应

神经内分泌物质与慢性疼痛和睡眠障碍交互作用有关。其中，最重要的神经内分泌反应是激活蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统。其中蓝斑是一个参与疼痛调节和睡眠-觉醒周期的重要脑区，蓝斑-去甲肾上腺素能通路是最重要的疼痛抑制通路之一[33]。研究显示，睡眠剥夺可通过交感肾上腺系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴增加交感神经驱动，可能有助于增加伤害性信号[34]。同时疼痛可使交感神经系统激活，降低睡眠质量，增加疼痛敏感性，从而陷入睡眠障碍与慢性疼痛的恶性循环[35]。蓝斑-去甲肾上腺素能系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴介导的交感神经过度激活，是慢性疼痛与睡眠障碍双向恶性循环的核心神经内分泌枢纽。此外，蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统与调节炎症水平有关。

2.4 认知行为偏差

注意力、解释、期望、记忆的认知加工偏差与失眠和慢性疼痛有关。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验”[36]。慢性疼痛患者常将疼痛灾难化，增加对疼痛的恐惧，这种恐惧导致过度警惕和回避行为，从而维持疼痛体验[3]。慢性失眠患者对睡眠不足的解释偏差与注意偏差是失眠发展和持续的一个认知行为因素。因此，这些认知行为偏差可能与慢性疼痛和失眠的相互维持或加剧有关[37]。故现代医学多利用认知行为疗法修正对慢性失眠及疼痛的认知偏见，进而改善失眠、疼痛症状。

3 慢性失眠共病疼痛的西医治疗

3.1 药物治疗

慢性失眠共病疼痛的临床治疗主要包括药物治疗和非药物性干预两个方面。临床治疗失眠的西医药物治疗包括非苯二氮 类和苯二氮 类催眠药，属于γ-氨基丁酸受体激动剂，其中非苯二氮 类如唑吡坦、佐匹克隆，苯二氮 类药物如艾司唑仑，均为中国治疗失眠患者的临床常用药物。但存在耐受性、依赖性、宿醉效用等副作用，指南多仅建议短期使用。同时，临床上还可应用褪黑激素受体激动剂治疗失眠，褪黑素的副作用通常比镇静催眠药的副作用要轻，但有研究表明其治疗效果存在不确定性[38-39]。此外，还有研究应用抗抑郁药或食欲素受体拮抗剂等治疗失眠。临床治疗疼痛的常用药物包括非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬）、抗惊厥类药物（如加巴喷丁和普瑞巴林）及阿片类药物。但长期使用抗惊厥药、阿片类药物或抗炎类等药物可造成成瘾、头晕、胃肠道等不良反应[40-41]。

3.2 非药物疗法

鉴于药物治疗具有一定的副作用，非药物干预方法常更受患者青睐。认知行为疗法作为治疗慢性失眠的一线治疗方法，有随机对照研究将认知行为疗法作为管理或干预慢性失眠共病疼痛患者的主要手段，通过言语、行为干预改变个体对睡眠和疼痛的不正常信念与期望。Koffel等[42]研究显示，患者接受认知行为疗法后拥有更好的睡眠、情绪和社交。尽管该疗法对疼痛改善很小，但受患者推崇。Mccrae等[43]将113例慢性失眠伴肌纤维痛患者分为失眠认知行为治疗组、疼痛认知行为疗法组、常规护理对照组，进行为期6个月干预，与对照组比较，两种治疗均改善自我报告的入睡后觉醒、睡眠效率、睡眠质量等情况，疼痛虽有部分改善，但效果有限。失眠认知行为疗法比疼痛认知行为疗法效应量更大。Bothelius等[44]基于互联网认知行为疗法干预失眠伴慢性疼痛患者，将其分为失眠认知行为疗法与放松疗法两组，发现两组干预手段均能显著改善失眠症状，治疗后组间无显著差异，且放松功法在减少疼痛干扰、焦虑和增强自评健康方面优于认知行为疗法。提示认知行为疗法能显著改善睡眠质量，但对疼痛的改善不显著。跨学科的疼痛康复计划等其他代替疗法处于临证探索中，但关于跨学科疼痛康复计划治疗失眠共病疼痛的研究有限，现有研究结果喜忧参半[25，45-46]。

4 小结

临床上慢性失眠常与疼痛共病存在，虽然睡眠和疼痛间的联系已被广泛确立，但其背后的机制尚未得到充分阐明。失眠与疼痛的交互是“脑-体-心理”多重机制共同作用的结果，需从生物-心理-社会医学模式出发进行个体化干预，目前临床治疗慢性失眠合并疼痛常应用镇静剂、抗惊厥、阿片类及抗炎类等药物治疗为主，或采用认知行为疗法等非药物疗法，但治疗结果均具有一定局限性。现代医学亟须同时解决慢性失眠和疼痛问题的安全有效的治疗方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Pathogenesis and treatment progress on chronic insomnia comorbid pain

MENG Dexin1 XING Jia2 ZHANG Ziyan1 LI Jingwan1 XU Xuejun1

1.The Second Clinical Medical College,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100105,China;2.Department of Psychosomatic Medicine,Dongfang Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China

[Abstract] Chronic insomnia and chronic pain are highly comorbid conditions that mutually influence each other,forming a vicious cycle that severely impacts patients’physical and mental health.Although the relationship between insomnia and pain has been extensively explored in previous studies,the mechanisms underlying their interaction still lack systematic understanding and require further investigation,current evidence suggests that their interplay involves multiple mechanisms,including neurobiological,neuroimmune,neuroendocrine,and cognitive-behavioral pathway.Treatment primarily relies on pharmacological interventions(sedatives,analgesics)or non-pharmacological approaches(cognitive behavioral therapy),yet both have limitations,in the future,it is necessary to develop multi-target treatment plans that combine biological psychological social models.This article searches for literature on comorbidity of chronic insomnia and pain in the past 10 years,and summarizes the interaction relationship,pathogenesis,and treatment progress between the two,in order to provide new perspectives and ideas for future research.

[Key words] Insomnia;Pain;Comorbidity;Pathogenesis;Treatment progress

［中图分类号］ R741

［文献标识码］ A

［文章编号］ 1673-7210（2025）09（a）-0168-05

DOI: 10.20047/j.issn1673-7210.2025.25.31

［基金项目］国家重点研发计划项目（2021YFC 2501405）；北京中医药大学揭榜挂帅项目（2023-JYB-JBQN-032）；北京中医药大学东方医院高水平能力建设人才项目（DFRCZY-2024ARC-005）。

［作者简介］孟得心（1997.10-），女，北京中医药大学第二临床医学院2022级中医内科学专业在读硕士研究生；研究方向:中医脑病。

［通讯作者］邢佳（1983.6-），女，博士，主任医师，北京中医药大学东方医院心身医学科主任；研究方向:中医脑病。

（收稿日期：2025-06-05）

（修回日期：2025-07-02）