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股骨头坏死是由多种原因引起股骨头缺血、缺氧，造成局部微血管循环受损、骨内压力升高使骨代谢异常，最终导致股骨头塌陷的一种致残率较高的骨科常见疾病[1]。股骨头坏死发病机制尚未完全清楚，目前认为有微循环损伤理论、凝血功能障碍、脂质代谢异常、成骨障碍、血管化修复不良、急性炎症、内质网应激、骨质疏松理论等，然而所有这些机制最终可通过导致血供减少或中断发挥作用[2]。股骨头坏死防治尚缺乏有效的保守治疗措施，亟须明确其发病机制并开发新药预防[3]。传统中医药在股骨头坏死的防治中展现出确切效果，能显著延缓疾病在早中期的发展进程，并确切地改善患者的临床症状，提高其生活质量[4]。在中医药防治股骨头坏死研究中，分子通路的功能已成为该病研究的潜在热点。本文围绕近年来国内外关于中医药调控HIF-1α/VEGF信号通路治疗股骨头坏死相关研究进行综述，阐明中医药治疗股骨头坏死与HIF-1α/VEGF信号通路间的关系，为进一步探讨中医药治疗股骨头坏死提供科学依据和参考。

1 HIF-1α/VEGF信号通路概述

1.1 常氧状态下HIF-1α/VEGF信号通路被抑制，不参与生物学功能

HIF-1α/VEGF信号通路主要由HIF-1α、VEGF组成，HIF-1α 广泛存在于真核生物各种细胞内，是细胞应对缺氧环境的关键调控因子。HIF-1α 由氧敏感亚基HIF-1α 和组成性表达亚基HIF-1β 组成，是一种异源二聚体转录因子。在常氧条件下，HIF-1α 的表达和活性受到严格调控，主要通过两种机制实现:蛋白降解和转录抑制。①HIF-1α 的稳定性受氧依赖性降解机制调控。脯氨酰羟化酶（prolyl-hydroxylase，PHD）在常氧环境下被激活，催化HIF-1α 亚基的氧依赖降解域中特定脯氨酸残基发生羟基化修饰。羟基化的HIF-1α 被肿瘤抑制蛋白（von Hippel-Lindau tumour suppressor protein，pVHL）识别，并通过Elongin BC/Cul2/pVHL泛素连接酶复合物进行泛素化修饰，最终被蛋白酶体26S降解。该过程确保HIF-1α 在常氧状态下维持低水平表达[5-6]。②HIF-1α 的转录活性受到氧依赖性羟化酶——缺氧诱导因子抑制因子（factor inhibiting HIF，FIH）的调控。在常氧条件下，FIH被激活并催化HIF-1α 羧基端反式激活域中天冬酰胺残基发生羟基化修饰。该修饰阻止共激活因子p300（一种能与腺病毒癌蛋白E1A相互作用的蛋白质，分子量为300 kD）/环磷腺苷反应元件结合蛋白与HIF-1α的结合，抑制HIF-1α 的转录活性，从而下调其下游靶基因如VEGF的表达[7]。综上所述，在常氧状态下，HIF-1α 通过PHD/pVHL介导的蛋白降解和FIH介导的转录抑制双重机制被严格调控，确保HIF-1α/VEGF信号通路仅在缺氧条件下才能被激活，并发挥其生物学功能。

1.2 缺血缺氧下HIF-1α/VEGF信号通路被激活，促进血管生成与成骨

HIF-1α/VEGF信号通路的调控机制受到多种因素影响。在缺血缺氧条件下，PHD和FIH的活性受到抑制，导致HIF-1α 的羟化反应停止，从而使其得以稳定[8]。缺血缺氧条件下，酶活性的抑制一方面受氧分子的影响，氧分子是羟化酶激活的必要条件；另一方面缺血缺氧时线粒体电子传递链受到抑制，活性氧的产生增加，进而破坏羟化酶的催化活性[9]。稳定的HIF-1α 进入细胞核后，与HIF-1β 形成二聚体，并募集转录激活因子CBP/p300（是一类非常重要的辅激活因子，可参与细胞周期进展和细胞的生长、分化及发展），通过与缺氧反应元件结合，反式激活下游靶基因。在HIF-1α 基因敲除的股动脉结扎模型中，发现VEGF等未被激活，缺血后再灌注能力降低，用VEGF治疗HIF-1α 敲除的股动脉结扎模型则可逆转该结果，提示VEGF是HIF-1α 的重要下游靶基因之一[10]。在缺血缺氧条件下，HIF-1α 的稳定和转录激活显著上调VEGF的表达。VEGF通过与其受体结合，激活下游MAPK/ERK和PI3K/Akt等信号通路，促进血管生成，增加血管通透性，并调控成骨细胞增殖、迁移和存活等生物学过程；还可上调诱导型一氧化氮合酶、内皮素-1和血红素氧化酶-1等表达，使血管收缩增加血流，减轻缺血损伤[11-12]。HIF-1α/VEGF信号通路还参与能量代谢、红细胞生成、自由基清除和铁代谢等生理过程调控，帮助成骨细胞和组织适应缺血缺氧环境[13]。用腺病毒载体构建野生型HIF-1α 与稳定型HIF-1α 转染骨髓间充质干细胞实验，发现无论是VEGF和基质细胞衍生因子-1等成血管相关因子，还是骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）-2、Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）、骨钙素、骨桥蛋白、骨涎蛋白、碱性磷酸酶及Ⅰ型胶原蛋白等成骨相关因子，在基因转染后的1、4、7、14、21 d，稳定组mRNA和蛋白表达量显著高于野生组，提示HIF-1α 基因具有促进骨髓间充质干细胞成血管和成骨分化的作用[14]。综上所述，在缺血缺氧状态下，HIF-1α 通过抑制PHD和FIH的活性得以稳定，并与HIF-1β 形成转录活性复合物，启动VEGF等下游靶基因的表达，从而降低缺血损伤、促进血管生成，并增强成骨细胞对缺血缺氧环境的适应性。该机制为缺血缺氧相关疾病（如缺血性心脏病、股骨头坏死等）的治疗提供重要的理论依据和潜在靶点。

2 HIF-1α/VEGF信号通路在股骨头坏死作用机制

2.1 HIF-1α/VEGF信号通路促进血管生成，改善股骨头坏死微循环缺血状态

血管作为骨发育的“支架”，将成骨所必需的营养物质和调节因子转运到成骨微环境中改善骨微循环，促进股骨头坏死组织的修复[15]。VEGF作为血管生成与成骨耦合的关键调节因子，调节许多与血管生成和成骨相关的细胞事件，在骨再生过程中不可或缺[16]。血管内皮细胞是血管生成和维持血管完整性的关键细胞类型，其增殖、迁移和功能调控在血管生成过程中至关重要[17]。在股骨头坏死早期，HIF-1α 的激活能显著上调VEGF的表达，从而通过血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2介导的信号通路促进新生血管的形成。VEGFR2的激活可进一步触发PI3K/Akt信号通路，增强血管内皮细胞的存活和功能。Akt的活化不仅抑制血管内皮细胞的凋亡，而且能通过磷酸化内皮型一氧化氮合酶增加一氧化氮的生成[18]。一氧化氮作为一种重要的血管活性分子，具有促进血管舒张、抑制血小板聚集和改善内皮功能的作用，从而有效缓解局部微循环缺血状态。此外，HIF-1α/VEGF信号通路还通过调控其他下游效应分子如Bcl-2抗凋亡蛋白、BMP-2、转化生长因子-β1、PI3K/Akt，参与血管基底膜的降解和血管内皮细胞的迁移，从而促进新生血管的形成和微循环的恢复[19]。综上所述，HIF-1α/VEGF信号通路通过促进血管生成、改善内皮功能和增加一氧化氮生成，在缓解股骨头坏死局部微循环缺血状态中发挥重要作用。

2.2 HIF-1α/VEGF信号通路增强成骨细胞功能，促进股骨头坏死骨形成

骨骼系统的稳态是通过骨重塑过程中成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收的协调交流维持。当骨吸收与骨形成的平衡被扰乱时，可导致骨丢失和骨再生延迟。HIF-1α/VEGF信号通路在促进骨形成中具有重要作用。HIF-1α/VEGF信号通路的激活不仅能促进血管生成，为骨形成提供必要的氧和营养物质，而且能直接作用于成骨细胞，增强其增殖和分化能力[20]。体外条件下敲除成骨细胞中的HIF-1α 基因后，可导致VEGF、Runx2、碱性磷酸酶、骨钙素的表达水平降低，而敲除肿瘤抑制蛋白基因后由于HIF-1α 的表达上调导致上述基因的表达升高。体内条件下敲除HIF-1α 基因小鼠骨组织形态计量学指标和骨密度均劣于野生型小鼠，而体内条件下敲除肿瘤抑制蛋白基因小鼠以上指标均优于野生型小鼠，发现敲低HIF-1α 表达可抑制成骨细胞活性和增殖能力，过表达HIF-1α 可增强成骨细胞活性，促进增殖和成骨作用，即低氧环境的存在，HIF-1α 能通过促进成骨细胞的功能而调控骨形成过程，HIF-1α 通过上调VEGF的表达使VEGF能直接作用于成骨细胞前体，增强其分化和矿化能力[21]。此外，HIF-1α/VEGF信号通路还能通过抑制成骨细胞凋亡和促进自噬，增强成骨细胞的存活和功能。一方面，HIF-1α 通过激活PI3K/Akt信号通路，抑制促凋亡蛋白Bad和Bax的活性，从而减弱其线粒体途径对胱天蛋白酶家族蛋白的激活；同时促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，最终减少成骨细胞的凋亡[22]。另一方面，HIF-1α 能通过上调自噬相关蛋白如微管相关蛋白轻链3和Beclin-1的表达，促进成骨细胞的自噬过程，从而增强其存活和功能[23]。

2.3 HIF-1α/VEGF信号通路降低炎症因子水平，抑制股骨头坏死炎症反应

炎症是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子刺激所发生的以防御反应为主的基本病理过程。炎症反应过度或炎症持续存在，可对机体造成局部或全身的损害。股骨头坏死的发生与炎症密切相关，慢性炎症是股骨头坏死的一个特征。研究显示，炎症可能通过影响细胞对缺氧的反应而影响干细胞的生态位和组织再生，在骨祖细胞系中，炎症刺激可明显抑制所有研究细胞系缺氧反应元件上的HIF-1α 功能，核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）介导的炎症信号能通过直接竞争启动子上的p300结合阻断缺氧反应元件编码基因的HIF-1α 转录活化，拮抗骨修复[24]。相反，激活HIF-1α/VEGF信号通路，降低促炎性细胞因子水平，减轻炎症反应对股骨头坏死治疗至关重要。激活的HIF-1α 磷酸化通过阻断NF-κB蛋白的活化，直接抑制NF-κB介导的炎症反应。NF-κB存在于多种细胞中，能促进白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子转录。此外，VEGF下游的抗炎因子如白细胞介素-10和精氨酸酶-1被激活后，能进一步抑制炎症反应[25]。该信号通路通过血管生成、成骨、调节能量代谢等途径，有助于增加炎症部位的血液供应，增加局部血液循环，促进炎症细胞的浸润和炎症介质的传递，从而降低炎症反应和促进组织修复。

3 中医药对股骨头坏死的干预作用

3.1 中药有效成分

3.1.1 淫羊藿苷淫羊藿苷是淫羊藿治疗骨质流失的主要活性药物成分。淫羊藿苷可联合糖皮质激素使骨微血管内皮细胞来源的细胞外囊泡中的VEGF和转化生长因子-β1的表达增强，能提高血管内皮细胞活力，减少细胞凋亡，促进细胞迁移和血管生成[26]。大鼠颅骨缺损模型研究显示，淫羊藿苷促进大鼠脂肪源性干细胞的增殖和成骨分化，诱导脂肪源性干细胞分泌的VEGF，从而促进骨修复[27]。淫羊藿苷可激活Akt，诱导血管生成相关的细胞因子表达，逆转氢化可的松抑制的骨微血管内皮细胞增殖，促进骨微血管内皮细胞的迁移、管形成。体内实验显示，淫羊藿苷可促进糖皮质激素治疗的大鼠骨微血管内皮细胞血管生成，改善股骨头的血管体积。综上所述，淫羊藿苷可通过激活VEGF信号通路，提高血管内皮细胞活性、减少凋亡等作用提高股骨头血管生成与修复[28]。

3.1.2 黄芪甲苷黄芪甲苷具有多种药理作用，在探讨糖皮质激素、黄芪甲苷对骨髓间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞的影响体外试验中，发现黄芪甲苷能增加Akt磷酸化，上调Runx2、Ⅰ型胶原蛋白、骨桥蛋白、骨钙素、碱性磷酸酶等成骨相关因子，以及HIF-1α、VEGF、血小板内皮细胞黏附分子和血管性血友病因子等成血管因子的表达，促进人脐静脉内皮细胞血管生成和骨髓间充质干细胞成骨分化[29]。

3.1.3 红景天苷在探索红景天苷对成骨细胞增殖的作用及分子机制研究发现，红景天苷能促进小鼠原代成骨细胞的增殖，并上调HIF-1α、VEGF、血管生成素样蛋白-4、白细胞介素-6的mRNA和蛋白表达，当在加入HIF-1α 阻断剂后蛋白表达下调。提示红景天苷可能通过激活HIF-1α/VEGF、血管生成素样蛋白-4及白细胞介素-6信号通路促进成骨细胞的增殖[30]。

3.1.4 人参皂苷Rb1在激素性股骨头坏死大鼠模型中，人参皂苷Rb1减少炎症和抗成骨细胞凋亡，与模型组大鼠相比，人参皂苷Rb1治疗组可明显下调激素性股骨头坏死大鼠体内p65、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β 和白细胞介素-6的表达，降低炎症因子水平，同时增加碱性磷酸酶和骨钙素活性，上调血管内皮生长因子受体、VEGF、Runx2和BMP-2蛋白表达，提示人参皂苷Rb1减轻坏死大鼠模型炎症反应可能与VEGF/Runx2/BMP-2信号通路的激活有关，从而减弱激素诱导的股骨头坏死[31]。

3.1.5 骨碎补总黄酮在骨碎补总黄酮治疗激素性股骨头坏死大鼠模型中，骨碎补总黄酮可上调大鼠股骨头中VEGF、p-PI3K、p-Akt、Bcl-2、Runx2、骨保护素和骨钙素的蛋白表达，降低NF-κB受体活化因子配体、Bax和胱天蛋白酶-3的蛋白表达水平，促进血管生成与成骨细胞分化，抑制成骨细胞凋亡，成骨细胞产生的骨保护素可与成骨细胞膜结合，阻断破骨细胞前体分化，抑制破骨细胞的形成与促进破骨细胞凋亡，提示骨碎补总黄酮可能通过激活VEGF/PI3K/Akt信号通路促进血管生成、成骨细胞分化及破骨细胞凋亡，从而保护地塞米松诱导的股骨头坏死[32]。

综上所述，中药有效活性成分通过干预HIF-1α/VEGF相关信号通路，调节血管内皮细胞增殖、分化，减少细胞凋亡，促进细胞迁移和血管生成；调节成骨细胞增殖、分化，抗成骨细胞凋亡，抑制破骨细胞的形成与促进破骨细胞凋亡，促进骨修复；降低炎症因子水平，减轻炎症反应，共同发挥延缓股骨头坏死进程。

3.2 中药复方

3.2.1 通络生骨胶囊通络生骨胶囊具有活血健骨、化瘀止痛的功效。在体内外实验研究发现，通络生骨胶囊能有效抑制大鼠股骨头和地塞米松抑制的人脐静脉内皮细胞中VEGF和VEGFR2及其下游靶蛋白Raf-1、PKC、p-MEK和p-ERK的表达下调。提示通络生骨胶囊可能通过上调VEGF/VEGFR2/PKC/Raf-1/MEK/ERK信号通路促进血管生成和血管功能恢复，从而对激素性股骨头坏死发挥明显的治疗作用[33]。

3.2.2 生骨再造丸生骨再造丸具有活血、通阳、利湿的功效。对大鼠激素性股骨头坏死模型体内研究发现，与空白组、模型组相比，生骨再造丸组中HIF-1α、VEGF、Osterix及Runx2 mRNA和蛋白表达水平呈现不同程度升高，促进新血管生成，抑制促炎性细胞因子如白细胞介素-4、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α表达，Osterix是一种新型的成骨细胞特异性转录因子，对成骨细胞增殖、分化和骨形成至关重要，提示生骨再造丸可能通过抑制白细胞介素-4、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 表达及上调HIF-1α/VEGF信号通路发挥减轻炎症反应、促进成血管-成骨耦联的作用，改善股骨头坏死[34]。

3.2.3 健脾活骨方健脾活骨方具有健脾化痰、活血通络、补肾生骨的功效。研究显示，与正常组及模型组相比，健脾活骨方组能显著增加大鼠股骨头内VEGF、VEGFR2、PI3K及磷酸化Akt蛋白的表达量，且随药物剂量越高，其阳性表达量越明显，诱导多个血管生成相关基因的转录，从而发挥增加血管通透性等功能，提示健脾活骨方可能通过精细调控VEGF/VEGFR2/PI3K/Akt信号通路刺激和促进股骨头受损血管的再生与修复过程[35]。

3.2.4 桃红四物汤在兔股骨头高剂量糖皮质激素给药早期，股骨头中VEGF表达上调，提示股骨头早期坏死时血管的损伤促进VEGF的分泌，修复血管。随着时间的推移，VEGF表达越来越弱，甚至弱于正常状态。研究显示，桃红四物汤能显著促进兔股骨头组织中HIF-1α、VEGF及其下游靶蛋白p-MEK和p-ERK的表达，拮抗糖皮质激素引起的VEGF表达减弱，促进血管生成，缓解骨组织缺血和改善微循环[36]。桃红四物汤还抑制股骨头组织中胱天蛋白酶-3的表达，同时诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，显著抑制骨细胞、软骨细胞和骨髓细胞的凋亡[37]。提示桃红四物汤可能通过HIF-1α/VEGF信号通路促进血管生成与抗成骨细胞凋亡发挥作用，对促进坏死股骨头的修复和改善激素性股骨头坏死症状起积极作用。

综上所述，中药复方治疗股骨头坏死根据病因病机的不同选用不同的中药，施以不同的治法，但总不离“扶正、祛邪、化瘀”的治则。从现代研究机制方面，中药复方通过调控HIF-1α/VEGF信号通路促进成血管-成骨耦联、减轻炎症反应，改善股骨头坏死局部微环境、微循环、代谢平衡，促进股骨头坏死的修复与治疗，提示该通路可能是中药复方发挥“扶正、祛邪、化瘀”治疗股骨头坏死的重要通路。

4 小结与展望

缺氧缺血状态被视为多种股骨头坏死病例的根源所在，在骨骼的修复与再塑循环中，血管的新生、坏死骨质的吸收及新骨质的构建这三者间形成紧密相依、逐步接替的动态过程。一旦血管生成过程受到阻碍，便可削弱骨形成的能力，及早使血管再生是骨修复的关键环节。治疗激素性股骨头坏死的理想途径在于促进骨形成与血管生成的双重机制。VEGF作为一种强效的吸引剂，能吸引并激活内皮细胞与破骨细胞，同时促进成骨细胞的分化与增殖，为骨骼的修复与再生提供有力的支持，在骨修复过程中发挥重要作用。血管生成的强化不仅促进骨重建单位的形成与发展，而且构建一个高效的输送系统，使对骨形成至关重要的血管生长因子能迅速到达目标区域，从而加速骨形成的进程。中医药在调控HIF-1α/VEGF信号通路治疗股骨头坏死具有独特的优势和潜力。通过活血化瘀、补肾壮骨等中药治疗和中医外治疗法的综合应用，可显著改善股骨头局部症状。同时，现代研究也为中医药治疗股骨头坏死提供科学依据和新思路。

HIF-1α/VEGF信号通路的上调刺激血管生成，重建局部微循环和增加血管密度缓解缺血与缺氧，实现体内平衡，是任何治疗股骨头坏死药物的目标。在动物模型中，抑制VEGF可下调细胞外基质重塑和骨形成。一项荟萃分析明确VEGF的多态性与股骨头坏死风险间的关系，与BMP、瘦素、HIF-1α 及其靶基因密切相关[38]。一项研究通过大体积RNA测序数据显示，HIF-1α/VEGF信号通路的活性增加，HIF-1α、VEGF表达过高而血管生成不足，导致血管渗漏和水肿增加，刺激破骨细胞分化，破坏软骨稳态，诱导细胞肥大和凋亡，并增加糖酵解水平，成骨分化的减少减缓修复过程，可能进一步加重骨坏死[39-40]。骨血管的恢复是骨诱导过程中的一个绝对参数。因此亟须找到促进HIF-1α、VEGF最佳的表达量，以达到促进股骨头坏死区域的修复，可能取决于坏死区域的大小。综上所述，在股骨头坏死涉及多种信号通路的情况下，仅针对一种信号通路，如成血管、成骨、抗炎、镇痛或调脂，可能永远不会产生预期的治疗结果。因此，为有效地解决这种疾病的复杂性，未来应加快推动中医药与现代医学、分子生物学、生物信息学等多学科的交叉融合研究，进一步探讨中医药调控HIF-1α/VEGF信号通路的具体分子机制和信号转导途径，明确中医药在治疗股骨头坏死的作用环节，而潜在的治疗策略可能需要采用多靶点治疗方法，减少致残、致畸，提高患者生活质量，以期发挥中医药在防治骨科疑难病症方面的独特优势。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	河南中医药大学骨伤学院；河南中医药大学附属郑州中医骨伤病医院科研部
【分类号】	R681
【基金】	河南省自然科学基金项目（232300421193）河南省科技攻关计划项目（222102310464）河南省医学科技攻关计划联合共建项目（LHGJ20210800）。

HIF-1α/ VEGF信号通路在股骨头坏死中的作用及中医药干预研究进展

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