急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧引起的心肌细胞损伤坏死，是冠心病的一种严重类型，具有发病急、病死率高及预后不良的特点。心力衰竭是AMI后常见的严重并发症之一，其发生率和死亡率较高，AMI后心力衰竭的发生率为20%～30%，且在老年患者、合并糖尿病或慢性肾病的患者中更常见[1]。对接受经皮冠状动脉介入治疗的AMI患者，仍有近25%的AMI患者出院后1年内发展为心力衰竭，极大增加死亡风险[2]。尽管近年来关于AMI和心力衰竭的治疗策略取得显著进展，但预后结局仍不理想。AMI治疗的关键目标在于通过早期精准风险分层识别高危心力衰竭患者，阻断或延缓AMI后心力衰竭的发生和发展，以改善患者长期预后及生活质量。

目前的临床指南推荐对AMI患者进行早期风险评估，但临床风险评分和生物标志物（如肌钙蛋白、脑钠肽、超敏C反应蛋白）在预测AMI后心力衰竭方面存在局限性[3]。S100A8/A9是近年来发现对AMI后心力衰竭具有预测价值的新型标志物。本文阐述S100A8/A9作为一种潜在的生物标志物，在AMI后心力衰竭中的研究进展，并探讨以S100A8/A9为靶点的治疗策略及其前景，旨在为临床早期诊断和治疗AMI后心力衰竭提供新思路。

1 S100A8/A9的生物学功能

钙结合蛋白S100蛋白家族最初于1965年在牛脑组织中被发现，根据其在饱和硫酸铵溶液中的溶解度分为21个亚型，每个亚型由1个基因编码，仅在脊椎动物中表达[4]。这些亚型分为S100A、S100B、S100G、S100P、S100Z和S100PBP 6类，其中S100A最多，有16个已确定的成员。S100A8/A9是由S100A8（髓系相关蛋白8/钙粒蛋白A）和S100A9（髓系相关蛋白14/钙粒蛋白B）组成的异源二聚体。在正常生理状态下，S100A8/A9通过调节细胞内钙离子稳态、免疫反应及细胞凋亡等机制维持细胞和组织的正常生理功能。在病理状态下，S100A8/A9的异常表达可能导致炎症反应过度激活、细胞损伤和组织功能障碍，参与多种疾病的发病机制，如AMI、心力衰竭、炎症性疾病和自身免疫性疾病等。

在正常生理状态下，S100蛋白亚型能通过EF手结构域与钙离子结合，调节细胞内钙离子稳态，影响信号传导、代谢活动及细胞骨架稳定性[5]。S100A9磷酸化调节MAPK信号转导通路，形成（S100A8/A9）2四聚体[6]。（S100A8/A9）2四聚体以钙依赖性方式促进微管聚合和重组，增强吞噬细胞向内皮细胞迁移，调控细胞骨架动力学和迁移功能的作用[7]。

在病理状态下，炎症反应中S100A8/A9是Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4和晚期糖基化终末产物受体（advanced glycation end product receptor，AGER）的内源性配体，其通过与TLR4和AGER相互作用，激活ERK和NF-κB信号通路，上调促炎性细胞因子和趋化因子表达[8-9]。该受体结合与信号传导过程对白细胞募集和炎症反应放大至关重要。在线粒体功能障碍中，S100A8/A9通过多种机制引起线粒体功能障碍，最终导致心肌细胞死亡。S100A8/A9通过与NADPH氧化酶复合物中的p67phox和Rac结合，激活NADPH氧化酶，进一步促进活性氧的大量生成，过量的活性氧可破坏线粒体膜电位，诱导线粒体通透性转换孔开放。线粒体通透性转换孔的开放进一步导致线粒体肿胀和细胞色素c释放，细胞色素c释放激活胱天蛋白酶依赖的细胞凋亡途径，最终引发心肌细胞死亡与心脏功能恶化[10]。在细胞凋亡与自噬中，S100A8/A9的作用具有明显的浓度依赖性和细胞类型特异性，见图1[11]。低浓度时，可能通过激活保护性信号通路抑制凋亡；高浓度时，则倾向于诱导凋亡，S100A8/A9既可维持细胞稳态，又可过度激活导致自噬性损伤[12]。这种双重作用使其在细胞生死平衡中起重要作用，具体效应需结合微环境综合判断。

图1 S100A8/A9在心肌细胞中的病理生理机制

2 S100A8/A9浓度在AMI中的动态变化

AMI后，S100A8/A9通过多重机制参与心肌损伤及修复的动态调控。S100A8/A9是炎症级联反应的调控枢纽，通过激活TLR4和AGER信号通路，诱导促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）释放，调节炎症反应的强度和持续时间，促炎作用有助于清除坏死组织，但过度炎症反应可能加重心肌损伤[13]；S100A8/A9是心肌纤维化的使动因素，在损伤修复阶段，S100A8/A9通过p38 MAPK信号通路激活心脏成纤维细胞，促进Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白合成及基质金属蛋白酶抑制物表达，导致病理性纤维化进程，降低心室顺应性[13]；S100A8/A9还可通过抑制线粒体复合体Ⅰ活性，降低腺苷三磷酸合成效率并增加电子漏，引发氧化应激损伤，在缺血再灌注模型中，这种线粒体功能障碍与Bax/Bcl-2升高及胱天蛋白酶-3活化显著相关，提示其通过内源性凋亡通路加剧心肌细胞死亡[14]；S100A8/A9对自噬呈现双向调节，生理浓度下通过AMPK/mTOR信号通路维持自噬流稳态，病理浓度则导致LC3-Ⅱ异常堆积及p62降解受阻，诱发自噬溶酶体系统崩溃[13]。S100A8/A9通过炎症-纤维化-细胞死亡的病理生理机制参与AMI的进展。与脑钠肽主要反映心室壁应力不同，S100A8/A9直接关联于心肌损伤和炎症的核心过程，可能提供更直接的损伤信息。

AMI的心肌损伤包括两个阶段:最初的炎症反应阶段和随后的修复阶段[15]。在AMI早期，随着炎症反应的启动和免疫细胞的激活，S100A8/A9在细胞外的浓度达到高峰，该现象与心肌细胞和内皮细胞的损伤密切相关。在AMI的后期，炎症细胞的持续浸润和激活，心肌细胞凋亡和纤维化过程的持续存在，S100A8/A9的表达水平虽有所下降，但仍维持在较高水平。其早期峰值提示作为损伤预警早期标志物的可能性，持续高水平则暗示其在心脏重构和向心力衰竭进展中的持续作用，为临床干预提供更长的潜在时间窗。

3 AMI与心力衰竭的关系

AMI后心力衰竭的发生涉及复杂病理生理过程，包括心肌损伤、心脏重构、神经内分泌系统激活及炎症反应，这些机制相互作用最终导致心功能进行性恶化心力衰竭的发生。心肌细胞丢失与心脏重构被认为是AMI后心力衰竭的核心病理机制，贯穿于疾病全程，是导致心脏功能不可逆损伤的关键因素[16]。心肌梗死后，大量心肌细胞因缺血缺氧坏死，由于心肌细胞的再生能力有限，坏死区域逐渐被纤维化瘢痕组织替代，这削弱心脏的收缩能力，也导致心脏结构改变，进一步加重心脏负担，影响心脏泵血功能。炎症反应作为心肌损伤的关键促进因素，虽非直接诱因，但可通过显著加剧心肌损伤与心脏重构，促进心力衰竭的发生与进展[17]。炎症反应过程中释放的免疫细胞在清除坏死组织时，释放更多的炎症介质和蛋白酶，破坏心肌细胞和细胞外基质，从而促进心肌损伤和心脏重构加重。

4 S100A8/A9作为AMI后心力衰竭预测标志物的研究进展

S100A8/A9是预测AMI后心力衰竭的潜在生物标志物。研究显示，AMI患者血清中S100A8/A9水平与心肌损伤严重程度相关[18]。其与心肌损伤的正相关性提示S100A8/A9可能作为心力衰竭的早期预警指标。近期研究通过蛋白质组学分析和孟德尔随机化方法发现，S100A8/A9是AMI后心力衰竭的预测生物标志物，具有因果效应，可改善传统风险因素的心力衰竭风险评估[19]。提示S100A8/A9水平变化可作为评估预后和指导临床治疗的潜在指标。还有机制研究深入探讨S100A8/A9参与AMI的发生和发展过程。研究显示，使用细胞分选和流式细胞术从小鼠梗死心脏中分离白细胞，确定中性粒细胞是S100A8/A9的主要来源[20]。靶向破坏S100A9基因的小鼠模型支持S100A8/A9是心肌梗死诱导的粒细胞生成上游调节因子的观点，其中S100A9基因缺失或ABR-215757对S100A8/A9的药理学抑制显著限制粒细胞生成，减少循环和心脏中性粒细胞和单核细胞的数量，减轻炎症反应，从而起到改善心脏功能的作用。S100A8/A9通过激活炎症信号通路、诱导氧化应激及调节细胞凋亡和自噬等机制，加剧心肌损伤和心脏功能障碍[10]。这为S100A8/A9应用于AMI后心力衰竭的早期预测和靶向干预提供理论依据。

5 S100A8/A9的检测技术与标准化

目前用于检测S100A8/A9水平的技术方法主要包含酶联免疫吸附试验、免疫印迹、流式细胞术等。酶联免疫吸附试验基于抗原-抗体特异性结合原理，将S100A8/A9特异性抗体固定于固相载体，利用酶标记二抗检测，经酶促反应显色定量，灵敏度高、特异性好，适用于大规模样本，但存在抗体交叉反应风险。免疫印迹用于检测特定蛋白质，通过电泳分离后转移到膜上，再用特异性抗体检测并通过化学发光或荧光显色定量。该方法能提供蛋白质分子量信息，适合检测表达与修饰状态，但操作复杂、耗时较长，需大量样本与抗体，且灵敏度相对较低。流式细胞术借助荧光标记抗体与细胞内S100A8/A9结合，通过激光激发荧光后由流式细胞仪检测信号实现定量分析，可同时检测多参数，适合单细胞水平分析，灵敏度高，可检测低丰度蛋白质，但设备复杂、需专业操作人员且样本处理要求高、成本大。在准确性方面，酶联免疫吸附试验和免疫印迹较高，流式细胞术在单细胞水平需严格控制条件下具有较高的准确性；在灵敏度上，流式细胞术和酶联免疫吸附试验较高，而免疫印迹适合高丰度蛋白质检测；在特异性上，3种方法均依赖抗体质量与特异性。

为确保检查结果的可比性和准确性，需建立标准化的检测流程，使S100A8/A9的检测从实验室走向临床，为临床诊疗提供可靠依据。

6 以S100A8/A9为靶点的药物开发与实验研究

虽然一些基础实验已证明炎症反应介导的心肌损伤是AMI发展中的重要事件，但在关于抗炎策略治疗AMI的临床试验中，并未显示出明显效果，甚至对AMI的治疗产生负面影响[21]。该矛盾现象提示，必须寻找既能有效调控炎症反应，又能促进组织修复的新型治疗靶点。近年来，S100A8/A9作为一种促炎警报素因其独特的生物学特性而备受关注。在心肌梗死后，坏死细胞和活化的中性粒细胞可大量释放S100A8/A9，其进入循环系统的时间甚至早于传统心肌损伤标志物。S100A8/A9通过结合AGER和TLR4受体，作为损伤相关分子显著加剧炎症反应[22-23]。基于这些发现，研究人员开发多种靶向S100A8/A9的创新治疗策略。

在小分子抑制剂方面，Paquinimod通过阻断S100A9与TLR4的结合，抑制炎症反应，在肺纤维化小鼠模型中，该药不仅能减轻肺纤维化和炎症细胞浸润，还可抑制内皮-间充质转化的过程[24]。提示Paquinimod可能是一种有潜力的靶向S100A8/A9用于治疗心肌梗死和心力衰竭的候选药物。另一款口服制剂ABR-238901则通过抑制S100A8/A9与AGER/TLR4的相互作用，在动物实验中展现出显著的心肌保护作用，特别是在心肌梗死早期给药时，既能减轻炎症损伤，又可促进修复性微环境的形成[25-26]。然而，长期治疗可对修复产生负面影响，可能是由于修复性巨噬细胞活性降低[27]。提示确定S100A9治疗AMI时间窗的最佳时机迫切需要，治疗策略可能需要在损伤早期炎症高峰时进行强效抑制，在修复期则需精细调控（如降低剂量、选择特异性靶点或联用促修复药物），以避免干扰必要的修复过程。

在生物制剂研发方面，抗S100A8/A9单克隆抗体因其能特异性中和S100A8/A9的促炎作用具有广阔前景，然而由于S100A8/A9存在同源和异源二聚体等多种形式，给抗体药物开发带来一定挑战。

同时基因治疗技术如RNA干扰技术通过siRNA/shRNA沉默S100A8基因表达，在动物实验模型中展现出良好的减轻炎症和氧化应激的效果[28]。

这些创新疗法正逐步向临床转化，有望为心肌梗死和心力衰竭的治疗开辟新途径，在心血管疾病的治疗中有广阔的应用前景。

7 研究挑战和争议

S100A8/A9作为AMI后发生心力衰竭的预测生物标志物，显示出较高的灵敏度和特异度，且优于传统生物标志物[29]。然而，因样本量、群体特征、检测方法及混杂因素的调整不同导致其灵敏度和特异度不同。虽然有研究通过孟德尔随机化分析等方法提示S100A8/A9可能与AMI后心力衰竭存在因果关联[19]。但现有研究存在样本量不足和群体单一性局限，需通过多中心前瞻性队列进一步验证。S100A8/A9在临床实际应用中的可行性仍面临挑战。如检测S100A8/A9水平需要一定的设备、试剂和技术的支持。S100A8/A9浓度依赖性效应有治疗时间窗的挑战，在现有研究中，S100A8/A9的测定仅在入院时进行，可能需在经皮冠状动脉介入治疗术后、出院时、出院后进行多次测量以捕捉更多变异。关于S100A8/A9的靶向治疗仍需进一步临床试验评估其安全性和有效性。

因此推动多中心合作，建立标准化的S100A8/A9检测流程，结合大型前瞻性队列的纵向监测及多组学（如蛋白组、代谢组）整合分析，深入研究因果关联机制，选择多个时间点进行多次采样及进行靶向药物的临床研究，评估其安全性、药代动力学和在患者体内的效果信号很有必要。

8 小结

目前S100A8/A9在AMI后心力衰竭中的预测价值得到初步验证，靶向S100A8/A9的治疗策略显示出一定潜力。期待未来能对S100A8/A9在心血管系统中的功能和作用机制进行深入研究，并开展更多高质量的临床试验，进一步验证S100A8/A9的预测价值和治疗效果，为精准预测和靶向治疗提供更坚实的理论基础。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on predictive value and potential intervention targets of S100A8/A9 for heart failure after acute myocardial infarction

ZHOU Shuhui1 ZHAO Yuan1 PEI Juan2 ZHANG Zhengyi1

1.Department of General Medicine,Lanzhou University Second Hospital,Gansu Province,Lanzhou 730030,China;2.Hospital Union,Lanzhou University Second Hospital,Gansu Province,Lanzhou 730030,China

[Abstract] Heart failure after acute myocardial infarction (AMI)is the main complication leading to patient death and poor prognosis.Calcium binding protein S100A8/A9 is a novel biomarker discovered in recent years with predictive value for heart failure after AMI,playing an important role in the occurrence and development of heart failure after AMI.This article systematically reviews biological function of S100A8/A9,which regulates intracellular calcium homeostasis,immune response,and apoptosis under normal physiological conditions,abnormal expression under pathological conditions can lead to excessive activation of inflammatory reaction,cell damage,and tissue dysfunction.In depth exploration of its dynamic changes in the course of heart failure after AMI,early peak can warn of heart failure risk,and sustained high expression indicates progression of cardiac remodeling.At the same time,summarizing research progress of S100A8/A9 as a biomarker and potential therapeutic target,aiming to determine more effective therapeutic targets through comprehensive research on S100A8/A9,and provide new basis for improving clinical management strategies and prognosis of cardiovascular diseases.

[Key words] S100A8/A9;Acute myocardial infarction;Heart failure;Inflammatory reaction;Therapeutic target

［中图分类号］ R541.4

［文献标识码］ A

［文章编号］ 1673-7210（2025）09（a）-0185-05

DOI: 10.20047/j.issn1673-7210.2025.25.34

［基金项目］甘肃省科技计划项目（22JR4ZA101、23YFFA0039）。

［作者简介］周淑慧（1999.12-），女，兰州大学第二临床医学院2024级全科医学专业在读硕士研究生；研究方向:心肌损伤与修复。

［通讯作者］张正义（1970.7-），男，博士，主任医师；研究方向:心肌损伤与修复。

（收稿日期：2025-06-02）

（修回日期：2025-07-02）