肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是指由多种异源性病因和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床与病理生理综合征，从而发展成右心衰竭，甚至死亡[1]。靶向药物的应用使动脉性PH患者预后明显改善，但长期生存率仍不理想，且指南不推荐左心疾病所致PH患者常规应用靶向药物治疗[2]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）是一类新型的口服降糖药，已被证明在心力衰竭患者中心血管获益[3]。研究显示，SGLT-2i有独立于降糖外的作用，如改善内皮功能、抑制血管重塑、抑制炎症、改善代谢功能障碍等[4-7]。基于SGLT-2i心血管获益及其潜在作用，SGLT-2i被认为是较有潜力的新兴PH治疗药物。本文探讨和总结SGLT-2i在PH治疗中的潜在作用，为未来PH的研究方向和治疗提供见解。

1 SGLT-2i治疗PH潜在的机制

1.1 改善内皮功能

肺血管内皮细胞功能障碍是PH发病的起始和关键环节。内皮细胞功能障碍可使一氧化氮和前列环素等舒血管因子合成减少，血栓素A2和内皮素-1等缩血管及促增殖因子过表达，引起肺小动脉收缩和肺血管细胞增殖，导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，最终出现血管重塑[8]。Park等[9]在猪冠状动脉内皮细胞研究中发现，血管紧张素Ⅱ或细胞微粒可通过AT1R/NOX/SGLT-2信号通路促进内皮功能障碍，恩格列净可阻断该作用，提示SGLT-2i可能是一种有希望的保护内皮功能的治疗手段。恩格列净和达格列净可通过抑制肿瘤坏死因子-α 诱导的人冠状动脉内皮细胞中活性氧的生成，减轻活性氧对一氧化氮的清除作用保持一氧化氮的生物利用度，从而改善内皮功能[10]。综上所述，SGLT-2i可通过多种途径发挥保护内皮功能作用，在PH的发病机制中至关重要，不仅揭示SGLT-2i在PH治疗中的机制，而且凸显其在肺血管疾病中的治疗潜力。

1.2 抑制肺动脉平滑肌细胞异常增殖和迁移

肺血管重塑是PH病理改变的核心特征，包括内膜增殖间质化、肺动脉平滑肌细胞异常增殖与迁移和细胞外基质重塑[11]。研究显示，卡格列净能通过激活AMPK信号通路抑制小鼠肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移[12]。Lai等[13]研究显示，恩格列净通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体，抑制γ-分泌酶亚基PEN2及其下游Notch3信号，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，从而减轻肺动脉重塑和右心肥厚。提示SGLT-2i可通过多种信号通路抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，减轻血管狭窄，从而减缓血管重塑和阻碍PH进展。

1.3 抑制炎症反应

炎症在PH的发病机制中起重要作用，肺血管细胞可分泌炎症介质，并招募炎症细胞，促进细胞因子、趋化因子、生长因子的释放，促进血管收缩、血管重塑和血栓形成。Tang等[14]研究显示，达格列净通过抑制PH大鼠模型中肺组织NLRP3炎症小体表达，减少白细胞介素-1β 和白细胞介素-18的释放，缓解肺血管炎症和重塑，为SGLT-2i治疗PH的抗炎机制提供强有力的实验证据。此外，托格列净可减少肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6的分泌，阻断炎症驱动肺血管重塑[15]。卡格列净和恩格列净均显示出对内皮细胞具有的抗炎作用。卡格列净可抑制脂多糖刺激下人冠状动脉内皮细胞白细胞介素-6的释放发挥抗炎作用[16]。恩格列净除可降低白细胞介素-6水平外，还可抑制白细胞对内皮细胞的黏附[17]。综上所述，SGLT-2i可通过下调炎症相关通路，抑制内皮黏附分子的表达和减少炎症因子的释放，发挥抗炎作用，从而抑制肺血管重塑。

1.4 改善代谢功能障碍

代谢功能障碍对肺血管和右心室产生有害影响。肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、代谢综合征等与PH风险升高和肺血管疾病进展密切相关[18-19]。因此，代谢功能障碍被认为是PH发病的一个促成因素。SGLT-2i是一种很有前景的治疗药物，可改善这些代谢功能异常。在左心疾病所致PH患者中，SGLT-2i通过减少糖酵解和促进脂肪酸氧化，直接解决胰岛素抵抗，并提高心脏能量利用[20]。在高脂饮食诱导的代谢紊乱伴随左心疾病所致PH小鼠模型研究显示，托格列净通过代谢调节，改善右心室收缩压和肺血管重塑[15]。综上所述，揭示SGLT-2i在代谢调节中的作用，其可能通过解决导致PH病理生理的潜在代谢紊乱，对肺血管产生保护作用，为PH治疗提供一种潜在的机制。

2 SGLT-2i在PH动物模型中的作用

2.1 在野百合碱诱导PH动物模型中作用

Chowdhury等[21]研究显示，恩格列净显著改善野百合碱诱导PH大鼠死亡情况，同时显著降低平均肺动脉压和右心室收缩压；组织病理学结果显示，恩格列净可减轻右心室肥厚及右心室纤维化，减轻肺小动脉中膜增厚和血管肌化。研究显示，达格列净显著降低野百合碱诱导PH大鼠肺动脉压、右心室压，改善右心室肥厚和纤维化[22-23]。提示SGLT-2i在PH治疗中的潜力，可降低死亡率和减缓PH的进展。与之相反，Li等[24]研究显示，达格列净并未改善野百合碱诱导PH大鼠的生存率和肺血管重构，提示SGLT-2i的效果存在复杂性。研究显示，达格列净单药能有效降低右心室收缩压和肺血管重构，但与西地那非合用并不优于西地那非单药效果，提示SGLT-2i在临床上联合靶向药物治疗策略需谨慎[14]。

2.2 在左心疾病所致PH动物模型中作用

Joki等[15]在托格列净对左心疾病所致PH小鼠研究中，分别通过横向主动脉缩窄术和高脂肪饮食诱导构建两种左心疾病所致PH小鼠模型，两种左心疾病所致PH模型小鼠随机分配至安慰剂组和托格列净治疗组，显示托格列净降低两种左心疾病所致PH模型小鼠右心室收缩压，同时减少肺小动脉肌化。提示SGLT-2i在左心疾病所致PH亚型中的治疗作用，可抑制肺血管重塑和减轻右心室负荷。

2.3 在低氧诱导PH动物模型中作用

Tang等[12]在卡格列净对低压缺氧诱导PH小鼠的研究中发现，卡格列净可显著改善小鼠的生存情况，显著降低右心室收缩压，并延长肺动脉加速时间和增加三尖瓣环收缩期位移；组织病理学结果显示，卡格列净可抑制肺血管中膜增厚和减轻血管肌化程度。达格列净可显著减小慢性缺氧诱导PH大鼠肺动脉壁厚度，并减轻右心室肥厚和肺纤维化[25]。提示SGLT-2i在低氧所致PH亚型中的治疗作用，可改善其生存率和抑制肺血管重塑。

综上所述，SGLT-2i可延缓PH的发生和发展，提示SGLT-2i对PH治疗具有潜在作用。但需要认识到SGLT-2i效果存在复杂性，特别是与靶向药物联合使用时；目前这些PH动物模型无法完全模拟人类PH的发病和进展，动物模型的转化存在局限性。

3 SGLT-2i对肺动脉压影响的临床研究

SGLT-2i通过抑制负责葡萄糖重吸收的肾脏SGLT-2受体，促进尿糖排泄，从而降低血糖水平，除降糖作用外，SGLT-2i对不同类型心力衰竭还有心血管益处。40%～72%的射血分数降低心力衰竭患者和36%～83%的射血分数保留心力衰竭患者中存在左心疾病所致PH[26]。基于SGLT-2i在心力衰竭中的作用，心力衰竭群体中左心疾病所致PH发病率高，且相关研究并未排除合并左心疾病所致PH患者，引发对SGLT-2i在PH治疗中的作用研究。

最初见解来自日本开展的一项前瞻性、多中心、开放标签、随机对照试验，该试验旨在评估达格列净对2型糖尿病患者运动时的左心室充盈压、右心室收缩压及心脏泵功能的影响，78例血糖控制不佳伴心血管风险的2型糖尿病患者随机分配到达格列净组和对照组，治疗6个月后，发现达格列净组可显著降低运动期间右心室收缩压和左心室充盈压；达格列净治疗可显著降低运动性PH的发生率[27]。提示达格列净可降低2型糖尿病患者运动性PH的发生率。

SGLT-2i治疗可降低肺动脉压。EMBRACE-HF试验是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估恩格列净对先前植入肺动脉压力传感器的心力衰竭患者肺血流动力学的影响，患者被随机分配接受恩格列净或安慰剂治疗12周，研究显示恩格列净显著降低肺动脉舒张压，效果从第1周开始，且随着时间的推移而增强，在第12周，恩格列净组的平均肺动脉舒张压比安慰剂组低1.7 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），恩格列净还可显著降低肺动脉收缩压和平均肺动脉压[28]。Kirschbaum等[29]对17例均先前植入无线肺动脉压监测系统的严重慢性心力衰竭患者回顾性分析，显示SGLT-2i与标准心力衰竭药物联合治疗10周后，肺动脉收缩压、舒张压和平均压均显著降低。提示SGLT-2i可降低心力衰竭患者的肺动脉压。

一项随机对照试验探讨了沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗左心疾病所致PH的效果与安全性，将120例左心疾病所致PH患者随机分到沙库巴曲缬沙坦单药治疗组和沙库巴曲缬沙坦+达格列净联合治疗组，两组具有相似的基线特征，治疗6个月后，联合治疗组在改善左室收缩末径和舒张末径、左室射血分数、6分钟步行距离、平均肺动脉压、肺动脉收缩压方面均显著优于单药治疗组；两组患者血浆内皮素-1和N末端脑钠肽前体水平降低，同时血浆一氧化氮水平升高，联合治疗组上述指标的改善均显著优于单药治疗组；两组血清C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等炎症介质水平均降低，且联合治疗组降低更显著；两组间药物不良反应无显著差异[30]。提示SGLT-2i可通过改善血管内皮功能和抑制炎症反应，改善左心疾病所致PH患者的左心功能及降低肺动脉压，显著延缓左心疾病所致PH进展，同时安全性良好，为左心疾病所致PH临床治疗提供新选择。

尽管既往研究已经证实了SGLT-2i治疗心力衰竭或2型糖尿病患者PH的潜力，但需要认识到，并非所有研究都采用PH诊断的金标准监测肺动脉压。同时左心疾病所致PH和动脉性PH的病因及病理生理机制不同，因此，SGLT-2i在左心疾病所致PH中的效果，需要在动脉性PH中进一步验证。目前，缺乏关于SGLT-2i治疗PH患者有效性和安全性的直接证据，但两项在ClinicalTrials.gov上注册且正在进行的临床试验有望提供宝贵的临床数据。第1项试验（NCT05179356）旨在评估达格列净治疗动脉性PH患者的有效性和安全性。第2项是Ⅱa期试验（NCT05493371）旨在观察恩格列净对特发性动脉性PH患者的效果和安全性。期待这些研究结果为SGLT-2i在PH治疗中的作用提供直接证据。

4 小结与展望

SGLT-2i作为一类新型的口服降糖药，当前基础研究显示其可通过改善内皮功能、抑制肺血管重塑、抑制炎症和改善代谢功能障碍等途径减缓PH的发生及发展，表明其在PH治疗中具有前景。然而，目前SGLT-2i治疗PH的临床证据较少，同时SGLT-2i在PH治疗中的应用仍存在一定的问题:①SGLT-2在肺血管组织中的表达水平及特异性靶向作用尚不清楚，缺乏SGLT-2i对肺血管直接作用的分子证据；②PH各亚型间存在差异，目前支持SGLT-2i治疗PH的临床证据主要集中于左心疾病所致PH亚型，对其他亚型PH治疗尚缺乏临床证据；③SGLT-2i虽然安全性高，但仍存在急性肾功能损害、低血容量和低血压等风险，尤其是在与动脉性PH靶向药物联用时，需关注其安全性。因此，未来需进一步深化SGLT-2i对肺血管直接作用机制研究，同时需更多高质量的随机对照试验确认其在治疗PH这类复杂疾病中的安全性和治疗潜力。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

［参考文献］

[1] 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，等.中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）[J].中华医学杂志，2021，101（1）：11-51.

[2] RUOPP N F，COCKRILL B A.Diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension：a review [J].JAMA，2022，327（14）：1379-1391.

[3] BIEGUS J，FUDIM M，SALAH H M，et al.Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in heart failure:potential decongestive mechanisms and current clinical studies [J].Eur J Heart Fail，2023，25（9）:1526-1536.

[4] SCHO..NBERGER E，MIHALJEVIC＇ V，STEINER K，et al.Immunomodulatory effects of SGLT2 inhibitors-targeting inflammation and oxidative stress in aging [J].Int J Environ Res Public Health，2023，20（17）:6671.

[5] DUTZMANN J，BODE L M，KALIES K，et al.Empagliflozin prevents neointima formation by impairing smooth muscle cell proliferation and accelerating endothelial regeneration[J].Front Cardiovasc Med，2022，9:956041.

[6] UGUSMAN A，KUMAR J，AMINUDDIN A.Endothelial function and dysfunction：impact of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors[J].Pharmacol Ther，2021，224：107832.

[7] PACKER M.SGLT2 inhibitors：role in protective reprogramming of cardiac nutrient transport and metabolism [J].Nat Rev Cardiol，2023，20（7）：443-462.

[8] EVANS C E，COBER N D，DAI Z，et al.Endothelial cells in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension [J].Eur Respir J，2021，58（3）:2003957.

[9] PARK S H，BELCASTRO E，HASAN H，et al.AngiotensinⅡ-induced upregulation of SGLT1 and 2 contributes to human microparticle-stimulated endothelial senescence and dysfunction:protective effect of gliflozins[J].Cardiovasc Diabetol，2021，20（1）:65.

[10] UTHMAN L，HOMAYR A，JUNI R P，et al.Empagliflozin and dapagliflozin reduce ROS generation and restore NO bioavailability in tumor necrosis factor α-stimulated human coronary arterial endothelial cells[J].Cell Physiol Biochem，2019，53（5）:865-886.

[11] DAI J，CHEN H，FANG J，et al.Vascular remodeling: the multicellular mechanisms of pulmonary hypertension[J].Int J Mol Sci，2025，26（9）:4265.

[12] TANG L，CAI Q，WANG X，et al.Canagliflozin ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation[J].Clin Exp Hypertens，2023，45（1）:2278205.

[13] LAI Y J，YEH Y H，HUANG Y L，et al.Empagliflozin attenuates pulmonary arterial remodeling through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation [J].ACS Pharmacol Transl Sci，2024，7（9）:2725-2738.

[14] TANG Y，TAN S，LI M，et al.Dapagliflozin，sildenafil and their combination in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension[J].BMC Pulm Med，2022，22（1）:142.

[15] JOKI Y，KONISHI H，TAKASU K，et al.Tofogliflozin，a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，improves pulmonary vascular remodeling due to left heart disease in mice [J].J Cardiol，2023，81（4）:347-355.

[16] UTHMAN L，KUSCHMA M，RO..MER G，et al.Novel antiinflammatory effects of canagliflozin involving hexokinase Ⅱin lipopolysaccharide-stimulated human coronary artery endothelial cells [J].Cardiovasc Drugs Ther，2021，35（6）:1083-1094.

[17] CANET F，IANNANTUONI F，MARANON A M，et al.Does empagliflozin modulate leukocyte-endothelium interactions，oxidative stress，and inflammation in type 2 diabetes？[J].Antioxidants，2021，10（8）:1228.

[18] VRIGKOU E，VASSILATOU E，DIMA E，et al.The role of thyroid disorders，obesity，diabetes mellitus an d estrogen exposure as potential modifiers for pulmonary hypertension [J].J Clin Med，2022，11（4）:921.

[19] ZANOTTO T M，GONçCALVES A E S S，SAAD M J A.Pulmonary hypertension and insulin resistance：a mechanistic overview[J].Front Endocrinol，2023，14：1283233.

[20] WANG X，NI J，GUO R，et al.SGLT2 inhibitors break the vicious circle between heart failure and insulin resistance:targeting energy metabolism [J].Heart Fail Rev，2022，27（3）:961-980.

[21] CHOWDHURY B，LUU A Z，LUU V Z，et al.The SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces mortality and prevents progression in experimental pulmonary hypertension [J].Biochem Biophys Res Commun，2020，524（1）:50-56.

[22] WU J，LIU T，SHI S，et al.Dapagliflozin reduces the vulnerability of rats with pulmonary arterial hypertension-induced right heart failure to ventricular arrhythmia by restoring calcium handling[J].Cardiovasc Diabetol，2022，21（1）:197.

[23] QIN T，KONG B，DAI C，et al.Protective effects of dapagliflozin on the vulnerability of ventricular arrhythmia in rats with pulmonary artery hypertension induced by monocrotaline[J].Bioengineered，2022，13（2）:2697-2709.

[24] LI H，ZHANG Y，WANG S，et al.Dapagliflozin has no protective effect on experimental pulmonary arterial hypertension and pulmonary trunk banding rat models[J].Front Pharmacol，2021，12:756226.

[25] XU Y，LIANG W，HUO J，et al.Effect of dapagliflozin on pulmonary vascular remodeling in rats with chronic hypoxic pulmonary arterial hypertension[J].J Recept Signal Transduct Res，2024，44（5-6）:174-180.

[26] HUMBERT M，KOVACS G，HOEPER M M，et al.2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J].Eur Heart J，2022，43（38）:3618-3731.

[27] KAYANO H，KOBA S，HIRANO T，et al.Dapagliflozin influences ventricular hemodynamics and exercise-induced pulmonary hypertension in type 2 diabetes patients—a randomized controlled trial [J].Circ J，2020，84（10）:1807-1817.

[28] NASSIFME，QINTARM，WINDSORSL，et al.Empagliflozin effects on pulmonary artery pressure in patients with heart failure:results from the EMBRACE-HF trial [J].Circulation，2021，143（17）:1673-1686.

[29] KIRSCHBAUM K，VASA-NICOTERA M，ZEIHER A M，et al.SGLT2 inhibitor therapy and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure-further evidence for improved hemodynamics by continuous pressure monitoring[J].Clin Res Cardiol，2022，111（4）:469-472.

[30] GE T，YANG Y，ZHAO Y.A study of the efficacy of sacubitril/valsartan plus dapagliflozin combination treatment in pulmonary arterial hypertension due to left heart disease [J].Perfusion，2023，38（8）：1697-1704.

Research progress on the potential role of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in the treatment of pulmonary hypertension

HUANG Min1 ZHU Guofeng2▲

1.Department of Cardiovascular Medicine,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Jiangxi Province,Nanchang 330006,China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Jiangxi Province,Nanchang 330006,China

[Abstract] Pulmonary hypertension (PH) is a clinical syndrome characterized by structural and functional alterations in pulmonary vascular bed due to various causes,resulting in increased pulmonary artery pressure,right heart dilation,and the development of right heart failure or even death.Although there are targeted drug treatments available for arterial PH,the prognosis remains poor,meanwhile,PH associated with left heart disease currently lacks specific treatments.Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor (SGLT-2i) is a new type of oral hypoglycemic drug.SGLT-2i exhibits multi-organ protective effects beyond hypoglycemic effects in heart failure,making it an emerging research direction in the treatment of PH.This article reviews the potential action mechanism of SGLT-2i in PH,as well as the evidence from animal experiments and clinical studies,providing insights for future research directions and treatment approaches in PH.

[Key words] Pulmonary hypertension;Pulmonary arterial hypertension;Pulmonary hypertension associated with left heart disease;Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors

［中图分类号］ R543.2

［文献标识码］ A

［文章编号］ 1673-7210（2025）09（a）-0190-05

DOI: 10.20047/j.issn1673-7210.2025.25.35

［作者简介］ 黄敏（1988.9-），男，硕士，主要从事心血管疾病的临床及基础研究工作。

▲通讯作者

（收稿日期：2025-06-14）

（修回日期：2025-07-08）