再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是多种因素引起的骨髓造血功能衰竭，相关数据显示，其在中国年发病率为0.74/10万，好发于青壮年及老年群体[1]。非重型再生障碍性贫血（non-severe aplastic anemia，NSAA）是AA的一种类型，指的是由于造血干细胞功能不全导致的骨髓衰竭，但病情较轻，症状不如重型AA[2]。

环孢素A（Cyclosporine A，CsA）是临床治疗NSAA的主要手段之一，临床研究显示，CsA能够有效提高NSAA患者治疗有效率及生存期[3]。研究显示，辅助性T淋巴细胞亚群Th1/Th2分化偏移、Th17等免疫细胞异常参与到AA的发病中[4]。CsA是土壤中的一种真菌活性代谢产物，其可选性作用于T淋巴细胞亚群，调节各类T淋巴细胞比例，抑制Th细胞活化，进而改善NSAA患者免疫功能及临床症状[5]。但有研究显示，NSAA患者尤其是无法耐受骨髓抑制剂ATG治疗的患者，仍有30%～40%经CsA治疗后效果不理想，影响预后[6]。因此，临床亟须探寻可影响CsA治疗NSAA患者预后不良的因素。鉴于此，本研究着重分析CsA治疗NSAA预后不良的影响因素并构建个性化预测模型。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采取回顾性研究，收集2020年1月至2025年1月上海中医药大学附属市中医医院完成12个月CsA治疗的NSAA患者的临床资料。纳入标准：①NSAA符合《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》[1]的诊断标准：②年龄≥18岁；③接受CsA治疗；④依从性较好，可配合研究。排除标准：①合并重要脏器功能衰竭；②合并免疫系统疾病；③存在脾肿大；④其他疾病导致的血细胞计数减少；⑤有严重不可控制的出血或感染；⑥合并精神疾病；⑦既往有相关药物过敏史。剔除标准：①失访；②治疗期间发生严重不良事件；③未按医嘱用药。根据纳入及排除标准，本研究共纳入367例NSAA患者，以简单随机抽样法按照7∶3的比例分为建模组（257例）与验证组（110例）。本研究经上海市中医医院伦理委员会批准（2025SHL-KY-95-01）。

1.2 治疗方法

CsA（CatalentGermanyEberbachGmbH，规格：25mg）3 mg/（kg·d）分2次口服，服用1周时检测CsA血药浓度，维持全血谷浓度为200～400μg/L。连续治疗12个月。

1.3 评定工具

统计患者基线资料包括性别、年龄、应用雄激素（使用条件：①输血依赖的NSAA患者可采取雄激素治疗；②非输血依赖的NSAA患者可采取CsA和/或雄激素治疗）、活动性出血、合并感染，以及CD3细胞、CD4细胞、CD8细胞、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平。

1.4 评定方法及分组

于患者治疗12个月时，参照《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》[1]中疗效标准制定。完全缓解：血红蛋白达到同年龄人群正常水平，中性粒细胞计数（neutrophil count，NEUT）＞1.5×109/L，血小板计数（platelet count，PLT）＞150×109/L；部分缓解：脱离成分血输注（若既往有输血依赖），或至少一系细胞计数较基线值翻倍或达正常，或任何一系血细胞基线水平上升：血红蛋白＞30 g/L（若初值＜60 g/L）、NEUT＞0.5×109/L（若初值＜0.5×109/L）、PLT＞20×109/L（若初值＜20×109/L）；无效：病情进展或不符合上述部分缓解或完全缓解标准。将完全缓解、部分缓解患者纳入预后良好组，将无效患者纳入预后不良组。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料用例数和百分率表示，比较采用χ2 检验。采用二元logistic回归分析CsA治疗NSAA预后不良的影响因素。应用R 4.1.0软件包及rms程序包，建立预测CsA治疗NSAA预后的列线图模型；caret程序包进行Bootstrap法，计算一致性指数（conformity index，Cindex）；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估列线图预测模型对CsA治疗NSAA预后的预测价值；模型的实用性由决策曲线分析进行评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 建模组与验证组基线资料及预后情况

两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。NSAA患者经CsA治疗后，建模组预后不良108例（42.02%），预后良好149例（57.98%）；验证组预后不良46例（41.82%），预后良好64例（58.18%）。两组预后情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.001，P=0.971）。

表1 建模组与验证组基线资料比较

注IL-17：白细胞介素-17；IFN-γ：γ 干扰素。

2.2 建模组不同预后患者的基线资料比较

预后不良组应用雄激素占比低于预后良好组，活动性出血、合并感染占比高于预后良好组，CD3细胞、CD4细胞、CD8细胞、IL-17、IFN-γ 水平高于预后良好组（P＜0.05）。见表2。

表2 建模组不同预后患者的基线资料比较

注IL-17：白细胞介素-17；IFN-γ：γ 干扰素。

2.3 CsA治疗NSAA预后不良的影响因素

将CsA治疗NSAA患者的预后情况作为因变量（预后良好=0，预后不良=1），将表1中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量作为协变量（应用雄激素：是=0、否=1，活动性出血：否=0、是=1，合并感染：否=0、是=1，其余变量均为连续变量）进行二元logistic回归分析。共线性结果显示，容差＞0.2、方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）＜5，上述指标无共线性风险。应用雄激素、活动性出血、合并感染及CD3细胞、CD4细胞、CD8细胞、IL-17、IFN-γ 水平是CsA治疗NSAA预后不良的影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响NSAA患者CsA治疗预后的因素

注NSAA：非重型再生障碍性贫血；CsA：环孢素A；VIF：方差膨胀因子；IL-17：白细胞介素-17；IFN-γ：γ 干扰素。

2.4 基于CsA治疗NSAA预后的影响因素构建列线图预测模型

个性化列线图预测模型见图1。Bootstrap结果显示，建模组、验证组C-index值分别为0.860、0.888，见图2～3。ROC曲线结果显示，建模组AUC为0.860（95%CI：0.814～0.907，P＜0.05），约登指数为0.597，灵敏度为0.704，特异度0.893；验证组AUC为0.888（95%CI：0.968～1.000，P＜0.05），约登指数为0.676，灵敏度为0.739，特异度为0.937，见图4～5。

图1 列线图预测模型

图2 建模组列线图预测模型的校准曲线

图3 验证组列线图预测模型的校准曲线

图4 建模组ROC曲线

ROC：受试者操作特征。

图5 验证组ROC曲线

ROC：受试者操作特征。

2.6 列线图模型预测模型的决策曲线分析

结果显示，在阈值0.011～1.000范围内，列线图预测模型的净收益率＞0，且高于各指标单独预测。见图6。

图6 列线图预测模型的决策曲线分析

3 讨论

本研究结果显示，未应用雄激素、活动性出血、合并感染及CD3细胞、CD4细胞、CD8细胞、IL-17、IFN-γ高表达是CsA治疗NSAA预后不良的危险因素。雄激素属于蛋白同化类固醇类药物，具有促进蛋白质合成、抑制蛋白质异化及减轻骨髓抑制的作用[7]。雄激素主要作用于肾脏及肾外组织，刺激肾脏产生促红细胞生成素，间接促进骨髓造血。鹿群先等[8]研究表明，NSAA患者血栓调节蛋白呈高表达，血栓调节蛋白可加速凝血酶被抗凝血酶Ⅲ灭活并抑制凝血酶原激活凝血酶，从而导致NSAA患者抗凝功能异常，诱发活动性出血。NSAA患者发生活动性出血会加剧贫血状况，影响CsA治疗效果[9]。

临床认为，AA主要发病机制是Th1细胞及CD8+T细胞过度增殖活化分泌细胞损伤造血干/祖细胞及间充质干细胞所致[10]。CD3+T细胞可根据表面标志的不同分为CD8细胞、CD4细胞，两者相互调节，是维持机体免疫平衡的重要因子。活化的CD8细胞可释放肿瘤坏死因子-α、IFN-γ，通过Fas/Fas配体信号通路诱导造血干/祖细胞损伤，增加AA患者预后不良风险[11]。同时CD4+T淋巴细胞中Th1、Th17细胞可协同细胞毒性T淋巴细胞，促进造血干/祖细胞凋亡，进一步削弱AA患者的造血功能[12]。

IL-17是一种主要由记忆性T细胞产生的前炎性细胞因子，在机体炎症反应中起微调作用。IL-17参与多种炎症及自身免疫性疾病的发生、发展，包括系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等自身免疫性疾病[13]。同时IL-17能够促进CD4+T淋巴细胞分化为Th17细胞，促使大量中性粒细胞聚集，诱导趋化细胞因子及黏附分子的合成与释放，造成机体凝血功能异常，增加出血风险，不利于改善患者预后[14]。

IFN-γ 主要由Th细胞产生，具有抑制肿瘤增殖、抗肿瘤血管生长等多种生理功能。孔令环等[15]研究显示，上调IFN-γ 基因能够增强小鼠凋亡基因表达及细胞毒性T细胞活性，加剧造血干/祖细胞损伤，其认为IFN-γ 通过Fas通路、促凋亡基因，上调降低造血基因的表达，从而参与到AA的发生、发展中。乙型肝炎疫苗免疫应答相关研究证明，即便是低浓度的IFN-γ也足以产生骨髓抑制，进而影响患者的造血功能[16]。

基于上述因素构建个性化列线图预测模型预测效能较高，同时列线图预测模型在阈值0.011～1.000范围内净收益率＞0。因此，临床可根据该模型对CsA治疗NSAA患者预后进行评估。

综上所述，应用雄激素、活动性出血、合并感染及CD3细胞、CD4细胞、CD8细胞、IL-17、IFN-γ 水平与CsA治疗NSAA患者预后密切相关，基于上述因素构建的个性化列线图预测模型对评估患者预后不良风险效能较好。但本研究为单中心研究，纳入患者可能存在偏倚，从而影响临床研究价值。未来可联合多中心，进一步增加样本量，并纳入更多可能相关的因素，以提高临床研究应用价值。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Construction and validation of a personalized nomogram prediction model for poor prognosis with non-severe aplastic anemia treated by Cyclosporine A

CHEN Yirong BAO Jizhang LIU Min
Department of Hematology, Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200071,China

[Abstract] Objective To analyze the influencing factors of prognosis in patients with non-severe aplastic anemia (NSAA)treated by Cyclosporine A (CsA),and to construct a nomogram prediction model.Methods A retrospective study was conducted to collect the clinical data of 367 NSAA patients who completed 12 months of CsA treatment at Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from January 2020 to January 2025.The patients were divided into modeling group(257 cases)and validation group(110 cases)in a ratio of 7∶3 by simple random sampling method,patients were further divided into good prognosis group and poor prognosis group based on their prognosis.The baseline data of research subjects was collected,and the influencing factors of poor prognosis with NSAA treated by CsA were analyzed,and a nomogram model was constructed;receiver operating characteristic curve was drawn to evaluate the predictive value of the nomogram prediction model for prognosis with NSAA treated by CsA;and the practicability of the model was evaluated by decision curve analysis.Results The proportion of androgen application in poor prognosis group was lower than that in good prognosis group,the proportion of active bleeding and combined infection was higher than that in good prognosis group,and the levels of CD3 cells,CD4 cells,CD8 cells,interleukin-17 (IL-17),and interferon-γ (IFN-γ)were higher than those in good prognosis group (P＜0.05).The androgens application,active bleeding,combined infection and the levels of CD3 cells,CD4 cells,CD8 cells,IL-17,and IFN-γ were the influencing factors of poor prognosis with NSAA treated by CsA (P ＜0.05).The area under the curve of modeling group was 0.860,the sensitivity was 0.704,and the specificity was 0.893;and the area under the curve of validation group was 0.888,the sensitivity was 0.739,and the specificity was 0.937.Within the threshold range of 0.011 to 1.000,the net return rate of the nomogram prediction model was＞0.Conclusion The androgens application,active bleeding,combined infection,and the levels of CD3 cells,CD4 cells,CD8 cells,IL-17,and IFN-γ are closely related to the prognosis with NSAA treated by CsA.The personalized nomogram prediction model constructed based on the above factors has a good efficacy in evaluating the risk of poor prognosis in patients.

[Key words] Non-severe aplastic anemia;Cyclosporine A;Prognosis;Nomogram

[中图分类号] R551

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）09（b）-0023-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.26.06

[基金项目] 国家中医优势专科建设-血液病科（2024327）；上海医学创新发展基金会中医药传承发展项目-中医药科技发展项目（WL-XJRY-2021004K）；国家中医药管理局重大疑难疾病中西医临床协作试点项目——再生障碍性贫血。

[作者简介] 陈懿榕（1992-），女，博士；研究方向：中西医结合防治血液系统疾病。

[通讯作者] 刘敏（1979-），女，硕士，主要从事再生障碍性贫血的临床与基础研究工作。

（收稿日期：2025-03-31）

（修回日期：2025-07-20）