椎间盘退变是由年龄增长、长期劳损和外伤等多种因素导致的慢性退行性疾病，其特征是髓核细胞数量减少及细胞外基质改变，最终破坏椎间盘的结构[1]。睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea syndrome，SAS）是一种常见的睡眠障碍，其特征是在睡眠时发生呼吸暂停或呼吸浅缓。这种周期性的呼吸暂停可能导致血氧饱和度下降，进而引起短暂的觉醒和碎片化睡眠，同时增加体内的炎症状态和氧化应激水平[2]。现有临床研究报道，SAS患者较非SAS患者更容易出现腰椎退变现象，且腰椎间盘退变的程度与SAS的严重程度呈正相关[3]。SAS可能通过慢性间歇性缺氧导致椎间盘退行性变，目前尚缺乏证据证明两者之间的因果关系。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一种利用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为工具变量来推断暴露因素与结局指标之间因果关系的研究方法，该方法利用人类基因的随机分配模式或遗传变异作为工具变量，以减少混杂因素并消除非随机误差，从而改进暴露因素与结果指标之间的因果推断[4]。因此，MR可以更准确地评估关注因素对结果的影响。本研究旨在利用MR方法探究SAS和椎间盘退变及其亚型之间的潜在因果关联。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过IEU数据库（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）获取SAS的全基因组关联研究数据，SAS的数据集（ebi-a-GCST90018916）包含13 818例患者和463 035名对照者。总体椎间盘退变（51 683例患者）、颈椎间盘退变（17 993例患者）、胸椎间盘退变（6 744例患者）及腰椎间盘突出（35 290例患者）的数据均来源于第12版FinnGen数据库，对照组均为353 224例，其他信息详见表1。为减少种族差异带来的偏差，本研究的人群均为欧洲血统。

表1 SAS与椎间盘退变及其亚型的数据详细信息

注SAS：睡眠呼吸暂停综合征；SNPs：单核苷酸多态性。

1.2 研究方法

MR分析的工具变量应满足以下3个假设：①关联性假设。工具变量需与所选择的暴露因素直接相关。②独立性假设。工具变量与暴露因素和结局指标之间的混杂因素无关。③排他性假设。所选择的工具变量与结局变量无关，除非是通过其与暴露因素的关联[5]。

1.2.1 工具变量的筛选 在正向MR中，当SAS作为暴露因素时，首先，使用严格的筛选条件（P＜5×10-8）筛选SAS数据集，连锁不平衡条件设置为r2=0.001，kb=10000。由于未能得到足够数量的SNPs，故将筛选条件调整至P＜5×10-6，最后排除回文序列和F值＜10的弱工具变量[6]。在反向MR中，椎间盘退变及其亚型颈椎间盘退变、腰椎间盘突出作为暴露因素时，采取更为严格的筛选标准（P＜5×10-8），胸椎间盘退变作为暴露因素时采用P＜5×10-6，其他条件与正向MR相同。

1.2.2 MR分析 本研究基于MR方法来评估SAS和椎间盘退变及其亚型之间的双向因果关系，主要运用了逆方差加权法（inverse variance weighting，IVW），并采用MR-Egger回归法、加权中位数法作为补充分析。这些方法在评估SAS与椎间盘退变之间的因果关系时发挥了重要作用。IVW是本研究的主要分析工具之一，其利用荟萃分析方法合并工具变量的因果效应估值，从而获得加权平均值[7]。当所有遗传变异均为有效工具变量时，IVW能够提供因果效应的有效评估。MR-Egger回归法与IVW类似，但它能够评估工具变量的水平多效性，通过回归截距来检验潜在的水平多效性偏差[8]。

1.2.3 敏感性分析 本研究使用MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO检验来检测水平多效性[9]。采用留一法进行敏感性分析，逐一检验各SNP对结果的影响。Cochran’s Q检验被用于数据是否存在异质性，当检验的P＜0.05时，表示SNP之间存在异质性[10]。

1.3 统计学方法

采用R 4.4.1软件的MR和MR-PRESSO包。IVW法中P＜0.05被认为有因果关联。

2 结果

2.1 工具变量的筛选

在正向MR分析中，按照上述筛选条件从SAS中筛选强相关的工具变量，其中SAS到椎间盘退变总表型及亚型腰椎间盘突出的MR分析各筛选出32个SNPs作为工具变量；用于亚型颈椎、胸椎间盘退变分析中各纳入33个SNPs。所有纳入SNP的F值均＞10，提示工具变量强度良好，不存在弱工具变量偏倚的风险。在反向MR分析中，椎间盘退变及其各亚型为暴露因素，SAS为结局指标。最终纳入的SNP数量如下：椎间盘退变55个，颈椎间盘退变12个，胸椎间盘退变17个，腰椎间盘突出28个。纳入SNP同样经过严格筛选及回文序列剔除，确保了工具变量的可靠性。

2.2 SAS与椎间盘退变及相关亚型的双向MR分析结果

在正向MR分析中，IVW结果显示SAS与整体椎间盘退变存在显著正向因果关联（OR=1.058，95%CI：1.013～1.105，P=0.011），与加权中位数法（OR=1.053，95%CI：1.000～1.109，P=0.052）结果一致。MR-Egger回归法P值不显著（P=0.591），但方向一致。进一步亚型分析结果显示，SAS可能会增加颈椎间盘退变的风险（IVW：OR=1.096，95%CI：1.036～1.160，P=0.001）；与腰椎间盘突出的因果关联亦具有统计学意义（IVW：OR=1.077，95%CI：1.023～1.134，P=0.005），加权中位数法亦支持该趋势（OR=1.032，95%CI：0.910～1.170，P=0.043）。胸椎间盘退变（P=0.149）与SAS无显著因果关联。具体正向MR结果可见表2。在反向MR分析中，IVW结果显示整体椎间盘退变对SAS亦具有正向因果作用（OR=1.158，95%CI：1.060～1.265，P=0.001），加权中位数法与MR-Egger回归法OR效应方向一致（OR=1.097与OR=1.175），但P值不显著。在亚型中，仅腰椎间盘突出与SAS存在显著关联（IVW：OR=1.137，95%CI：1.037～1.246，P=0.006），加权中位数法及MR-Egger回归法OR值与IVW方法保持一致（OR=1.124与OR=1.019），但P值不显著。具体反向MR结果可见表3。正反向孟德尔随机化中的散点图可见图1。

图1 散点图分析结果

SNP：单核苷酸多态性。

表2 睡眠呼吸暂停综合征与椎间盘退变及其亚型之间的正向MR分析结果

注MR：孟德尔随机化；IVW：逆方差加权法；SNP：单核苷酸多态性。

表3 睡眠呼吸暂停综合征与椎间盘退变及其亚型之间的反向MR分析结果

注MR：孟德尔随机化；IVW：逆方差加权法；SNP：单核苷酸多态性。

2.3 敏感性分析结果

敏感性分析显示，正向MR分析显示，SAS与椎间盘退变及腰椎间盘突出存在异质性（P＜0.05），故采用IVW随机效应模型分析，反向MR分析未发现异质性。MR-Egger截距项及MR-PRESSO检验显示双向孟德尔随机化分析未见离群值及明显水平多效性，见表4。漏斗图显示工具变量基本对称分布，提示偏倚较小，见图2。留一法分析显示，未发现任何SNP对结果有显著影响，见图3。

图2 漏斗法分析结果

A：椎间盘退变与SAS的漏斗图；B：颈椎间盘退变与SAS的漏斗图；C：胸椎间盘退变与SAS的漏斗图；D：腰椎间盘退变与SAS的漏斗图；E：SAS与椎间盘退变的漏斗图；F：SAS与椎间盘退变的漏斗图；G：SAS与椎间盘退变的漏斗图；H：SAS与椎间盘退变的漏斗图。SAS：睡眠呼吸暂停综合征。

图3 留一法分析结果

SAS：睡眠呼吸暂停综合征。

表4 双向MR异质性分析结果

注MR：孟德尔随机化；SAS：睡眠呼吸暂停综合征。

3 讨论

本研究采用公开的大样本全基因组关联研究的汇总统计数据，利用MR方法，探讨SAS与椎间盘退变之间的因果关系，结果显示SAS与椎间盘退变可能存在潜在的双向正相关因果关联，进一步的亚型分析显示，SAS可能会增加颈椎间盘退变和腰椎间盘突出的风险；而腰椎间盘突出也可能反向促进SAS的发生。

研究表明，多种参与胶原蛋白合成及炎症反应的基因同时与SAS和椎间盘退变有关，提示两者可能具有共同的遗传基础[11]。临床研究表明，SAS患者常表现出颈椎过度伸展和头部前移，这可能是一种有助于改善气道通畅性并维持视觉感知功能代偿机制[12]。在腰椎间盘突出症者中，SAS也有较高的发生率，同时腰椎间盘突出症患者合并SAS腿部疼痛、椎间盘退变的程度较单纯腰椎间盘突出症患者更加严重[13]。这些发现与本研究结果高度吻合。在病理机制方面，线粒体源性活性氧的过量积聚可破坏椎间盘细胞结构，诱导凋亡、衰老及细胞外基质紊乱，进而加速椎间盘退变[14-15]。SAS患者的血液中活性氧水平升高不仅抑制了红细胞的产生，更反映了全身氧化应激水平的上升[16]。SAS所引起的间歇性缺氧，会影响椎间盘中活性氧水平及氧化应激反应的增强，进而加速椎间盘退变的进程[17]。反之，椎间盘退变或更为严重的腰椎间盘突出所造成疼痛和睡眠姿势的改变会影响呼吸功能和睡眠质量，这可能加速了SAS的发展[18]。

这些发现揭示了抗氧化治疗在SAS患者中的潜在临床价值，即通过拮抗氧化应激，从而减缓或逆转其介导的椎间盘退变进程。对于椎间盘退变患者，积极缓解其疼痛并改善睡眠姿势也能减缓SAS的发生和发展。目前已有相关学者开发出基于智能纳米载体用于运送亚精胺来持续调节椎间盘细胞内外活性氧水平，以促进内源性修复和细胞存活[19]。临床用于治疗SAS的持续气道正压通气治疗能有效改善患者氧合状态，进而减轻炎症反应和氧化应激水平，这对延缓或防止椎间盘退变的进展具有积极意义[20]。未来研究需深入探索针对氧化应激的具体干预措施，以改善SAS患者的骨骼健康状况。治疗策略或可聚焦于抗氧化疗法及炎症通路调控，从而减缓或逆转相关病理进程。鉴于SAS和椎间盘退变与肥胖、吸烟及慢性疼痛管理等生活方式因素密切相关，综合管理策略如体重控制、疼痛管理和优化睡眠卫生应纳入其治疗与预防体系。

本研究亦存在一定局限性。首先，SAS与椎间盘退变的关联可能受特定遗传变异及多种混杂因素影响，本研究难以完全规避；其次，研究所用SAS及椎间盘退变及其亚型的数据源自全基因组关联数据，尽管已按椎间盘部位进行亚型分析，但无法进一步开展基于性别、年龄和职业等特征的亚组分析；最后，由于所用全基因组关联研究的汇总统计数据仅涵盖欧洲人群，研究结论向其他族裔人群的外推需审慎。后续研究应纳入更多样化的人群及更大样本量。

综上所述，本研究提示SAS与椎间盘退变间可能存在双向正相关因果关系，并探讨了二者潜在的共同病理机制及相互作用，为临床更有效地预防和治疗这两种疾病提供了科学依据和新思路。未来研究应继续深入探索其具体发病机制尤其是椎间盘退变对SAS的影响途径，并验证潜在治疗方法的临床疗效与安全性。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Bidirectional two-sample Mendelian randomization to explore the causal relationship between obstructive sleep apnea syndrome and intervertebral disc degeneration and its subtypes

WANG Fan1 GUAN Limeng1 LIN Xiaosheng2 XIAO Qinghua3
1.Shenzhen Clinical College of Integrated Chinese and Western Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangdong Province, Shenzhen 518104, China; 2.Department of Geriatrics, Shenzhen Bao’an District Central Hospital,Guangdong Province, Shenzhen 518000, China; 3.the Third Department of Bone Injury, Shenzhen Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Guangdong Province,Shenzhen 518104,China

[Abstract] Objective To assess bidirectional causality between sleep apnea syndrome and intervertebral disc degeneration and its subtypes using Mendelian randomization.Methods Based on pooled statistics from genome-wide association studies in European populations,data on sleep apnea syndrome were obtained from IEU database.Data on intervertebral disc degeneration and its associated subtypes of cervical disc degeneration,thoracic disc degeneration,and lumbar disc herniation were obtained from the 12th edition of the Finn Gen database.The inverse variance weighting was mainly used to assess the bidirectional causality between exposure factors and outcome indicators,with MR-Egger regression and weighted median method as supplementary analyses,and sensitivity analyses such as Cochran’s Q-test,MR-Egger regression intercept term,and leave-one-out method were used to verify the robustness of the results.Results In the forward Mendelian randomization analysis,inverse variance weighting demonstrated a positive causal association between sleep apnea syndrome and the risk of intervertebral disc degeneration(OR=1.058,95%CI:1.013-1.105,P=0.011),consistent with the result from the weighted median method (OR=1.053,95%CI:1.000-1.109,P=0.052).Although the P value for the MR-Egger regression was not statistically significant (P=0.591),the direction of the odds ratio was concordant with the primary analysis.Subtype analyses of intervertebral disc degeneration further revealed that sleep apnea syndrome was positively associated with both cervical disc degeneration (OR=1.096,95%CI:1.036-1.160,P=0.001) and lumbar disc herniation (OR=1.077,95%CI: 1.023-1.134,P=0.005).No significant causal association was found between sleep apnea syndrome and thoracic disc degeneration (P＞0.05).In the reverse Mendelian randomization analysis,the inverse variance weighting showed a similar positive causal association between intervertebral disc degeneration and the risk of sleep apnea syndrome (OR=1.158,95%CI: 1.060-1.265,P=0.001).The weighted median and MR-Egger regression yielded odds ratios in the same direction (OR=1.097 and OR=1.175),though the P value was not significant.Among the intervertebral disc degeneration subtypes,lumbar disc herniation was positively associated with sleep apnea syndrome (OR=1.137,95%CI：1.037-1.246,P=0.006),while no significant causal association was observed for the other subtypes (P＞0.05).Sensitivity analyses revealed no substantial evidence of horizontal pleiotropy,supporting the robustness of these findings.Conclusion There may be a bidirectional causal relationship between sleep apnea syndrome and intervertebral disc degeneration,and subtype analyses showes that sleep apnea syndrome may increase the risk of cervical disc degeneration and lumbar disc herniation;at the same time,lumbar disc herniation may inversely promote the development of sleep apnea syndrome.

[Key words] Sleep apnea syndrome;Intervertebral disc degeneration;Mendelian randomization

[中图分类号] R681.53

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）09（b）-0035-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.26.08

[基金项目] 广东省中医药局科研项目（20251333）；深圳市基础研究专项（自然科学基金）基础研究面上项目（JCYJ20240813103617024）；深圳市“医疗卫生三名工程”项目（SZZYSM202311017）。

[作者简介] 王凡（1999-），男，广州中医药大学深圳市中西医临床医学院2023级中医骨伤科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治骨质疏松。

[通讯作者] 肖庆华（1988-），男，博士，副主任中医师；研究方向：中医药防治骨质疏松及脊柱退行性疾病。

（收稿日期：2025-05-28）

（修回日期：2025-07-10）