川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种病因不明，好发于＜5岁儿童并以全身性、系统性、非特异性血管炎为主要病理特征的疾病，好发于东亚地区，我国0～4岁儿童KD发病率为（69～110）/10万，近年来呈攀升趋势[1-2]。冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）是KD患儿最常见的血管损伤，若不及时治疗可导致心肌缺血、冠状动脉瘤破裂等不利后果，危及患儿生命[3]。故如何尽早评估KD患儿并发CAL是医学工作者关注的焦点。炎症反应在KD并发CAL过程中起着关键作用[4]。活化T细胞核因子1（nuclear factor of activated T cells 1，NFATc1）是一种转录因子，能通过调节T细胞活化放大炎症反应[5]。吕元红等[6]报道，KD患儿血清NFATc1水平升高，与免疫功能异常有关。S100钙结合蛋白（S100 calcium-binding protein，S100）A4是一种钙离子结合蛋白，能激活炎症信号通路促进炎症反应[7]。Huang等[8]通过多组学分析发现，S100A家族蛋白在KD的发病机制中起重要作用。但关于血清NFATc1、S100A4与KD患儿CAL的相关性及临床意义报道较少，本研究以期为降低KD患儿CAL风险提供更多依据。

图1 血清NFATc1、S100A4水平预测KD患儿CAL的受试者操作特征曲线

NFATc1：活化T细胞核因子1；S100A4：S100钙结合蛋白A4；KD：川崎病；CAL：冠状动脉病变。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2023年1月至2024年7月云南省第一人民医院收治的KD患儿152例（KD组），年龄1～8岁，中位年龄3.00（2.00，4.00）岁；女55例，男97例；临床特征：颈部淋巴结肿大者16例，皮疹者143例，四肢末梢病变者145例，结膜炎者147例，唇黏膜或口腔改变者145例；KD类型：完全型KD者140例，不完全型者12例。患儿家属或监护人自愿签署知情同意书。纳入标准：①年龄≤12岁；②初次确诊为KD，符合《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[9]诊断标准，且处于急性期；③发病至入院时间≤10 d。排除标准：①对本研究药物过敏；②合并血液系统疾病；③合并KD休克综合征、巨噬细胞活化综合征等严重合并症；④合并恶性肿瘤；⑤合并儿童结节性多动脉炎、皮肤多动脉炎、Takayasu动脉炎等其他儿童血管炎；⑥不能接受心脏彩超检查；⑦合并银屑病、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病；⑧既往有冠状动脉疾病或先天性心脏病；⑨合并肺炎支原体、腺病毒、肠道病毒等病毒感染；⑩临床资料不完整；11○入院前接受任何相关治疗。另选取同期78名健康儿童（对照组），年龄1～8岁，平均年龄（3.49±1.58）岁；女28例，男50例。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经云南省第一人民医院伦理委员会批准（B2023-0016）。

1.2 研究方法

1.2.1 血清NFATc1、S100A4水平检测 采集KD患儿入院时和健康儿童体检时2 ml静脉血，3 000 r/min离心10 min（离心半径8 cm）留取血清，使用深圳海思安生物技术有限公司提供的NFATc1酶联免疫吸附试验法试剂盒（货号：HAS-55811）和上海笃玛生物科技有限公司提供的S100A4酶联免疫吸附法试剂盒（货号：DM6998）检测NFATc1、S100A4水平。

1.2.2 资料收集 收集KD患儿资料，包括性别、年龄、临床特征、KD类型、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）无反应（IVIG后36 h体温仍然＞38℃）、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白、红细胞沉降率、白蛋白、C反应蛋白和N末端B型利钠肽前体（Nterminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。

1.3 CAL判断和分组

参考《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议（2020年修订版）》[10]将超声心动图发现任一冠状动脉管腔内径较邻近处扩张1.5倍或管腔内径Z值[（实际值-平均值）/标准差]≥2.0诊断为CAL。KD患儿参考《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[9]接受相关治疗，根据住院期间是否并发CAL分为CAL组和非CAL组。

1.4 统计学方法

选用SPSS 28.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用U检验。计量资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2 检验。采用多因素非条件logistic回归分析血清NFATc1、S100A4水平与KD患儿CAL的关系，受试者操作曲线分析血清NFATc1、S100A4水平对KD患儿CAL的预测效能曲线下面积比较采用秩和检验，曲线下面积比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清NFATc1、S100A4水平比较

与对照组比较，KD组血清NFATc1、S100A4水平升高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清NFATc1、S100A4水平比较（pg/ml，）

注KD：川崎病；NFATc1：活化T细胞核因子1；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

2.2 有无CAL的KD患儿血清NFATc1、S100A4水平比较

152例KD患儿有51例发生CAL，CAL发生率为33.55%（51/152）。与非CAL组比较，CAL组血清NFATc1、S100A4水平升高（P＜0.05）。见表2。

表2 有无CAL的KD患儿血清NFATc1、S100A4水平比较（pg/ml，）

注CAL：冠状动脉病变；KD：川崎病；NFATc1：活化T细胞核因子1；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

2.3 有无CAL的KD患儿临床资料比较

与非CAL组比较，IVIG无反应比例和C反应蛋白、NT-proBN水平升高（P＜0.05）。见表3。

表3 有无CAL的KD患儿临床资料比较

注CAL：冠状动脉病变；KD：川崎病；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；NT-proBNP：N末端B型利钠肽前体。

2.4 KD患儿CAL的多因素非条件logistic回归分析

以IVIG无反应（是=1，否=0）、C反应蛋白（原值录入）、NT-proBNP（原值录入）、NFATc1（原值录入）、S100A4（原值录入）为自变量，KD患儿CAL（是=1，否=0）为因变量进行多因素非条件logistic回归，方差膨胀因子值均＜5，多重共线性较弱。IVIG无反应、C反应蛋白升高、NT-proBNP升高、NFATc1升高、S100A4升高为KD患儿CAL的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 KD患儿CAL的多因素非条件logistic回归分析

注IVIG：静脉注射免疫球蛋白；NT-proBNP：N末端B型利钠肽前体；NFATc1：活化T细胞核因子1；S100A4：S100钙结合蛋白A4；KD：川崎病；CAL：冠状动脉病变。

2.5 血清NFATc1、S100A4水平对KD患儿CAL的预测效能

通过logistic回归拟合血清NFATc1、S100A4水平联合预测KD患儿CAL的概率[Logit（P）=-15.448+0.032×S100A4+0.032×NFATc1]。受试者操作特征曲线显示，血清NFATc1、S100A4水平联合预测KD患儿CAL的曲线下面积为0.879，大于血清NFATc1、S100A4水平单独预测的0.787、0.793（Z=3.138、2.753，P=0.002、0.006）。见表5、图1。

表5 血清NFATc1、S100A4水平对KD患儿CAL的预测效能

注NFATc1：活化T细胞核因子1；S100A4：S100钙结合蛋白A4。

3 讨论

CAL是KD最严重的并发症之一，表现为冠状动脉扩张、动脉瘤形成或狭窄，严重者可引发心肌梗死、心律失常或心力衰竭等严重心脏事件而危及生命，尽管IVIG联合阿司匹林能有效控制炎症减少CAL风险，但受IVIG治疗反应不佳、炎症控制不佳和个体差异等因素影响，仍有部分KD患儿可并发CAL[11-13]。本研究中33.55%的KD患儿发生CAL，这与朱柳蓉等[14]报道的38.95%相近，提示KD患儿CAL风险较高。冠状动脉造影虽然是诊断KD患儿CAL的“金标准”，但为有创检查、费用高；基于超声心动图得到的冠状动脉直径或Z值是当前最常用的CAL诊断方法，但不能进行预测[10]。故有必要寻找简便、价廉的血清标志物。

炎症反应是KD并发CAL的重要机制，KD引发的系统性血管炎能破坏冠状动脉血管内皮结构和功能导致CAL，同时血管内皮损伤也会释放凝血因子促进血栓形成，引发冠状动脉狭窄和阻塞而导致CAL[3-4]。NFATc1是主要由T细胞、B细胞和骨髓源性细胞表达和产生的一种转录因子，又称活化T细胞核因子2，其激活依赖于钙离子信号通路，激活后能调控T细胞增殖和分化，促进大量促炎性细胞因子产生，从而放大炎症信号[7]。Lv等[15]研究显示，KD患儿外周血单核细胞中NFATc1 mRNA和蛋白表达在IVIG治疗后降低，KD患儿血清刺激的人冠状动脉内皮细胞障碍模型中，NFATc1被钙离子信号通路激活上调，能通过增强炎症导致内皮细胞功能障碍，反之下调NFATc1能改善冠状动脉内皮细胞障碍和炎症[16]。这些研究表明NFATc1参与KD过程。党瑞红等[17]研究显示，血清NFATc1水平升高与冠心病患者CAL程度加重有关。因而推测血清NFATc1可能与KD患儿CAL有关。本研究中，KD患儿血清NFATc1水平升高，为KD患儿CAL的危险因素，提示血清NFATc1水平升高与KD患儿CAL风险增加有关。分析其机制可能是，NFATc1作为一种重要的促炎转录因子，通过钙调磷酸酶信号通路激活，上调多种促炎细胞因子表达，导致冠状动脉内皮损伤，从而增加KD患儿CAL风险；同时持续的炎症反应还能促进血管平滑肌细胞异常增殖，引发冠状动脉扩张，增加KD患儿CAL风险[15-16]。有研究显示，敲低NFATc1能改善KD小鼠冠状动脉内皮细胞障碍和减轻血管炎症[18]。

S100A4是由成纤维细胞、上皮细胞、免疫细胞等表达的一种损伤相关分子模式，能通过结合晚期糖基化终产物受体、Toll样受体4等激活炎症信号通路，从而参与炎症反应[19]。近年来S100A4已被证实与冠状动脉损伤相关疾病密切相关，如S100A4在冠状动脉粥样硬化细胞和大鼠模型中升高，能通过动脉平滑肌细胞表型转换，促进冠状动脉粥样硬化和狭窄[20-21]。使用重组S100A4下调S100A4表达，能通过抑制S100A4与晚期糖基化终产物受体、Toll样受体4等结合来减轻炎症，从而减少CAL[22]。仇颖等[23]报道，血清S100A4水平升高与急性心肌梗死患者CAL支数和狭窄程度增加有关。Huang等[8]研究显示，S100A家族蛋白与KD发生相关。因而推测血清S100A4可能与KD患儿CAL有关。本研究中KD患儿血清S100A4水平升高，为KD患儿CAL的独立危险因素，提示血清S100A4水平升高与KD患儿CAL风险增加有关。分析其机制可能是，S100A4升高能作为损伤相关分子模式结合相关受体，激活核因子-κB等炎症信号通路，促进大量炎症因子释放，导致血管内皮细胞损伤和增生，从而增加CAL风险；同时S100A4介导的炎症反应能诱导血管平滑肌细胞表型转换，损害血管内膜功能，导致KD患儿CAL风险增加[24]。

本研究结果显示，IVIG无反应、C反应蛋白升高、NT-proBNP升高与KD患儿并发CAL风险增加有关，这与既往研究报道结果一致。考虑是IVIG无反应和CRP升高反映患儿炎症未能有效控制，导致持续的血管损伤而增加CAL风险；NT-proBNP升高则提示心肌损伤和心功能异常，反映炎症已影响心血管系统，增加CAL风险[25-26]。受试者操作特征曲线显示，血清NFATc1、S100A4水平联合预测KD患儿CAL的曲线下面积为0.879，大于血清NFATc1、S100A4水平单独预测的0.787、0.793，提示联合检测血清NFATc1、S100A4水平有助于临床预测KD患儿CAL风险。

综上所述，血清S100A4、NFATc1水平升高与KD患儿CAL有关，二者联合对KD患儿CAL有较高的预测效能。但本研究样本量相对有限，未能完全排除潜在的混杂因素；未来还需扩大样本量，并纳入多种影响因素以提高结果的准确性，同时还需深入研究NFATc1、S100A4影响KD患儿CAL的具体机制。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Correlation between serum NFATc1,S100A4 and coronary artery lesions in children with Kawasaki disease and its clinical significance

CHEN Yan YANG Jinghui
Department of Pediatrics, the First People’s Hospital of Yunnan Province Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology,Yunnan Province,Kunming 650032,China

[Abstract] Objective To investigate the correlation and clinical significance of serum nuclear factor of activated T cells 1(NFATc1),S100 calcium binding protein A4(S100A4)and coronary artery lesions(CAL)in children with Kawasaki disease(KD).Methods A total of 152 children with KD (KD group)and 78 healthy children (control group)admitted to the First People’s Hospital of Yunnan Province from January 2023 to July 2024 were selected.Children with KD were divided into CAL group and non-CAL group according to whether they were complicated with CAL.The levels of serum NFATc1 and S100A4 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.The relationship between serum NFATc1,S100A4 levels and CAL in children with KD was analyzed by multivariate unconditional logistic regression,and the predictive efficacy of serum NFATc1,S100A4 levels on CAL was analyzed by receiver operating characteristic curve.Results Compared with the control group,the levels of serum S100A4 and NFATc1 in the KD group were increased (P＜0.05).There were 51 cases of CAL in 152 children with KD,and the incidence of CAL was 33.55% (51/152).Compared with the non-CAL group,the serum levels of S100A4 and NFATc1 in the CAL group were increased (P＜0.05).Intravenous immunoglobulin non-response,elevated C-reactive protein,elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,elevated NFATc1,and elevated S100A4 were risk factors for CAL in KD children(P＜0.05).The area under the curve of serum NFATc1 and S100A4 levels combined to predict CAL in children with KD was 0.879,which was greater than 0.787 and 0.793 predicted by serum NFATc1 and S100A4 levels alone (P＜0.05).Conclusion The levels of serum S100A4 and NFATc1 in children with KD are increased,which are closely related to the occurrence of CAL.The combination of the two is more effective in predicting CAL in children with KD.

[Key words] Kawasaki disease;Nuclear factor of activated T cells 1;S100 calcium-binding protein A4;Coronary artery lesions

[中图分类号] R725.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）09（b）-0076-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.26.14

[基金项目] 云南省卫生健康委员会科研课题（2020J024）；昆明理工大学医学联合专项计划项目（KUST-KH2022037Y）。

[作者简介] 陈艳（1988.7-），女，硕士；研究方向：儿童血液系统疾病。

[通讯作者] 杨景晖（1978.10-），女，博士，主任医师；研究方向：新生儿童重症。

（收稿日期：2025-04-30）

（修回日期：2025-07-18）