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溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种镜下以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特征的慢性非特异性炎症性肠病，常表现为反复性腹痛、腹泻，并伴有明显黏液脓血便、里急后重感，呈“发作-缓解-复发”交替演变特点。近年来，UC发病率呈不断增长态势，病情迁延，且难以根治，给UC患者带来沉重的心理和经济负担，甚至部分患者因肠道慢性炎症诱发“炎-癌”转化，进展为UC相关结直肠癌而危及生命[1-2]。UC致病机制目前未完全阐明，涉及免疫反应失调、肠道菌群紊乱、遗传易感性、生活方式和环境因素等多个层面[3-4]。不同于坏死、凋亡、自噬等程序性死亡，细胞焦亡是一种以炎症小体介导的裂解性细胞死亡[5]。现代医学认为，UC是由免疫介导的慢性炎症性肠道疾病，细胞焦亡作为病理进程中关键的炎症反应机制，在UC发生和发展中起重要作用[6-7]。细胞焦亡引发的免疫级联炎症风暴与阴火所致的“气火失衡、虚火内炽”的病理状态高度相似，故本文基于阴火与细胞焦亡机制的交叉视角，初步探讨UC细胞焦亡中“阴火”的生物学内涵，旨在为中医药防治UC提供新思路与理论依据。

1 “阴火”理论溯源

阴火肇始于《黄帝内经》内热学说，金元医家李东垣首次提出“阴火”概念并对其充分阐发，将狭义的阴阳偏颇之阴虚生内热发展为广义之阴火。脾胃为气机运行之枢纽，阴火产生的根源在于脾胃内伤、中气不足，如《脾胃论·阴阳升降论》[8]言：“此说人之不避大寒伤形，大热伤气，四时节候变更之异气……气化为火，乃失生夭折之由耳。”指出饮食失节、外感六淫、情志失调等因素可导致后天脾胃虚衰、运化水谷精微功能失调，引起清阳不升、浊阴不降，致使湿浊、痰瘀等病理产物内生及气血阴阳紊乱，从而郁而化火。《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》[8]曰：“既脾胃气衰，元气不足，而心火独盛火……与元气不两立，一胜则一负。脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以乘其土位。”提示生理状态下，心火（君火）居上焦为君主之官，肝肾之火（相火）居下焦为臣使，脾胃之气升发透散，通过清阳升发、浊阴降泄，维持君相之火上下协调、互济为用。若枢机功能失司，阴火不居本位，君相之火亦可随之妄动而上逆乘脾，形成阴火独炽的“壮火之变”；同时元气虚于下，虚火郁于上，虚火浮动，暗蚀脾胃元气，从而引发“热中”诸证。《内外伤辨惑论·辨寒热》[9]载：“乃肾间受脾胃下流之湿气，闭塞其下，致阴火上冲，作蒸蒸而燥热。”明确指出水谷湿热下注至肾而使虚火上炎，以致燎于周身，引发脏腑失和、阴阳失调。阴火病位涵盖五脏，致病广泛，五脏日久受累而俱病，湿热、郁热、痰火、热毒等病理形式均为气火失衡、阴火内生、燔灼周身的具体体现[10]。东桓之“阴火”与外感六淫之“实火”相对，实为不安其位的病理内伤之火，病变涉及五脏六腑，其核心在于脾胃内伤、元气郁而化火所呈现“虚火独炽”的状态。

2 阴火与UC病机相关性

中医学并无UC确切病名，历代医家据其症状及病机演变规律，将UC归为“肠澼”“赤沃”“痢疾”“便血”等病症范畴。中医学认为UC以脾气虚弱为本、湿热瘀结为标，与脾胃两脏关系密切。脾胃为后天之本，脾胃既伤，元气不足，阴火上乘，进而扰动气血，百症丛生，呈现虚实夹杂的病理状态。阴火是源于脾气亏虚的内伤之火，如《内外伤辨惑论·辨阴证阳证》[9]载：“惟阴火独旺，上乘阳分，故荣卫失守，诸病生焉。其中变化，皆由中气不足，乃能生发耳。”脾胃虚弱则易内生湿热，无力抵御外邪侵扰，内外合邪使气机壅遏、血行受阻，扰乱中州枢机、清浊不分，从而致腹痛、腹泻反复发作；蕴结化热，湿与热合而为邪，则表现为暴注下迫、里急后重；阴火内炽，煎熬营血，熏灼肠络，瘀腐化毒，则可见脂膜腐败、黏液脓血便之症；阴火既成，蚀夺元气，壮火食气，消浊阴液，日久累及他脏，变证丛生，易致结节性红斑、外周关节炎等肠外表现。中医之“脾”涵盖现代医学的肠道功能，肠道作为机体最大的免疫器官，阴火易乘虚扰动、循经上逆，导致免疫细胞异常激活，类似于现代医学中免疫功能紊乱所引发的肠道慢性炎症，进而引发细胞焦亡介导的病理性炎症反应，加剧肠黏膜损伤，终成肠澼痼疾。反复如此，脾胃虚弱、阴火内生与肠道炎症相互影响，形成恶性循环，造成UC慢性迁延、久治难愈。综上所述，UC的发病机制可概括为脾胃虚损，气火失衡，阴火内伏，灼腐肠膜，他脏受累，变证丛生。

3 阴火与细胞焦亡诱导的UC相关性探析

3.1 细胞焦亡概述

与其他细胞死亡类型不同，细胞焦亡是由炎症小体介导的炎症性溶解性死亡方式，依赖于消皮素D蛋白家族成员在细胞膜上跨膜形成孔洞，细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，促使细胞内容物和促炎性细胞因子大量释放，引发代谢紊乱和炎症性损伤，最终致细胞破裂死亡[11-12]。焦亡发生机制涉及胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1介导的经典途径和Caspase-4/5/11介导的非经典途径。经典途径由Caspase-1介导，其在病原体或危险相关分子模式的作用下被核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体激活，活化后促使白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18等促炎介质前体成熟、释放并切割执行蛋白消皮素D，其N端结构域寡聚化后插入细胞膜致使其破裂穿孔，从而刺激炎症级联反应和引发细胞焦亡[13]。非经典焦亡途径则由脂多糖与Caspase-4/5/11特异性结合，活化后靶向裂解消皮素D，从而诱导细胞焦亡[14]。非经典途径可独立于经典途径引发焦亡，也可间接激活Caspase-1而诱发焦亡，但两者常在感染与炎症性疾病中协同放大炎症反应。

3.2 细胞焦亡介导的UC慢性免疫炎症是“阴火内炽”的微观表现

细胞焦亡是机体重要的先天免疫反应，适度细胞焦亡可启动免疫调节以保护宿主免受病原体侵害。研究显示，NLRP3表达下调与UC易感性相关，炎症小体激活缺陷可破坏肠上皮屏障功能，使大量炎症浸润及趋化因子明显增加，缺乏NLRP3炎症小体成分的UC小鼠死亡率升高，提示NLRP3炎症小体在UC早期可诱导正向调节作用，维持肠道内环境稳态和预防结肠炎[15]。作为一把双刃剑，异常激活的细胞焦亡可促使炎症因子过度释放，引发持续性炎症反应和细胞损伤，造成肠黏膜功能障碍和免疫功能失衡[16]。肠黏膜上皮作为肠道抵御外界病原体和有害物质侵害的第一道防线，经典焦亡途径中关键蛋白NLRP3、Caspase-1在结肠黏膜组织呈高表达，可诱导下游炎症效应因子募集，破坏肠屏障完整性并推动UC发生与发展[17]。慢性炎症反应贯穿UC全程，NLRP3炎症小体及其衍生的IL-1β、IL-18炎症因子是维持肠内炎症平衡的关键调节因子[18]。研究显示，UC病理环境下的模型组大鼠结肠黏膜中焦亡相关蛋白和促炎性细胞因子表达上调，其核心环节均与炎症小体异常激活启动细胞焦亡进程、引发肠道炎症性损伤密切相关[19-20]。此外，UC患者胃肠道中Caspase-4/5呈高表达，其表达水平与组织炎症程度及疾病活动度显著相关，提示非经典途径参与UC肠道炎症反应失衡过程[21]。综上所述，早期适度的细胞焦亡通过清除病原体或启动免疫调节等机制维持肠道稳态，后期异常激活的细胞焦亡则可破坏肠屏障完整性，加剧病理性炎症反应，进而推动UC病情进展。

阴火为气火失衡、虚火内炽的病理之火，与细胞焦亡诱导的UC在病机与病理特性上具有高度相关性。从中医理论角度看，脾气亏虚是UC发生和发展的基础，脾胃虚弱则运化失司，水谷精微不得输布，使湿浊内生、郁而化火，形成阴火鸱张之势；现代医学研究显示，细胞焦亡是UC肠道炎症的关键病理环节，两者在本质上呈现生物学同源性。在UC细胞焦亡中，其介导的病理性炎症反应本质为免疫稳态失衡，表现为促炎性细胞因子与炎症介质的过度释放、肠道黏膜炎症持续损伤，进而导致肠黏膜屏障功能持续破坏，与“阴火内热于中，伏火灼伤黏膜”致病机制相似。从病理机制来看，阴火亢盛，气火失调，使气血运行乖戾、湿热内生，形成肠道免疫炎症紊乱微环境，导致肠络受损、屏障失固。肠黏膜屏障功能障碍和免疫异常是UC发病基础，细胞焦亡介导的肠上皮细胞死亡通过裂解消皮素D蛋白家族，促进焦亡通路中终末效应因子IL-1β、IL-18的大量释放，并触发免疫炎症级联反应，从而破坏黏膜屏障的完整性，与现代医学对UC发病机制的认知相符，与“脾胃虚损-阴火鸱张”病机链条高度契合[22]。在病理特征层面，UC镜下典型表现为连续性、弥漫性黏膜充血水肿，伴有不规则浅溃疡与血性渗出，中医认为炎症具有“火”的属性特点，可上冲下达，而UC炎症多属阴火范畴，中焦阴火内炽，血分伏火燔灼黏膜，易损伤肠络阴血，致使虚火熏蒸日久形成肠道溃疡和血性渗出[23]。综上所述，UC细胞焦亡过程中免疫失衡及炎症因子的异常积聚，与“阴火”理论中“阴火内生、灼腐血肉”的病理特征高度契合。

4 “阴火”理论视域下甘温除热法调控细胞焦亡防治UC

UC受遗传、免疫、环境等多因素影响迁延难愈，在长期作用下形成“脾虚为本，阴火内炽”的病理特征。中医药凭借其多环节、多通路、多靶点协同优势在UC治疗领域积累丰富经验，以甘温除热为核心治法的全病程干预已成为临床上重要的治疗策略。UC缓解期当责之于脾，此时重在培补脾土。补中益气汤是李东桓依据“阴火”理论创制作的甘温除热代表方，补中益气丸可阻断NLRP3炎症小体装配与Caspase-1活化，减轻肠黏膜中炎症细胞浸润而预防UC缓解期小鼠结肠炎症[24]。参苓白术散具有健脾化湿、理气行滞的功效，其通过抑制NLRP3信号通路活化，调控IL-1β、IL-18等经典焦亡途径中内源性炎症因子释放以改善炎症反应，减轻UC小鼠结肠损伤[25]。研究显示，参苓白术散可干预细胞焦亡中Caspase-1经典途径与Caspase-11非经典途径以抑制细胞焦亡进程、缓解UC小鼠结肠炎症损伤，且Caspase-11途径可能在该过程中发挥重要作用[26]。升阳益胃汤为李东桓针对清阳不升、气郁化火病机所创，渠雅雯等[27]研究发现，升阳益胃汤通过靶向调控TLR4/NLRP3信号通路，剂量依赖性地抑制下游炎症介质释放，进而减轻UC小鼠炎症及细胞焦亡反应。益气愈疡方由升阳益胃汤化裁而来，其可下调TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路，抑制UC小鼠肠上皮细胞炎症反应和细胞焦亡以减轻持续性炎症损伤，从而维持肠黏膜完整性和延缓疾病进展[28]。UC活动期湿热胶结，此间应重在清利湿热。陈嘉琪等[29]研究发现，黄芩汤可通过影响TLR2/NF-κB/NLRP3信号通路，抑制结肠上皮细胞焦亡，降低血清中IL-1β、IL-18、肿瘤坏死因子-α 等炎症因子水平以缓解肠道炎症损伤。慢溃宁是益气活血解毒的良方，其能抑制焦亡通路的过度活化，调控免疫应激状态，从而改善UC小鼠结肠炎症状态[30]。纵览上述诸方，均不外于阴火立论组方，皆为针对UC脾气亏虚、气郁化火、湿热内生的病机所设，意在培补脾土之虚、升举清阳之陷、清泻火热之余，如此使本源得培而阴火得除，令炎势得遏而肠腑得安，进而实现对UC的防治。

5 小结

适度的细胞焦亡对肠道稳态至关重要，反复异常的细胞焦亡引发病理性炎症反应和结肠损伤则与UC的发生及发展存在内在联系。阴火贯穿于UC病程始终，气火失衡为UC发病基础，细胞焦亡是阴火内炽的微观表现。“阴火”理论是藏象理论的延伸，本文从中医理论与现代细胞分子机制结合方式具象化UC “气火失衡，阴火独炽”病机演变过程，深入剖析其中西医病理共性，揭示甘温除热法在UC各病程阶段调控细胞焦亡的具体作用机制，为中医现代化和中西医融合提供新思路。UC发病机制尚未完全明晰，关于经典焦亡途径中各个环节和非经典焦亡途径在UC发病机制及交互作用尚待进一步研究。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	天津中医药大学研究生院；四川大学华西医院金堂医院肛肠科；天津中医药大学第二附属医院消化科；天津中医药大学第二附属医院普外科
【分类号】	R256.3
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82374320）天津市名中医传承工作室建设项目（津卫中〔2024〕61号）。

基于“阴火”理论探讨细胞焦亡在溃疡性结肠炎中的作用

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