欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

肝细胞癌是致死率第2位的恶性肿瘤，主要发病因素为乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染[1]。炎癌转化是肝细胞癌发生的重要机制，血清白细胞介素（interleukin，IL）-6等炎症因子可作为炎症相关性肝癌的早期诊断指标，其诊断HBV相关肝细胞癌有效率与甲胎蛋白相比可从40.0%提升至82.7%[2-3]。因此，及早防治HBV，针对其病机提出相应治法，对肝细胞癌的预防具有重要意义。肝细胞癌中医病机多归于邪毒、饮食或七情等导致脏腑功能失调，气、火、痰湿、瘀等蕴结成积，进一步形成毒邪而耗伤正气，在机体内形成“虚-郁-毒”的恶性循环[4-5]。在现代生物-心理-社会医学模式中，情绪因素在疾病发生和发展中的作用已得到广泛认可。关于炎癌转化过程，虽然已有研究关注其与情志因素的关联，但其中医致病机制目前仍缺乏系统明确阐释。肝细胞癌患者受情绪因素影响较大，尤其在饮酒及肝炎肝硬化患者中抑郁率显著升高[6-7]。本文基于“因虚致郁、因郁致虚、质变化毒”的理论，探讨“虚郁致癌”作为肝细胞癌炎癌转化的核心病机内涵。

1 “虚郁致癌”理论内涵

1.1 “四虚”致郁，阐释虚郁关联之始

“虚”主要指正气亏虚，是肿瘤发生和发展的病理基础。《素问·刺法论》提出“正气存内，邪不可干”的核心观点，明确指出正气充足是抵御外邪的关键。在肝细胞癌的炎癌转化过程中，“四虚”（气虚、血虚、阴虚、阳虚）构成正气亏虚的主要表现形式：气虚导致机体抗邪能力下降，卫外功能失职；血虚则使肝失濡养，藏血功能失调；阴虚可引发虚热内扰，阴阳失衡；阳虚则温煦失职，气化无权。“四虚”相互影响，共同构成炎癌转化的内在条件。“因虚致郁”主要为正气抗邪能力减退与正气调节脏腑功能不足所致。从正气抗邪角度，《黄帝素问宣明论方》曰：“五脏之气虚，而内外诸邪所侵，故留稽不行，遂成积聚。”提示正气亏虚可导致外邪滞留，进而形成积聚类病变。从脏腑功能角度而言，正气亏虚可直接影响脾胃运化功能。《黄帝素问宣明论方》曰：“积聚……癥瘕坚硬腹满，皆太阴湿土，乃脾胃中气积聚之根也。”指出脾胃作为后天之本，其中气不足是积聚形成的关键因素。

1.2 “四郁”损正，剖析郁虚演变之理

“郁”源于《说文解字》中“鬱，积也”，原指草木丛生之状，引申为气机壅滞、积聚不散的病理状态，为肿瘤发病的驱动引擎。《难经正义》载：“积者，阴气也……积者五脏所生，聚者六腑所成也。”提示气机郁滞与积聚类疾病的内在联系。《医鉴》曰：“六郁为积聚癥瘕痃癖之本。”认为在积聚类疾病中，郁为之根源，驱动疾病发生。朱丹溪的“六郁”学说中，气郁为始动因素，后世多认为情志失调引起气机郁滞而成积聚，如《灵素节注类编》载：“思虑所伤，因虚而邪乘之，气血郁结成积。”“四郁”是聚焦于肝细胞癌病机的提炼，气滞、血瘀、痰湿、火郁构成关键病机环节：气滞导致肝失疏泄，气机升降失常；血瘀形成积聚的物质基础；痰湿胶着黏腻，助长肿瘤环境紊乱；火郁化热，加速异常细胞增殖。“因郁致虚”的病理机制主要体现在情志失调直接损伤脏腑功能。《灵枢·百病始生》曰：“喜怒不节则伤脏，脏伤则病起于阴也。”特别强调肝郁乘脾的病理特点，情志抑郁首先影响肝的疏泄功能，继而横逆犯脾，导致脾胃运化失常，气血生化乏源，形成“因郁致虚”的恶性循环。临床中，慢性肝病患者常见消化功能障碍，进一步体现“因郁致虚”的科学性。

1.3 “质变化毒”，揭示郁虚致癌之征

病理产物郁滞损耗正气，当气滞、血瘀、痰湿等郁滞形成后，这些病理产物可进一步阻滞经络，妨碍气血运行，不仅加重局部病变，而且可损伤正气，痰瘀互结，形成癌毒。“四虚”状态可能与免疫功能、造血免疫调控等机制密切相关[8]；“四郁”状态可能与慢性应激、脂质沉积、基质重塑及炎症因子相关[9]。“质变化毒”是在“四虚”和“四郁”长期、复杂的相互作用下，机体正常的气血津液代谢产物或外邪滞留物发生性质上的恶化与凝集，形成具有强烈致病性、易于导致细胞恶性转化“癌毒”物质的过程，是肿瘤发生的核心，通过调控“虚郁”阻断恶性转化，体现“虚郁致癌”病机观的科学内涵。见图1。

2 “虚郁”驱动炎癌转化机制

2.1 “虚”为发病之基

2.1.1 “气虚”与HBV免疫应答“气虚”表现为乏力、易感，可能与免疫功能低下相关。正气具有抵御外邪、保护机体、调节机体的功能，从而促使康复能力。机体免疫功能具有防御、监视、维持机体内在平衡的作用，可见免疫功能及免疫细胞与正气的关系密切[10-11]。HBV感染导致病毒性肝炎的发病基础主要为正虚无力抗邪，邪气内侵而留滞。王叔和《脉诀》载：“涩则气劣，肝积肥气。”肝细胞癌中正气抵御外邪入侵的这一功能，与现代医学中机体免疫系统抵抗病毒等微生物感染的作用具有相似性。免疫功能失调在HBV的感染过程中发挥重要作用，HBV感染可导致树突状细胞被识别为靶细胞而受到攻击或诱发凋亡，影响T淋巴细胞的活化及分化为细胞毒性T细胞，进而使其不能杀伤肿瘤细胞；同时可影响自然杀伤细胞数目，导致其无法杀伤HBV感染的细胞[12]。

2.1.2 血阴阳虚，扰动机体免疫平衡“血虚”可能与造血免疫调控相关，HBV感染可通过慢性炎症抑制骨髓造血微环境，导致红细胞和免疫细胞生成减少，与面色苍白、头晕乏力等贫血症状吻合，慢性HBV感染者常伴随铁代谢紊乱，可能进一步加重血虚状态[13]。阴虚可能与免疫亢进相关，阴虚体质患者因“阴虚火旺”呈现慢性炎症与氧化应激状态，线粒体氧化应激增强可加速HBV相关肝损伤及肝纤维化进展[14]。阳虚状态与免疫抑制存在潜在关联，患者常伴有下丘脑-垂体-肾上腺轴功能低下，表现为皮质醇分泌水平降低，进而导致免疫抑制。皮质醇可调控线粒体，在HBV感染过程中，线粒体能量代谢障碍可引发三磷酸腺苷合成减少与产热不足，与中医阳虚证型中“畏寒肢冷”的典型症状高度契合[15]。“四虚”相互兼夹，共同导致免疫-造血-炎症网络失衡。

2.1.3 肝脾失调与HBV感染《外证汇编》载：“正气虚则成岩。” HBV感染到肝细胞癌的炎癌转化过程，本质上是正气虚损导致脏腑功能失调的渐进性演变[16]。脏腑功能失调主要以肝脾功能失调为核心，如《疡科心得集》进一步阐明“数证者俱从郁论，病本在于肝脾”，强调正气虚损导致的脏腑功能失调，特别是肝脾功能紊乱，为HBV持续感染和恶性转化提供内在条件。研究显示，将4 805例乙型肝炎肝硬化患者中医证型分布规律进行单组率meta分析，显示肝郁脾虚、肝气郁结证比例最高[17]。由HBV所致肝细胞癌的中医证型中肝郁脾虚证患者占比为48.3%[18]。

2.2 “郁”为促变之枢

2.2.1 “气郁”与情志失调气郁以情志不舒、气机郁滞为核心证候，可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、体内炎症反应、物质代谢失调及肠道微生态失衡等多重机制，促进肝细胞癌的发生与发展，与“气郁→积聚”的理论高度吻合。肝细胞癌的发生与情志因素密切相关，如《诊法通论》载：“结为阴独盛而阳不能入也，为积聚，为七情所郁。”情绪抑郁，阳不得入于阴故生积聚，强调情绪在积聚类疾病发病中的重要意义。研究显示，气郁体质的群体易患慢性炎症，HBV包含在其中，长期抑郁、焦虑等情志失调状态可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，导致糖皮质激素和儿茶酚胺持续释放，这些应激可通过促进肝细胞损伤、增强氧化应激及调控肿瘤微环境[19]。炎症微环境中的免疫细胞耗竭现象与中医“因郁致虚”相似。此外，心理应激可破坏肠屏障功能，导致肠道菌群紊乱，增加内毒素入血，导致胆汁酸代谢异常，促进肝细胞癌进展[20]。

2.2.2 情志失和，衍生火瘀痰浊之患气郁（应激）可通过多重机制引发火郁（炎症微环境）、痰湿（脂质沉积）及血瘀（基质沉积）并协同致病。《素问玄机原病式》载：“郁，怫郁也。结滞壅塞，而气不通畅。所谓热甚则腠理闭密而郁结也。”提出气郁化火（热）郁。长期处于抑郁状态的患者血清IL-6，与中医“气郁化火”理论吻合。研究显示，应激可激活核因子κB和信号传导及转录激活蛋白，导致促炎性细胞因子过度产生，形成慢性低度炎症微环境[21]。《临证指南医案·积聚》载：“积聚一类病证多由气机郁滞，瘀血内停日久而成。”指出气郁致血瘀的致病特点。心理应激可增加血液黏度，促进血小板活化，并通过上调血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶表达促进异常血管生成[22]。同时，慢性炎症状态可激活肝星状细胞，促进细胞外基质沉积，加重肝窦毛细血管化[23]。在气郁致痰湿病理改变过程中，慢性应激可通过抑制AMPK信号通路，减少脂肪酸β 氧化，导致肝细胞内脂质沉积[24]。

3 阻断肝细胞癌炎癌转化治疗策略

3.1 扶正调气，健脾疏肝固本培元

“郁则发之，虚则补之”，补虚、开郁为治疗肝细胞癌两大法则。基于“扶正调气则郁自解”，扶正调气法被确立为预防肝细胞癌炎癌转化的基本治法[25]。在补虚扶正方面，需针对气血阴阳虚损辨证施治：补气虚以益气固本、充养卫阳；补血虚以补血荣络、调和冲任；滋阴虚以滋阴潜阳、平衡枢机；升阳虚以温阳化气、燮理经络，通过整体扶正调气、健脾疏肝改善机体虚损状态。《医述》曰：“善治脾胃者，能调五脏。”阐明脾胃作为后天之本、气血生化之源的核心理论，强调脾虚可致气血化生不足而加重虚损。研究显示，扶正类药物可活化T淋巴细胞改善机体的免疫抑制，且可加强免疫监督，从而抑制肿瘤细胞的生长[26-27]。扶正调气重点在补脾，如《孕育玄机》载：“治疗积聚癥瘕，大都此症皆因肝脾血气亏损，或因肝脾郁结而然。治惟八珍汤、逍遥散、归脾汤，随症互服自愈。”脾属土，肝属木，脾弱木强，故宜补中焦脾气以固本。在调气开郁方面，遵循“肝欲散，急食辛以散之”的原则，通过调肝解郁、行气滞以舒情志。肝主疏泄，喜调达而恶抑郁，调气法在积聚治疗中具有重要地位：《得配本草》记载以香附、川芎、苍术等行气药醋炒治疗肝积，肝细胞癌发病常因肝脾气虚致气机郁滞，需以健脾疏肝为法。研究显示，健脾疏肝类中药可改善肿瘤微环境，通过加强CD4+T淋巴细胞，改善其中的免疫抑制状态，从而延缓肿瘤细胞的增长[28]。柴胡、白芍可抑制HepG2肝癌细胞微小核糖核酸-1297的表达，通过负调控PI3K/Akt信号通路，从而抑制细胞增殖并诱导凋亡[29]。

3.2 化痰散瘀，除湿解毒祛邪防变

在扶正调气、健脾疏肝的基础上，针对瘀、痰、火等病理产物进行干预，通过中药化痰散瘀、除湿解毒以改善肿瘤局部微环境，是预防肝细胞癌炎癌转化的关键环节。当临床表现出现炎症因子紊乱及肝脏硬度值增高等征象时，需对应采取“化瘀通络消癥散结、涤痰祛湿复常津液、清解郁火存阴护正”的治疗策略。《医学答问》载：“积聚者，肝积在左胁下，名曰肥气，宜和中丸加柴胡、鳖甲、青皮、莪术。”其为临床配伍用药提供理论依据。现代药理研究显示，鳖甲煎丸具有抗肝癌细胞增殖、侵袭转移等作用，并参与调控β-连环蛋白及IL-6等炎症因子[30]。夏枯草有效成分总黄酮对肝癌细胞SMMC7721增殖具有显著抑制作用，有助于升高活性氧、B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白及胱天蛋白酶3/9水平[31]。同时，夏枯草有效成分硫酸多糖对肝细胞癌血管生成有显著影响[32]。莪术醇可显著抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，调控PI3K/Akt信号通路介导的细胞自噬和上皮-间质转化[33]。这些研究为“祛邪”理论提供科学佐证，临证在扶正调气、健脾疏肝基础上，配伍鳖甲、莪术、半夏、夏枯草等中药化痰散瘀，除湿解毒，可通过多靶点干预发挥抗肿瘤效应。

4 小结

本文围绕“因虚致郁、因郁致虚、质变化毒”的核心理论，系统阐述“虚郁致癌”作为肝细胞癌炎癌转化核心病机的内涵与作用机制。认为“虚”为发病之基，“郁”为促变之枢，两者通过“因虚致郁-因郁致虚”交互作用形成恶性循环，更通过释放炎症因子、诱发代谢紊乱等多重途径，直接驱动慢性肝炎向肝细胞癌的恶性转化，即“质变化毒”。针对“虚郁互结”的病机，提出“扶正调气、健脾疏肝”以固本，兼用“化痰散瘀、除湿解毒”以祛邪，从而有效阻断炎癌转化进程。这为中医药防治肝细胞癌提供重要的理论基础。未来研究需深入挖掘“虚郁致癌”理论的现代科学内涵，并特别关注情志因素的作用机制，探索心理干预与中医药协同防治肝细胞癌的创新路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] ZHOU J，SUN H，WANG Z，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of primary liver cancer（2022 edition）[J].Liver Cancer，2023，12（5）：405-444.

[2] 吴镭，贾彩，徐岩英，等.“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”重大研究计划结题综述[J].中国科学基金，2021，35（2）：258-264.

[3] LIU Y，LIU L，ZHOU Y，et al.CKLF1 enhances inflammationmediated carcinogenesis and prevents doxorubicin-induced apoptosis via IL6/STAT3 signaling in HCC [J].Clin Cancer Res，2019，25（13）：4141-4154.

[4] 杨丽惠，胡凯文，王婧筱.基于肝癌免疫微环境探讨活血化痰解毒法在肝癌中的作用机制[J].中国实验方剂学杂志，2022，28（14）：172-178.

[5] 张晓娜，章亭.近现代国内名老中医治疗原发性肝癌特色诊疗经验总结[J].亚太传统医药，2019，15（2）：102-104.

[6] TAN D J H，QUEK S X Z，YONG J N，et al.Global prevalence of depression and anxiety in patients with hepatocellular carcinoma：systematic review and meta-analysis[J].Clin Mol Hepatol，2022，28（4）：864-875.

[7] 李玲，陈巧，曹丽，等.乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抑郁焦虑状态的影响因素及其对短期预后的影响[J].安徽医学，2022，43（10）：1145-1149.

[8] 陈玉春，高依卿.气血阴阳大补汤对虚证小鼠细胞免疫和骨髓造血功能的影响[J].中医杂志，1995（3）：171-173，132.

[9] 李欣悦，吴民民，朱路文.脂质代谢异常与抑郁症发展的关联及机制研究进展[J].中国全科医学，2025，28（20）：2562-2569.

[10] 罗伯托·刚萨雷斯，牛欣.基于现代医学基础的正气的诠释[J].中华中医药杂志，2012，27（6）：1541-1543.

[11] 胡锐，孙嘉玲，钟欣，等.基于RNA-Seq探讨原发性肝癌不同中医证型循环免疫细胞丰度差异[J].山东中医杂志，2023，42（9）：955-962.

[12] MENG Z，CHEN Y，LU M.Advances in targeting the innate and adaptive immune systems to cure chronic hepatitis B virus infection[J].Front Immunol，2020，10：3127.

[13] GKAMPRELA E，DEUTSCH M，PECTASIDES D.Iron deficiency anemia in chronic liver disease：etiopathogenesis，diagnosis and treatment[J].Ann Gastroenterol，2017，30（4）：405-413.

[14] POPA G L，POPA M I.Oxidative stress in chronic hepatitis B—an update[J].Microorganisms，2022，10（7）：1265.

[15] LUO J，SHEN S，XIA J，et al.Mitochondria as the essence of yang qi in the human body[J].Phenomics，2022，2（5）：336-348.

[16] 高劲，于慧博，熊宏泰，等.基于“肝气虚”理论探讨原发性肝癌的辨治[J].中医药学报，2024，52（1）：6-9.

[17] 刘蕊洁，杨先照，张嘉鑫，等.乙型肝炎肝硬化中医证候分布的单组率meta分析[J].世界中医药，2022，17（18）：2594-2601.

[18] 秦揶，解新科，寇小妮.原发性肝癌常见中医证型的临床指标研究概况[J].吉林中医药，2022，42（8）：989-992.

[19] 孙静云，何婷婷，顾赛红.185例乙型肝炎病毒携带者的中医体质分布及临床特征分析[J].当代医学，2021，27（18）：26-28.

[20] XUMY，GUOCC，LIMY，et al.Brain-gut-liveraxis：chronic psychological stress promotes liver injury and fibrosis via gut in rats[J].Front Cell Infect Microbiol，2022，12：1040749.

[21] 程蝶，赵翰铮，鲁艳杰，等.慢性应激-肿瘤微环境对肿瘤影响的研究进展[J].河北医学，2022，28（2）：342-344.

[22] 万学娜，袁会成，杨凯，等.基质金属蛋白酶在肝纤维化中的应用研究进展[J].中国当代医药，2024，31（29）：185-192.

[23] 曲芳芳，徐海博，齐天杰，等.重组人IL-37通过调控Wnt5a减少细颗粒物诱导的支气管上皮细胞外基质沉积[J].中国病理生理杂志，2025，41（1）：46-53.

[24] 张依娜，赵锋，唐瑜，等.中药通过AMPK信号通路防治高脂血症研究进展[J].中南药学，2025，23（5）：1369-1376.

[25] 于惠博，花宝金，郑红刚，等.花宝金基于“调气解毒”理论防治肝癌的策略与实践[J].北京中医药，2024，43（3）：292-295.

[26] 谭倩影，谢贵萍，李响，等.黄芪四君子汤调节T细胞PD1泛素化水平重塑肿瘤免疫微环境抑制胃癌增殖的研究[J].南京中医药大学学报，2023，39（7）：629-636.

[27] 王成志，张晓青，刘一帆，等.中药小分子药物在抗肿瘤免疫中的作用机制研究进展[J].中华中医药学刊，2024，42（2）：191-196，292.

[28] 杨丽惠，胡凯文，王婧筱.基于肝癌免疫微环境探讨活血化痰解毒法在肝癌中的作用机制[J].中国实验方剂学杂志，2022，28（14）：172-178.

[29] 丁琳，王若宇，张帆，等.柴胡-白芍含药血浆通过miR-1297/PTEN信号轴对HepG2肝癌细胞的影响及机制研究[J].中国中药杂志，2024，49（4）：1073-1081.

[30] 朱燃培，张华，李小青，等.鳖甲煎丸抗肝癌的作用机制和临床研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2023，29（18）：267-276.

[31] 宋亚刚，方晓艳，白明，等.夏枯草总黄酮通过抑制氧化磷酸化和糖酵解诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡[J].中药药理与临床，2020，36（6）：109-113.

[32] 王雅楠，曹蕊，朱聪，等.夏枯草硫酸多糖对肝癌血管生成的作用及机制研究[J].中国肿瘤临床，2014，41（12）：758-761.

[33] 方崇锴，刘思琳，郑昊，等.莪术醇通过PTEN/PI3K/Akt通路调控肝癌细胞自噬和上皮间质转化的机制[J].中华中医药杂志，2023，38（5）：2450-2455.

【作者机构】	中国中医科学院广安门医院肿瘤科
【分类号】	R273
【基金】	中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目—传承名老中医药专家学术经验专项项目（HLCMHPP2023007）国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划项目（ZYYCXTD-C-202205）中国中医科学院科技创新工程资助项目（CI2021A01804）。

“虚郁致癌”作为肝细胞癌炎癌转化核心病机的理论阐释与防治探析

目录

文内图表