动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）作为一种慢性、渐进性疾病，是全球范围威胁人类生命健康的重大疾病之一。其特征是动脉壁中脂质、炎症细胞和细胞外基质成分的积聚，导致AS斑块的形成，涉及脂质代谢紊乱、炎症反应、内皮细胞损伤等多个环节[1]。“阳微阴弦”理论作为中医对“胸痹心痛”等心血管疾病病机的经典概括，为认识和指导AS的发展及治疗提供独特的视角与方法。本文综述Wnt/β-catenin信号通路在AS中的多重作用机制，阐释其与“阳微阴弦”理论的内在联系，并分析基于该通路的中医干预策略，为AS的精准防治提供新视角。

1 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路是细胞内信号传导的重要途径，广泛参与细胞增殖、分化及凋亡等多种生物过程。Wnt蛋白通过与细胞膜上的跨膜表面受体卷曲蛋白和脂蛋白受体相关蛋白5/6结合后可激活细胞内一系列分子事件。在无Wnt信号时，β-catenin可被由糖原合成酶激酶-3β、CK1和Axin等组成的“降解复合体”磷酸化，最终通过蛋白酶体被降解。当Wnt信号激活时，该降解复合体的功能被抑制，使β-catenin在细胞质中大量积聚，进而转入细胞核，与T细胞因子和淋巴样增强结合因子转录因子相结合，最终激活下游目标基因的表达[2]。Wnt/β-catenin信号通路在AS的发展过程中起重要作用，其激活后几乎影响AS病理进展的所有阶段，包括内皮功能障碍、单核细胞浸润、血管平滑肌细胞增殖和迁移，以及斑块形成等。

1.1 参与炎症反应

炎症反应在AS的发病机制中占有重要地位，炎症因子可损害内皮细胞，招募单核细胞等炎症细胞至血管内膜下，加速AS进程。当Wnt/β-catenin信号通路激活后，通过启动核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和上调炎症因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 表达或增强炎症基因如环氧合酶2表达，增加内皮细胞对免疫细胞的黏附性，加剧炎症因子的浸润，导致内皮功能障碍，促进血管斑块形成[3]。研究显示，G蛋白偶联受体124过度表达可激活Wnt/β-catenin信号通路，促进核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体激活，引发细胞焦亡，从而加剧AS炎症反应[4]。

1.2 诱导血管平滑肌细胞增殖

Wnt/β-catenin信号通路激活不仅改变包括周期蛋白D1和p21在内的促增殖基因在血管平滑肌细胞中的表达，而且可促使其从收缩表型向合成表型转化，并大量分泌细胞外基质，增殖迁移至血管的内膜区域，加重AS病变。该通路能诱导内皮细胞表达多种促血管生成因子如血管内皮生长因子等，促进AS斑块内血管生成，加剧斑块的不稳定。其中，透明质酸结合蛋白能通过激活Wnt/β-catenin信号通路调节血管平滑肌细胞增殖。β-catenin C末端信号可激活内皮稳态基本介质S1PR1的启动子，诱导血管平滑肌细胞中S1PR1表达，促进血管管腔重塑，增强动脉损伤后的血管平滑肌细胞增殖和新内膜形成[5]。

1.3 影响脂质代谢

Wnt/β-catenin信号通路在脂质储存和稳态过程中起重要作用，通过干扰相关基因表达，影响脂肪生成、细胞内胆固醇运输和胆固醇外流等多个环节，促使脂质在血管壁的沉积，使其成为AS发病的重要危险因素。在AS患者血液中低水平的Wnt配体与高水平的甘油三酯和胆固醇关联的研究显示，通过细胞膜上Wnt受体脂蛋白受体相关蛋白6的修改可导致肝脏中胆固醇合成和脂肪变性增加[6]。Wnt/β-catenin信号通路的激活可升高细胞胆固醇酯水平，并减少载脂蛋白A-I依赖性胆固醇外流，提示血管平滑肌细胞更易通过胆固醇处理受损而变成泡沫状细胞[7]。基质蛋白R-spondin 2可通过抑制该途径及淋巴管生成的激活，并由此抑制AS的胆固醇外流，加重AS发展[8]。

2 “阳微阴弦”理论

“阳微阴弦”概念出自于《金匮要略》：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。”这是从脉学角度论述证候，阳微，指寸脉微；阴弦，即尺脉弦。后延伸出“微见于寸，知上焦阳虚；弦见于尺，知下焦阴寒内盛”的重要论断。其中，“阳微”首当指心阳不足，“阴弦”则表示阴寒邪气过盛，如气滞、血瘀、寒凝、痰浊等病理产物的阻滞。《圣济总录》载：“肾虚逆气乘心，故其痛与背相引，善瘛疭，如物触其心也。”肾主命门，肾阳为诸阳之根，五脏之阳气非此不能发，肾阳虚则脏腑温煦失职，气化失常，病理产物积聚。脾为后天之本，水液代谢之枢纽，脾气亏虚，运化失职，则痰饮水湿停滞。因此，除心阳虚外，医者多强调脾肾之用，脾肾亏虚，则气血津液运行不畅，痰饮、瘀血病邪内生，闭阻心脉，发为胸痹而痛。国医大师朱良春认为，本虚当以心脾肾不足为主，标实多主痰瘀互结[9]。故阳气虚损为本，阴寒邪盛为标是该理论的核心思想。

AS归属于中医“脉痹”范畴，是“胸痹心痛”“真心痛”等疾病发生的病理基础。《素问》曰：“诸血者，皆属于心。”血液在脉道内流动主要靠心气的推动和调节。气为血之帅，若久病正气耗损，推行血流之力减弱，甚则阳气衰微，寒生于内，血脉不行而致瘀。邪之所在，皆为不足。特别是在老年人或体弱者中，阳气衰微对脏腑、经络的推动和调节能力下降，可产生痰浊、瘀血等阴盛的病理产物。又因“津血同源”，津液代谢失常，则聚而成痰；而血液运行失常，故凝滞为瘀。痰瘀之间，同气相引，互助互生。痰为有形实邪，秽浊黏腻，滞于局部，阻碍气血运行，日久伤络，使血不循常道而成瘀。瘀血阻于脉外，加之气不行津，气血留滞，则津聚成痰。两者一旦形成，又成为病因引发如AS等新病。

3 基于Wnt/β-catenin信号通路探讨“阳微阴弦”理论辨证论治AS

“阳微阴弦”是能量代谢障碍与病理产物蓄积的恶性循环。AS的形成与氧化应激、内皮功能障碍及脂质代谢密切相关，“阳微阴弦”理论则是质能转化的重要总结。阳微状态下，机体能量代谢障碍抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）表达，触发Wnt/β-catenin信号通路异常激活，引起NF-κB信号通路诱发炎症反应，同时促使脂肪细胞分化失控导致脂质沉积，形成中医“痰浊”的病理基础。此外，诱导血管内皮生长因子等生长因子迁移，驱动血管平滑肌细胞增殖迁移，在斑块内生成新血管，表现为“瘀阻”特征。痰瘀互结即是阴阳失衡状态下具象的病理产物堆积，瘀阻日久正气更损，两者此消彼长，互为因果，介导细胞行为的紊乱，促进AS发展。见图1。

图1 AS中“阳微阴弦”理论与Wnt/β-catenin信号通路关联模型

PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体；NF-κB：核因子κB；VEGF：血管内皮生长因子；AS：动脉粥样硬化。

3.1 温阳益气法延缓AS病变

3.1.1 减轻炎症反应《医宗金鉴》注解：“阳气一虚，诸寒阴邪得以乘之，则胸背之气痹而不通。”机体阳气不足、生发无力可引起缺血缺氧的低代谢状态，影响AS过程中的微环境改变，降低细胞内信号传导的效率和稳定性。其中，PPARγ 作为负向调控Wnt/β-catenin信号通路的蛋白，具有阻断巨噬细胞中促炎性细胞因子和基因表达，转活抗炎基因，发挥抗炎、调脂及稳定斑块的作用[10]。低氧诱导的低氧诱导因子-1α 激活可下调PPARγ 表达，诱发促炎基因驱动斑块炎症。研究显示，益气健脾的中药绞股蓝提取物绞股蓝总皂苷可提高PPARγ 的活性，抑制Wnt/β-catenin信号通路的表达，减少炎症因子的释放，改善大鼠AS[11]。此外，温阳补气法可直接作用于该通路，延缓炎症反应。何婷等[12]在具有补气升阳功效的黄芪中提取一种天然非合成活性成分黄芪甲苷，发现其干预后HepG2细胞中Wnt、β-catenin和T细胞因子4蛋白表达下调，且存在明显的剂量依赖性关系。此外，补气药中红景天苷和山药多糖也是通过影响该通路发挥抗炎特性。

3.1.2 抑制细胞增殖 在低代谢状态下，内皮细胞产生一氧化氮减少，引起血管舒张功能障碍，一氧化氮与硫化氢相互作用，致使低氧诱导因子-1α 和血管内皮生长因子依赖性的斑块内血管新生，增加斑块破裂风险，Wnt/β-catenin信号通路启动，激活下游靶基因，诱发血管平滑肌细胞增殖[13]。然而，血管平滑肌细胞的过度增殖不仅加剧斑块的不稳定性，而且可能引发急性心血管事件。因此，扶阳益气法对抑制斑块内细胞增殖具有重要意义。补阳药中肉苁蓉的活性成分松果菊苷在介导Wnt/β-catenin信号通路中具有重要功用，通过抑制细胞增殖迁移、延缓血管钙化的发生和发展、发挥心血管保护活性作用[14]。

3.1.3 减轻脂质沉积 阳虚无力推动气血津液的运行，膏脂运化失常，Wnt/β-catenin信号通路激活，使脂质代谢易于沉积脉道中，形成AS斑块的脂质核心。苓桂术甘汤作为温阳益气、健脾化饮的经典方。丁芮等[15]发现其能调控Wnt/β-catenin信号通路活性，抑制胶原蛋白过度沉积与蛋白酶降解，有效抑制心肌成纤维细胞的纤维化和细胞外基质沉积。王梦妮等[16]从现代医学角度阐释“阳微阴弦”理论，认为物质与能量的流向失衡及能量匮乏是其本质。四逆汤对AS有积极防治作用，方中槲皮素、β-谷甾醇、甘草查尔酮a、柚皮素、水黄皮素等是治疗冠心病的关键有效成分。究其根本，脾气复健，则气机顺利，痰湿输布正常，膏脂以化，脉痹得愈。

3.2 痰瘀同治法阻断AS发展

水谷精微不归正化，酿生膏脂痰浊，稽留脉中发而为病。《医学正传》云：“津液稠黏，为痰为引，积久渗于脉中，血为之浊。”陈可冀院士提出痰瘀互结、秽浊蕴积是AS炎症反应过程中的关键病机，在治疗上擅以瓜蒌薤白半夏汤和冠心2号方为基础加减[17]。国医大师沈宝藩在临证时认为，痰瘀同源损伤脉道是老年患者心脑血管疾病的根本病因，治法上主张“理气治脾、涤痰通瘀”[18]。既往动物实验显示，痰瘀同治含药血清能上调大鼠AS斑块内PPARγ 蛋白表达，下调NF-κB表达，抑制AS斑块内血管新生[19]。临床研究显示，痰瘀同治方联合西药治疗相较于单纯西药在稳定和消退AS斑块中的治疗效果更好，能明显缩小斑块的长径和厚径[20]。由此可见，化痰活血对AS的治疗具有重要意义。

3.2.1 涤痰法减轻脂质沉积和炎症反应 朱丹溪云：“痰之为物，随气升降，无处不到。”痰为百病之母，致病广泛，痰浊壅盛则阻塞气机，致使清气不升，浊气不降，临床可见胸闷、气促等症。脂肪酸存在于卷曲蛋白1/2/7糖基识别结构域中，并在卷曲蛋白成熟和可能的二聚体化中发挥作用，卷曲蛋白5充当胆固醇传感器和主调节器，将脂质代谢与Wnt信号耦合[21]。Wnt/β-catenin信号通路激活不仅加速巨噬细胞对脂质的摄取和泡沫细胞的形成，而且通过抑制人脐静脉内皮细胞的胆固醇外流，减少胆固醇的积累，引发氧化应激导致内皮功能障碍[22]。胆固醇沉积的过程正与“痰浊”的状态相吻合。因此，化痰药在减轻该通路诱导的脂质沉积中具有重要意义。研究显示，β-谷甾醇作为半夏的有效成分之一，可在体外和体内显著控制胆碱代谢，有效抑制载脂蛋白E-/-小鼠的AS斑块[23]。

“痰浊”阻滞气机，影响免疫调节功能，间接延长炎症反应。祛痰药通过抑制炎症反应可有效抑制AS。瓜蒌薤白半夏汤是治疗胸痹心痛的经典方剂，具有祛痰宽胸的作用。冯利等[24]研究发现，方中有效成分β-谷甾醇可明显降低氧化低密度脂蛋白活化水平，抑制NF-κB在内皮细胞中的表达量，发挥抗炎作用。朱丹溪强调：“善治痰者，不治痰而治气。气顺则一身之津液亦随气而顺矣。”在行气药中，川芎生物碱单体提取物川芎嗪通过调节Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白，改善大鼠心肌细胞的凋亡，减轻细胞损伤。以“治气化痰”为根，从多维度抑制炎症反应，是中药防治AS的深度思想内涵。

3.2.2 化瘀法抑制细胞增殖《灵枢·百病始生》云：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去而积成矣。”瘀瘀阻滞气机、损伤脉络，导致局部气血代谢紊乱，最终引发细胞异常增殖。化痰祛瘀法可阻断细胞周期进程，抑制细胞增殖迁移，延缓AS发展。既往研究中通心络胶囊干预小鼠粥样硬化斑块面积缩小，泡沫细胞堆积减少，内膜增生减轻，同时Wnt/β-catenin信号通路上关键蛋白及炎症因子表达水平明显下降；近期研究人员在载脂蛋白E-/-AS模型中发现，活血止痛的常用方剂四妙勇安汤，能抑制Wnt/β-catenin信号通路的表达，抑制血管内皮生长因子增殖，干预血管生成，从而稳定AS斑块[25]。研究显示，莪术、郁金等活血类中药提取物发现，姜黄素能通过抑制Wnt5a/β-catenin信号通路，降低β-catenin的活性和核积累，抑制下游靶基因表达，抑制细胞增殖和迁移，减轻心肌炎症反应，改善冠状动脉微栓塞后的病理变化[26]。

4 小结

本文构建“阳微阴弦”与Wnt/β-catenin信号通路的分子关联模型，探讨Wnt/β-catenin信号通路在AS发病中的生物学机制，阐释温阳化痰祛瘀法通过调控该通路实现延缓AS进展的治法。这种跨学科的综合治疗思路不仅丰富“阳微阴弦”的理论内涵，而且为现代医学提供更多的治疗选择。未来可深入探索Wnt/β-catenin与其他信号通路的协同调控机制，同时结合网络药理学技术解析中药复方多成分、多靶点的作用规律，为中医药现代化研究与AS临床防治提供更系统、精准的理论与实践依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on Wnt/β-catenin signaling pathway mediated “yang wei yin xian” theory in the syndrome differentiation and treatment of atherosclerosis

GONG Rongrong CAI Hongwen
Department of Cardiovascular Medicine, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Zhejiang Province,Hangzhou 310006,China

[Abstract] Arteriosclerosis (AS) is a key pathological basis for cardiovascular diseases like coronary heart disease,and myocardial infarction,diseases such as chest tightness,and chest pain are categorized “chest impediment,and heart pain” in traditional Chinese medicine.“Yang wei yin xian” theory is based on yang deficiency and characterized by phlegm and blood stasis,is highly compatible with energy metabolism disorder,inflammatory reaction,and accumulation of pathological products in modern medicine.In recent years,abnormal activation of Wnt/β-catenin signaling pathway has become a key mechanism for progression of AS by regulating inflammation,smooth muscle cell proliferation,and lipid deposition.This article takes the inhibition of this pathway as starting point,reviews biological basis of “yang wei yin xian” theory in the syndrome differentiation and treatment of AS,as well as research progress on targeted regulation of this pathway by warming yang and boosting qi,clearing phlegm and removing blood stasis method to improve endothelial function,and delay AS progress.

[Key words] Atherosclerosis;“Yang wei yin xian”;Wnt/β-catenin signaling pathway

[中图分类号] R543

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）09（b）-0165-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.26.31

[基金项目] 国家自然科学基金面上资助项目（81973579）；浙江省中医药科技计划项目（2023ZL422）。

[作者简介] 宫荣荣（2000-），女，浙江中医药大学第一临床医学院2023级中西医结合临床专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合防治心血管疾病。

[通讯作者] 蔡宏文（1978-），男，博士，主任医师，硕士生导师；研究方向：中西医结合防治心血管疾病。

（收稿日期：2025-06-04）

（修回日期：2025-07-14）