DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.26.34
中图分类号:R255.4
中医药调节NLRP3炎症小体治疗糖尿病肾病的研究进展
段佩含， 修宇飞， 李建辉， 薛晓颖， 孔菲
| 【作者机构】 | 黑龙江中医药大学研究生院； 黑龙江中医药大学附属第四医院内分泌科 |
| 【分 类 号】 | R255.4 |
| 【基 金】 | 黑龙江省中医药管理局青年中医药科研课题（ZHY2025-245）。 |
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中医药调节NLRP3炎症小体治疗糖尿病肾病的研究进展
目前对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的治疗主要采取综合性干预策略，其核心在于多靶点管理。如饮食管理，控制血糖、血压，重视脂代谢的异常，并选用具有肾保护作用的药物进行针对性治疗。主要药物是肾素-血管紧张素系统抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，以及最新认可的醛固酮受体拮抗剂良酮[1]。但临床研究数据显示，该干预方案对DN患者的血管事件发生率及全球死亡率无显著改善作用[2]。
1 DN
DN是一种以持续性蛋白尿和肾小球滤过率进行性下降为典型特征的临床综合征，是糖尿病的一种严重微血管并发症。其是导致慢性肾脏疾病和终阶段肾脏疾病的主要因素。全球有30%～40%的糖尿病患者可逐渐发展为慢性肾脏病，根据相关研究显示这一比例可持续上升[3-4]。DN的发展进程通常表现为肾功能逐渐恶化的特征性变化，初期可见肾小球滤过率异常升高，随后出现持续性蛋白尿，最终进展为终末期肾病。
2 核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体
2.1 NLRP3炎症小体的结构
NLRP3炎症小体是一种在先天免疫中起重要作用的细胞质多蛋白复合体，由NLRP3、含有C末端胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白质和Caspase前体-1 3个组成部分。凋亡相关斑点样蛋白质作为适配蛋白，连接NLRP3和Caspase-1，促进其聚集形成炎症小体。Caspase-1则是一个关键的效应蛋白，负责将前体形式的细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-18激活为其生物活性形式[5]。NLRP3其功能是捕获危险信号和招募下游分子；Caspase-1引发细胞因子IL-1β 和IL-18的成熟，以及对Gasdermin D的加工，介导细胞因子释放和细胞焦亡；凋亡相关斑点样蛋白质（含有Caspase募集结构域）起NLRP3和Caspase-1连接桥梁的作用[6]。NLRP3炎症小体失调可影响自身免疫性和炎症性疾病的发生及发展。
2.2 NLRP3炎症小体的激活机制
NLRP3的激活通过识别多种内源性和外源性刺激信号触发，包括病原体、细胞损伤和代谢异常等[7]。该过程不仅引发细胞因子IL-1β 和IL-18的释放，而且导致细胞的程序性死亡如焦亡[8]。其在多种疾病的发病机制中发挥重要作用[9]。NLRP3的激活影响糖代谢稳态，其作用机制包括损害葡萄糖耐量、降低胰岛素敏感性等功能[10]。这些病理生理变化可加剧代谢紊乱。NLRP3作为一种多聚体蛋白复合物，参与调控炎症与免疫应答过程，在机体免疫稳态维持及病理反应发生和发展中具有重要作用[11]。
3 NLRP3炎症小体及IL-1β 和IL-18与DN的关系
3.1 NLRP3炎症小体与DN的关系
DN是糖尿病微血管病变的主要临床表现形式，其病理生理过程涉及高血糖、氧化应激和慢性炎症等多个因素。NLRP3炎症小体在DN的发病机制中起重要作用。NLRP3和高糖激活可能通过介导炎症反应参与DN的发生、发展[12]。研究显示，NLRP3的激活可促进炎症因子释放，导致肾小管和肾小球的损伤，进而加速肾脏的损伤和功能的恶化[13]。NLRP3炎症小体的活化不仅局限于巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，而且涉及肾脏固有细胞，提示其在多种肾脏疾病的发病机制中发挥重要作用。此外，NLRP3炎症小体的异常激活还与肾间质纤维化的发生密切相关，该过程通过促进炎症细胞的浸润和细胞因子的释放加剧肾脏损伤[1]。由此可见，NLRP3炎症小体在肾脏炎症中的核心作用，这种作用加剧肾脏的病理变化和损伤。
3.2 IL-1β 和IL-18与DN的关系
作为多效性细胞因子，IL-1β 和IL-18在慢性炎症过程中发挥重要作用。研究显示，系统性及组织局部的低强度炎症状态，伴随促炎性细胞因子的持续分泌，与糖尿病及其肾脏并发症的病理进程存在显著关联[14]。据报道，IL-1β 是重要的细胞因子，具有广泛的生物学活性，参与肾脏损伤和修复。IL-1β、IL-18的活化形式通过促进局部炎症反应和免疫细胞浸润，增加胰岛β 细胞凋亡，进而损害胰岛素分泌功能。IL-1β 的长期上调可导致胰岛素水平的升高，可能由于胰岛素通过促进葡萄糖摄取和代谢而增强巨噬细胞的炎症状态[15]。
炎症因子是2型糖尿病重要的病理生理决定因素，NLRP3促进IL-1β 和IL-18的产生，激活的IL-1β 和IL-18可通过诱导炎症及免疫细胞浸润导致胰岛β 细胞损伤或死亡与功能障碍，发生胰岛素抵抗或敏感性抑制，导致2型糖尿病，进而发展成DN[16]。
4 中医药通过作用于NLRP3炎症小体对DN的认识
糖尿病在中医的病机为脾肾脏器精气不足，导致脾肾脏器精气虚，不能运化水谷精微等膏脂，导致膏脂过多停聚于阴血分。在中医领域，DN治疗方法采用滋补肝肾、清热解毒、活血化瘀等方法[17]。
4.1 中药有效成分对NLRP3炎症小体的调控
4.1.1 清热解毒药 清热解毒药能通过抑制NLRP3炎症小体的激活减轻炎症反应。如某些中药成分能通过降低活性氧水平和抑制NF-κB信号通路的激活，从而降低NLRP3的表达水平和活化。清热解毒药如黄连能显著减少多种炎症介质的生成，包括C反应蛋白、IL-1β、IL-6及一氧化氮释放，从而缓解DN患者的慢性炎症[18]。
4.1.2 补肾类药物 在中医理论中，补肾类药物具有改善机体代谢和强化肾脏的功能。如六味地黄丸和山药等补肾药物能有效调控NLRP3炎症小体的活性，其作用机制包括通过激活Nrf2信号通路抑制氧化应激，进而抑制NLRP3炎症小体的形成。此外，这类药物还能通过调节肾脏的微环境，促进肾脏细胞的修复和再生，进而改善DN患者的临床症状和生化指标[9]。
4.1.3 活血化瘀药 活血化瘀药具有多靶点肾脏保护作用。首先，通过调节血液流变参数，降低血液黏度，促进微血管循环，从而提升肾脏组织灌注效率；其次，能有效抑制肾脏病理改变，包括间质纤维化进程和系膜区细胞异常增生[19]。近年来，这类药物对NLRP3炎症小体也有调节作用。如丹参和红花等活血化瘀类中药提取物可通过调控免疫细胞活化状态及抑制促炎性细胞因子分泌发挥抗炎作用，从而减轻组织损伤[5]。
4.1.4 其他 二氢槲皮素是一种二氢黄酮化合物，其可减弱NLRP3炎症小体在高糖环境下对HBZY-1和HK2细胞中活化NLRP3及IL-1β 表达的抑制作用[20]。紫草的主要成分去氢香豆素，可抑制NLRP3炎症小体介导的Caspase-1激活和随后的IL-1β 产生[21]。研究显示，五味子A可抑制DN小鼠肾脏组织中的TXNIP、NLRP3和Caspase-1蛋白表达，并降低IL-1β水平[22]。黄酮类化合物木犀草素显示，通过处理能有效维持足细胞在高糖环境下的存活状态，其保护机制包括抑制高糖诱导的细胞凋亡过程和稳定线粒体膜电位。木犀草素可显著减少高糖诱导MPC-5细胞中NLRP3炎症小体的形成和随后的IL-1β 分泌，以保护肾小管细胞免受高糖诱导的损伤[23]。中药活性成分通过多种机制调节NLRP3炎症小体的活性，进而对DN的治疗产生积极影响[24]。
4.2 中药复方制剂通过调控NLRP3治疗DN
玉泉丸已被证实能有效辅助治疗DN，且副作用较小。研究显示，玉泉丸能提高患者的尿蛋白排泄率、血清肌酐和尿素氮水平[25]。玉泉丸源自《仁斋直指》，是由葛根、天花粉、生地黄及甘草等中药配伍而成。研究显示，其所含成分通过多靶点作用，发挥养阴生津、除烦止渴、益气和中的功效，在调节机体津液代谢及脏腑功能方面具有重要作用。现代研究显示，玉泉丸可通过调节重要的蛋白质进一步激活PI3K/Akt、FoxO和AMPK信号通路，降低炎症水平，从而调节脂质代谢并保护肾组织[26]。
唐氏散方通过调节自噬作用减轻糖尿病肾损伤，其机制涉及p-AMPK/p-ULK1信号通路的激活。研究显示，唐氏散方能有效降低糖尿病大鼠的血糖水平和尿蛋白排泄率，改善肾功能[27]；唐氏散方还能促进肾小管细胞的自噬，减轻肾小管损伤。
补气还五汤以黄芪、当归尾、桃仁等中药配伍而成。常用于中风气虚血瘀证。治疗原则应以益气健脾为根本治法，配合活血化瘀以疏通经络。动物实验显示，熟地黄和山药加入的加减补阳还五汤可改善DN小鼠肾功能，保护肾脏[28]。
综上所述，中药活性成分通过多种机制调节NLRP3炎症小体的活性，中药复方制剂中各成分的协同作用则进一步增强其治疗效果。
4.3 针灸疗法通过抑制NLRP3炎症小体治疗DN
针灸具有疏通经络、调和气血、扶正祛邪、调整阴阳等功能。针刺治疗能减少DN模型大鼠24 h尿蛋白排泄量。这种保护效应可能源于针刺对肾脏足细胞关键蛋白表达的调控作用——上调CD2AP和nephrin等足细胞特异性标志物的mRNA水平，同时下调desmin的表达。这种多靶点的调节作用有助于修复受损的足细胞结构，减轻肾小球基底膜病理增厚，最终达到延缓DN发展的治疗效果[29]。
针灸疗法能有效调控机体神经-内分泌-免疫网络，抑制NLRP3炎症小体的过度激活，从而达到抗炎效果。研究显示，针灸和艾灸具有协同作用，均可减轻DN的氧化应激反应[30]。可通过调控凋亡相关蛋白/凋亡相关蛋白配体、转化生长因子-β1、基质金属蛋白酶-9的表达减少肾细胞凋亡，使肾功能得到保护[31]。黄海等[32]用电针刺激能增强肾组织中的自噬活性，足细胞损伤程度能明显改善，且Nephrin蛋白的表达量显著增加。提示电针可通过改善糖代谢状态影响足细胞的自噬过程，进而产生肾保护效应。汤明等[33]采用温针灸治疗对患者肾功能有明显改善，胱抑素C、血清肌酐、血尿素氮水平明显降低，治疗组治疗后各项指标低于对照组。由此可见，针灸疗法不仅抑制NLRP3炎症小体的激活，而且缓解氧化应激，突显其在DN管理中的治疗潜力。
5 小结和展望
NLRP3炎症小体的激活可导致肾脏炎症，进而引起肾功能损害。这个过程与DN的进展密切相关，通过炎症反应、氧化应激、自噬和胞吐作用等多种途径影响疾病。中医药能通过多种机制调节NLRP3炎症小体的活性，减少肾脏的炎症反应，从而减轻肾功能损害。鉴于NLRP3炎症小体在DN发病机制中的关键地位，调控该小体或其下游效应分子Caspase-1的表达水平已成为治疗该疾病的重要研究方向。中药活性成分因其具有多靶点、多通路调节特性，在干预NLRP3炎症小体活化过程方面表现出显著优势，为延缓DN病情恶化提供新的可能性。
但使用中医药调控NLRP3炎症小体干预DN仍存在一定的不足，中药配方的具体成分及个别活性化合物发挥作用的具体机制仍需进一步研究。大多数该类研究基于动物模型，要全面评估这些治疗手段的实际应用价值，仍需开展更深入的体内外实验和规范的临床试验。
综上所述，调节NLRP3炎症小体在DN的治疗中展现出广阔前景。未来研究应集中于阐明中药如何调节NLRP3，以促进DN的治疗。这可能包括分析有效成分，评估其对疾病的改善效果，以及研究中药和针灸在抑制NLRP3背景下对DN的影响。这些研究不仅为创新治疗策略提供新的理论见解，而且将致力于提高DN患者的生活质量。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Research progress on traditional Chinese medicine and pharmacy regulating NLRP3 inflammasome in the treatment of diabetic nephropathy
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