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心力衰竭（heart failure，HF）是一种严重的临床综合征，其症状和体征由心脏结构或功能异常导致泵血能力下降而引起，是导致全球死亡率、发病率和生活质量低的主要原因，我国HF现患病人数已达890万，严重威胁人民健康，尽管当前HF的标准化治疗（包括靶向药物、器械介入及运动康复等）可改善患者症状并延缓心室重构进程但难以实现心肌损伤的根本逆转[1]。在中医学中，HF可归属于“心悸”“喘证”“水肿”“痰饮”等病证范畴，其病机特点为本虚标实，病位在心，根本为心气（阳）虚衰，兼夹瘀血、水湿、痰饮等实邪。中医治疗上常以益气温阳、活血化瘀、利水消痰等法则为主，体现了辨证施治、多靶点综合调控的优势。

线粒体是经历裂变和融合循环的动态细胞器，碎片化和高度融合网络之间的转换确保了线粒体功能，从而能够适应代谢变化或细胞应激。线粒体动力学调节细胞的生物能量过程，包括融合、裂变、线粒体自噬、线粒体生物合成和线粒体运输等过程，是维持细胞稳态与各项功能的关键[2]。视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）作为唯一的线粒体内膜融合蛋白，其含量变化与HF的发病机制密切相关，OPA1能够参与线粒体融合与线粒体嵴重塑过程，进而维持线粒体内膜结构和功能的稳定。本文以OPA1对线粒体动力学及HF的相关作用机制及中药多靶点调控为中心进行综述，以期为HF的相关研究提供新的方向。

1 线粒体动力学

线粒体动力学是指线粒体通过持续分裂与融合维持自身形态、分布和功能稳定的动态过程，这一过程是调控细胞能量代谢、凋亡、自噬和氧化还原稳态的重要机制。在生理状态下，线粒体通过融合形成网络状结构，实现线粒体基质和膜内成分的交换，有助于稀释局部损伤、维持膜电位和代谢平衡。融合主要依赖于外膜融合蛋白Mitofusin 1和2（Mfn1/2）及内膜融合蛋白OPA1[3]。线粒体裂变的过程是线粒体膜的分裂及其基质和DNA在新线粒体中的重新分布，这对于维持稳定的线粒体DNA至关重要。线粒体可以聚集异常的线粒体，并将其分裂成膜电位较低、OPA1含量较低的线粒体。线粒体分裂使线粒体更容易分布到新形成的细胞中，有助于去除受损或功能不良的线粒体。分裂过程主要由动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）介导，它被招募至线粒体外膜，促使线粒体收缩和断裂。适度的分裂对细胞分裂和自噬有益，但过度分裂则可能导致线粒体碎片化、膜电位丧失、ATP生成下降，进而诱导细胞凋亡[4]。

2 OPA1与线粒体动力学

2.1 OPA1概述

OPA1是一种膜锚定型GTP酶，由线粒体靶向信号序列导入线粒体后，定位于线粒体内膜的内侧面，包含一个GTP酶结构域、一个中间跨膜区域和一个位于肽链C末端的GTP酶效应结构域，在选择性剪切的情况下，其存在长链形式（L-OPA1）和短链形式（S-OPA1），可以寡聚化并阻断线粒体内嵴的出口，其中L-OPA1为膜锚定状态，具有线粒体融合活性，S-OPA1则由线粒体应激相关蛋白酶对L-OPA1进行裂解而生成[5]。OPA1由核基因编码，在线粒体中发挥着维持线粒体结构与功能稳定的核心作用，主要涉及线粒体内膜融合、嵴结构维护、细胞能量代谢稳定和细胞凋亡抑制等关键过程[6]。

2.2 OPA1调控膜融合

OPA1调控线粒体内膜融合是线粒体动力学中关键的生理过程，有助于实现线粒体内容物的交换、损伤成分的稀释及能量代谢效率的维持。相较于线粒体外膜融合由Mfn1、Mfn2介导，内膜融合完全依赖于OPA1的功能状态。OPA1通过其固有的GTP酶活性介导内膜融合。在相邻线粒体靠近时，OPA1可在两个内膜表面形成同源或异源聚合体，并通过GTP水解驱动构象变化，从而促进膜接触、弯曲和最终融合。该能量依赖性过程还受到线粒体膜脂环境的显著影响，尤其是心磷脂的参与，有助于OPA1稳定锚定于膜表并增强其膜融合能力[7]。

2.3 OPA1调控嵴结构与能量代谢

OPA1是嵴结构稳定与线粒体内膜融合的核心调控因子。在线粒体内部，嵴是由内膜向线粒体基质内深度折叠形成的高度有序结构，是呼吸链复合体和ATP合酶的主要锚定位点。其形态和完整性直接决定了电子传递效率与氧化磷酸化能力[8]。OPA1通过调控嵴连接孔的开口状态，维持嵴的封闭性和功能性分区，进而优化超分子复合体的排列与稳定，促进ATP合酶有序装配，提高氧化磷酸化效率，在维持心肌细胞能量代谢稳态中具有不可替代的作用[9]。此外，OPA1通过介导线粒体内膜的动态融合，维持线粒体网络结构的完整性，优化呼吸链复合物的排列和电子传递效率，促进代谢底物、线粒体DNA和蛋白质在网络中高效交换，从而提高氧化磷酸化系统的能量输出能力[10]。相反，当OPA1表达下调或功能受损时，线粒体融合受阻趋于碎片化状态，嵴结构紊乱导致呼吸链复合体解体，膜电位下降，电子传递效率下降，进而引发ATP生成能力显著减弱，并伴随大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。这一过程将进一步激活应激相关信号通路，如腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）活化、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制、线粒体自噬增强等，从而扰乱细胞整体代谢平衡，进而影响细胞增殖、分化乃至存活，最终加速心肌结构与功能恶化，逐步诱发HF的发生和进展[11]。

2.4 OPA1抑制细胞凋亡

OPA1是抑制线粒体介导的细胞凋亡路径的关键调控因子。细胞凋亡是由内外源性信号诱发的程序性死亡过程，其中线粒体途径是最重要的执行机制之一，其关键事件是线粒体膜间隙中的细胞色素c释放，继而激活胱天蛋白酶（cysteine aspastic acid-specific protease，Caspase）级联反应[12]。在稳态下，细胞色素c主要定位于嵴腔内，并被嵴结构所封闭。OPA1通过其GTP酶活性调控嵴结构的紧密排列，防止嵴连接孔异常扩张[13]。研究表明，在细胞遭受应激（如氧化损伤、钙负荷、DNA损伤）时，线粒体内膜蛋白1（overlapping activity with m-AAA protease，OMA1）等蛋白酶被激活，对OPA1进行裂解，导致L-OPA1减少，线粒体融合能力和嵴稳定性下降，最终引发线粒体介导的细胞凋亡过程[14]。相反，过表达OPA1可抑制细胞色素c释放，降低Caspase-3激活水平，并显著延缓细胞凋亡进程[15-16]。

3 OPA1与HF

线粒体在心肌细胞中不仅是能量代谢的主要场所，同时也以其高度动态的结构参与细胞内信号整合、应激响应和生存调控。线粒体动力学失衡是HF模型中普遍存在的病理现象，表现为线粒体融合减少、分裂增强，导致大量碎片化的线粒体积聚于心肌细胞中。OPA1作为内膜融合的唯一关键蛋白，通过其GTP酶活性促使邻近线粒体内膜融合，形成连续网络，有助于维持心肌细胞中线粒体的结构完整性与功能联通。

在正常生理条件下，OPA1通过其GTP酶活性在线粒体内膜间介导膜融合过程。与Mfn1/2协同作用，OPA1确保线粒体外膜与内膜的双重融合得以完成。该过程不仅促进线粒体基质内容物在不同线粒体间的均衡分布，还可稀释局部损伤蛋白，形成功能联通的线粒体网络，从而提升心肌细胞对应激的适应能力。在HF等病理状态下，心肌细胞通常表现出线粒体融合受损、分裂增强、线粒体碎片化加剧等现象。这一变化伴随OPA1表达下调或剪切活性增强密切相关，特别是L-OPA1减少，使融合过程受阻，导致线粒体断裂、网络解体，形态失稳。更为严重的是，线粒体形态破裂可进一步引发膜电位丧失、ROS生成增加及细胞死亡，从而加速心肌结构重构和功能衰竭进程。Wai等[17]研究发现，在心肌特异性OPA1敲除小鼠中，OPA1从长型转变为短型比例增加，线粒体融合功能丧失，导致线粒体形态碎片化，心脏出现进行性扩张、纤维化与收缩功能下降，最终发展为典型HF表型，这一模型首次展示了OPA1与HF之间的因果关系，确立了OPA1在维持心肌线粒体结构和功能中的关键作用。庞延等[18]在结扎左冠状动脉前降支构建的慢性HF模型中发现大鼠心肌组织纤维化明显并存在大量线粒体肿胀、融合、内嵴断裂现象。Guo等[19]研究证实，在压力负荷诱导的HF模型中，OPA1表达显著下调，融合受阻，线粒体呈现碎片化和功能紊乱特征。因此，OPA1通过调控线粒体内膜融合过程，不仅维持心肌细胞内线粒体的动态结构完整性，也为心肌在高能耗与高应激环境下提供了重要的结构支持与功能缓冲。其功能障碍是心肌细胞形态不稳定和功能失调的重要前驱事件，也是当前线粒体靶向治疗干预HF的重要研究靶点之一。

线粒体嵴是呼吸链复合体和ATP合酶的主要锚定位点，其结构有序性直接决定氧化磷酸化效率。OPA1通过稳定嵴连接点和调节嵴膜排列，有效保障心肌细胞中呼吸链复合体的有序组装与功能耦联。在HF状态下，OPA1缺失或过度裂解使嵴结构解体，呼吸链功能障碍，进而导致ATP生成效率下降。相关研究表明，恢复OPA1表达可显著增强心肌线粒体嵴结构完整性，提高ATP合成能力，从而改善心肌收缩功能。Szulik等[20]通过实验发现，心肌特异性转基因小鼠在缺血诱导的损伤后，表现出线粒体嵴数量增加与结构紧密，随着OPA1蛋白显著上调和呼吸链超复合体组装增强，其心肌功能和ATP生成能力明显改善。因此，OPA1通过维持嵴结构完整性，从结构层面保障了心肌细胞的代谢稳定性与功能完整性。

心肌细胞是高度依赖线粒体氧化代谢的能量系统，在HF中常表现出代谢重编程与能量供应不足。OPA1通过调控线粒体形态和膜电位，维持代谢底物运输通畅及氧化磷酸化平衡，从而稳定心肌细胞能量代谢。研究显示，OPA1缺陷不仅导致心肌ATP含量下降，还伴随ROS生成增加和线粒体质子泄漏，破坏能量供需平衡，进而加剧心功能障碍[21]。而OPA1过表达可通过提高脂肪酸氧化效率和ATP产量显著改善心肌代谢状态。

线粒体介导的细胞凋亡对HF具有重要致病作用，OPA1缺失或功能下降时会导致嵴连接孔松弛，从而破坏细胞色素c的封闭性，促使其从嵴腔逸出到膜间隙，进而Caspase-3级联反应激活发生。同时，氧化应激和线粒体损伤形成恶性循环，诱导心肌炎症和细胞凋亡，加重HF的发生和发展。Du等[22]在大鼠缺血再灌注模型中发现，缺血再灌注情况下线粒体碎片化明显、膜电位丧失、ROS过量生成、ATP产量减少，并最终诱发心肌细胞凋亡，左心室功能严重障碍。AMPK激活可调控Drp1介导的线粒体分裂，从而改善心肌线粒体动力学和心功能。Yan等[23]在HF小鼠模型中发现，Drp1表达增加和线粒体裂变会导致线粒体稳态受损和HF的发生，通过提高DEAD-box解旋酶17表达发现OPA1蛋白增加、Drp1表达减少及ATP浓度大幅上调，心功能得到恢复与保护。Jia等[24]在横主动脉收缩建立左心室压力超负荷诱导的HF模型中，发现HF小鼠心肌纤维紊乱，线粒体肿胀空化明显，膜结构受损，线粒体嵴溶解，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体、Caspase-1和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）蛋白表达明显上调，而有氧运动可有效降低DRP1蛋白表达，并显著增加OPA1蛋白表达以改善心脏功能。

4 中医药基于OPA1及线粒体动力学防治HF

近年来的研究表明，多种中药及其活性成分在改善HF过程中，可通过调控OPA1相关信号通路恢复线粒体动力学稳态，诸如AMPK/OPA1/Drp1轴、mTOR/OMA1/OPA1调控被提出参与中药干预心肌线粒体损伤的机制网络，进一步说明OPA1不仅是结构调控因子，更是线粒体代谢稳态与细胞存活信号交汇的关键枢纽。其中，AMPK/OPA1/Drp1轴是目前研究最为集中、机制较为明确的核心通路之一。在能量应激状态下，AMPK被激活，通过促进OPA1表达与功能，增强线粒体融合，同时抑制Drp1磷酸化，减少线粒体过度分裂，从而维持线粒体形态与能量稳态。

从中医理论视角分析，OPA1调控的线粒体融合、能量代谢及细胞活性维持，与中医“气化”功能密切相关。“气化”指的是脏腑之气推动血液、津液和精微物质运行转化的生理过程，本质上体现了细胞代谢活力与物质能量转化的统一。中药通过AMPK等通路激活OPA1，促进线粒体氧化磷酸化和ATP合成，正是现代生物学层面“气化”功能恢复的体现。因此，AMPK/OPA1/Drp1轴不仅是中药调控线粒体动力学的共性信号，也是中医“益气活血”“温阳通脉利水”等经典理论在分子机制层面的现代诠释。

4.1 中药单味及有效成分提取物

黄芪可补气升阳、利水消肿，具有免疫调节、抗氧化、抗炎、抗病毒、心血管保护、抗肿瘤、神经保护和调节代谢等多种药理作用，其活性成分包括黄芪多糖、皂苷类及黄酮类化合物，其中黄芪皂苷是黄芪中最重要的有效成分群[25]。尤旭等[26]研究报道，黄芪总皂苷能够促使细胞中C-caspase-3/9蛋白表达减少、线粒体膜电位升高，从而抑制细胞凋亡延缓HF进展。研究表明，黄芪甲苷Ⅳ通过上调和激活AMPKα2，增强适应性自噬，改善能量代谢和线粒体功能及下调Drp1、增加OPA1与Mfn1/2水平表达来减轻线粒体损伤，减少线粒体依赖性细胞凋亡从而改善心肌收缩、保护心肌细胞、抑制左心室重塑[27-29]。人参具有增强免疫、抗氧化及心血管保护等功效，人参皂苷是人参中重要的活性成分，在保护心血管系统、抗炎等方面发挥广泛作用，对HF的治疗作用主要通过AMPK途径介导，通过激活OPA1，维持线粒体膜结构与功能完整性，减缓缺血性心肌损伤[30]。史雪敬等[31]研究发现，对于原代乳鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型，人参皂苷能够通过上调OPA1和Mfn2表达促进线粒体膜融合，恢复线粒体功能，从而发挥心肌细胞的保护作用。Zhou等[32]在冠状动脉结扎诱导的HF大鼠模型中，通过电镜及Western blot检测法证实人参皂苷Rb1可通过增强OPA1介导的膜融合改善HF病理表型，Rb1使心脏收缩射血功能明显恢复，心肌线粒体形态由碎片化变为细长网络；同时检测到OPA1和Mfn2表达上调，Drp1下调，线粒体膜电位和ATP生成也明显提升。牡丹皮具有清热凉血、活血化瘀之功，现代化学成分研究表明其具有抗氧化、保护肝肾、心血管及神经系统等功效，其中丹皮酚是牡丹皮发挥抗炎、抗氧化等功效的主要药效成分[33]。Liu等[34]证明丹皮酚是一种新型线粒体融合启动子，能够在体内和体外促进Opa1介导的线粒体融合，抑制线粒体氧化应激，并保留线粒体呼吸能力和心脏功能。丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA，TⅡA）是从丹参中提取的主要活性成分，具有广泛的生物学效应，包括抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，TⅡA通过改善心肌收缩力、促进心肌再生、抑制心脏成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成达到心脏保护作用[35]。研究表明，TⅡA可有效提高阿奇霉素诱导的HF模型的射血分数、短轴缩短率水平，降低纤维化，增加ATP减少ROS的产生，逆转HF小鼠中线粒体碎片化恢复正常线粒体膜电位[36]。以上证实单味中药及其活性成分可以通过逆转线粒体碎片化、上调OPA1促进线粒体膜融合、下调Drp1减少线粒体损伤、提高线粒体膜电位等途径保护心脏功能，延缓HF进展。

4.2 中药复方

《丹溪心法》云：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘。”丹参注射液是由丹参和红花提取而成的一种中药制剂，具有活血化瘀、通脉养心的功效，可破解血瘀之标实、扶助气虚之本元，其中丹参可破血瘀、通心络，红花可消癥瘕、除死血，二者合用使得气行则血行、通脉不伤正。丹参注射液通过调控脂质氧化、调节线粒体功能、降低血管外周阻力，减轻心脏前后负荷，增加心血管灌注作用等发挥治疗慢性HF的作用，叶嘉豪等[37]实验研究发现，腹主动脉缩窄术诱导的HF大鼠呈现明显的线粒体功能障碍与线粒体动力学失衡，具体表现为N端脑钠肽前体及炎症因子（肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-1β）水平升高，磷酸化动力相关蛋白1与线粒体裂变蛋白1表达上调，而线粒体融合相关蛋白OPA1、Mfn2及p-AMPK表达显著下调。经丹红注射液干预治疗后，Mfn2和OPA1蛋白水平明显升高，线粒体碎片化程度显著减轻，提示其可能通过激活AMPK/Drp1信号通路，显著提高OPA1表达、减轻线粒体碎片化，改善线粒体动力学失衡，进而恢复线粒体功能、提高心肌收缩能力，从而发挥抗HF的作用。强心汤由黄芪、党参、炮附子、桂枝、川芎、丹参、葶苈子、茯苓、白术、柏子仁、玉竹及炙甘草组成，整体立方旨在针对“心阳虚、气虚、水湿瘀阻”之病机，兼顾温补与祛邪，调补并施。方中以黄芪与炮附子为君药，协同发挥补气助阳、温通心阳之要效；党参与桂枝作为臣药，共同增强益气扶正、温通脉络的作用；佐以玉竹、茯苓、白术，分别发挥养阴润燥、健脾燥湿、渗湿利水之功，玉竹配茯苓亦有助于防止温补伤阴。丹参与川芎活血化瘀、行气通络，助力祛瘀通脉；柏子仁养心安神，增强心神调护功能；葶苈子则通调水道、泻肺行水，助利水肿而畅气机。诸药合用，共奏益气温阳、化瘀利水、调补兼施之效，为治疗心阳虚弱、水湿瘀阻所致HF提供理论与实践支持[38]。毛美玲等[39]实验结果表明，慢性HF小鼠心肌组织呈现出显著的损伤与纤维化，伴随线粒体结构严重紊乱，表现为明显的线粒体碎片化、嵴结构消失，以及补体成分1q结合蛋白（p32）与L-OPA1蛋白表达水平的显著下调。经强心汤干预后，其通过调控p32/OMA1/OPA1信号轴，抑制S-OPA1的异常积累，恢复L-OPA1蛋白表达，并显著提升血清ATP水平，从而有效维持线粒体功能稳定，减轻心肌损伤与纤维化程度。以上证实中药复方可通过上调OPA1表达、抑制其异常裂解，改善线粒体融合障碍和嵴结构紊乱，从而恢复心肌线粒体功能。该作用有助于缓解HF过程中能量代谢障碍与细胞凋亡，展现出潜在的多靶点治疗优势。

5 小结

OPA1作为线粒体内膜融合与嵴结构维护的核心分子，在HF的发生、发展中发挥着至关重要的作用。其表达或功能障碍将导致线粒体动力学失衡、能量代谢紊乱、细胞凋亡激活及心肌结构和功能的持续恶化。OPA1作为线粒体动力学调控的核心节点，也为探索干预HF的新策略提供了重要靶点基础。中药调控OPA1的本质是通过补气活血、温阳利水等治法，改善心肌能量代谢与微循环。近年来，越来越多的研究证实，具有补气活血、温阳利水等治法的中药单味及其活性成分与中药复方可通过多靶点协同作用，上调OPA1表达、抑制其异常裂解，或联合调控Mfn2/Drp1等融合-分裂相关蛋白，显著改善线粒体形态与功能，进而改善心肌能量代谢与微循环、延缓HF进程。尽管当前的研究成果为中医药干预OPA1提供了初步的实验依据，但仍缺乏系统的机制阐释与临床验证。未来需开展临床随机试验，验证中药（如丹红注射液）对HF患者线粒体功能标志物（血清ATP、OPA1表达）的改善效应，并进一步加强中药干预OPA1信号轴的机制研究，结合基因编辑、线粒体功能组学等手段，明确其在HF中的靶向潜力，为中医药现代化及HF治疗提供更加坚实的理论基础与实践路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	内蒙古医科大学中医临床医学院；内蒙古自治区中医医院心病科
【分类号】	R259
【基金】	内蒙古自治区自然科学基金项目（2025LHMS 08026）内蒙古医学科学院公立医院科研联合基金项目（2024 GLLH0174）内蒙古自治区卫生健康科技计划基金项目（202201106）。

OPA1介导线粒体动力学与心力衰竭的作用及中药调控研究进展

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