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复发性流产是指与同一性伴侣连续2次及以上在妊娠28周前发生自然流产，发病率为2%～4%[1]。全球约50%的复发性流产夫妇致病原因仍未知，被称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[2]。蜕膜自然杀伤（decidual natural killer，dNK）细胞是子宫蜕膜组织中的特异性免疫细胞，约占蜕膜免疫细胞的70%，在母胎免疫耐受和妊娠维持中发挥重要作用[3]。研究显示，蜕膜微环境中dNK细胞比例或活性失调可能影响胚胎着床成功率与胚胎发育[4]。本文基于dNK细胞特性，综述其在URSA中潜在的作用机制，旨在为临床治疗策略制订提供理论参考。

1 dNK细胞起源与特征

dNK细胞是特殊的自然杀伤（natural killer，NK）细胞亚群，起源于子宫内CD34+造血前体细胞、外周CD16-NK或CD16+NK细胞的募集分化，在局部微环境调控下形成功能异质的群体[5]。多数dNK细胞为CD56brightCD16-表型，高表达杀伤免疫球蛋白样受体等受体分子，与外周NK细胞（CD56dimCD16+）在表型上存在显著差异。其功能特征表现为较低的细胞毒性，但具备较强的细胞因子分泌能力，可产生血管内皮生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等调节因子，促进胎盘血管生成和胚胎发育；同时分泌肿瘤坏死因子、干扰素等免疫因子参与免疫调控。dNK细胞还表达C-X-C趋化因子受体4、天然细胞毒性受体Nkp46等多种表面受体，为其在妊娠维持中的作用奠定基础。

2 dNK细胞的生物学功能

2.1 调节滋养层细胞侵袭

滋养层细胞侵袭指绒毛外滋养层细胞侵入母体子宫蜕膜及螺旋动脉壁的关键过程。绒毛外滋养层细胞表达的人类白细胞抗原C分子，能与dNK细胞表面杀伤免疫球蛋白样受体特异性结合，抑制dNK细胞的细胞毒性，避免母体对胚胎的免疫排斥反应[6]。人类白细胞抗原E与dNK细胞表面CD94/杀伤细胞凝集素样受体C1结合，可在子宫内稳定CD56brightCD16-dNK细胞表型，避免免疫过激；人类白细胞抗原G则能与dNK细胞表面杀伤免疫球蛋白样受体2DL4受体结合，为绒毛外滋养层细胞侵袭提供适宜环境[7]。dNK细胞分泌的血管内皮生长因子可保障早期胚胎发育所需的营养与氧气供应，同时通过分泌γ 干扰素等免疫因子抑制绒毛外滋养层细胞的过度侵袭，防止胎盘粘连。

2.2 参与螺旋动脉重塑

螺旋动脉重塑是妊娠早期子宫螺旋动脉在绒毛外滋养层细胞和dNK细胞相互作用下，由高阻力、小口径血管向低阻力、大口径血管的结构与功能重构过程，是妊娠维持的关键。其中，dNK细胞表达的整合素α1 通过与Ⅳ型胶原等细胞外基质结合，介导dNK细胞的黏附定植，促进其在蜕膜中的长期驻留[8]。同时，dNK细胞通过高表达葡萄糖转运蛋白1，并上调乳酸脱氢酶A和磷酸甘油酸激酶1等关键酶活性，增强糖酵解代谢，为血管内皮生长因子等合成分泌提供能量底物[9]。高水平的血管内皮生长因子可诱导螺旋动脉内皮细胞的增殖迁移，与绒毛外滋养层细胞分泌的基质金属蛋白酶协同降解螺旋动脉壁弹性纤维和平滑肌，降低血管阻力，完成螺旋动脉重塑。

2.3 维持母胎免疫平衡

母胎界面免疫平衡由dNK细胞与多种免疫细胞及因子协同调控，其中Th17/Treg与Th1/Th2细胞平衡至关重要[10]。母胎免疫微环境以抗炎型dNK细胞为主，其分泌的白细胞介素-4、白细胞介素-10及转化生长因子-β 是构成母胎免疫耐受的关键因子[11]。白细胞介素-4通过诱导B淋巴细胞产生免疫球蛋白G2a抗体（避免补体介导的胚胎损伤），并驱动巨噬细胞向M2抗炎型转化，维护母胎免疫稳态；白细胞介素-10和转化生长因子-β 则能下调Th1与Th17细胞分泌肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素及白细胞介素-17表达，抑制初始T淋巴细胞向Th17细胞的分化，维持细胞动态平衡。同时，人类白细胞抗原C与dNK细胞高表达的杀伤免疫球蛋白样受体2DL1结合，可通过Src同源磷酸酶抑制NF-κB信号，下调Th1细胞及其因子的活化，进一步稳固母胎界面的免疫耐受状态[12]。由此可见，以dNK细胞为靶点调控母胎免疫平衡具有明确的研究潜力和临床应用价值。

3 URSA中dNK细胞的异常与作用

3.1 dNK细胞失衡

dNK细胞及亚群比例失衡在URSA发病中发挥重要作用。正常孕早期，C-X-C趋化因子受体4+dNK细胞可诱导CD4+T淋巴细胞向Th2细胞极化，并促使CD4+CD25-T淋巴细胞转化为Treg细胞。研究显示，URSA患者蜕膜中C-X-C趋化因子受体4+dNK细胞数量较正常妊娠组显著减少[13]。与滋养层细胞自噬水平显著降低密切相关，其可诱导胰岛素样生长因子2表达上调，激活dNK细胞中基因TP53，阻碍dNK细胞向C-X-C趋化因子受体4+表型的转化。URSA患者体内NKp46+和NKp46bright 表型的dNK细胞比例较对照组明显下降，分别从88.77%和72.43%降至77.72%和65.51%[14]。NKp46能与波形蛋白等配体结合，通过免疫受体酪氨酸活化基序招募丝裂原活化蛋白激酶10，抑制γ 干扰素等促炎性细胞因子释放；NKp46brightdNK细胞可与人类白细胞抗原E配体结合，激活Src同源区磷酸酶1，阻止NF-κB的活化，从而下调肿瘤坏死因子-α 的分泌。其整体表型缺失可导致γ 干扰素/白细胞介素-4等促炎性细胞因子/抗炎性细胞因子显著失衡，引起胚胎组织受损。此外，URSA患者蜕膜中具有胚胎生长支持功能的dNK细胞较对照组降低约50%，且高细胞毒性表型的CD56+CD16+dNK细胞亚群占总NK细胞比例高达12%（正常＜4%）[15]。该dNK细胞亚群数量减少可下调血管内皮生长因子表达，引发蜕膜血管缺血、缺氧，进而诱导外周血CD16+NK细胞向蜕膜迁移分化为高细胞毒性dNK细胞亚群；同时增加白细胞介素-1β等促炎性细胞因子的释放，促进其对细胞穿孔素和颗粒酶B的生成，破坏妊娠微环境。

3.2 dNK细胞相关免疫因子紊乱

dNK细胞相关免疫因子调控网络失调是导致URSA的直接病理因素。URSA患者体内dNK细胞分泌的肿瘤坏死因子-α 和γ 干扰素水平显著高于正常妊娠，且白细胞介素-4和白细胞介素-10水平降低[16]。正常情况下，白细胞介素-4与白细胞介素-10协同抑制dNK细胞分泌肿瘤坏死因子-α 和γ 干扰素等促炎性细胞因子，为胚胎植入与发育提供适宜的炎症调控环境。但在URSA患者中，蜕膜基质细胞分泌的Ⅳ型胶原减少，削弱滋养层细胞与dNK细胞的黏附作用，导致人类白细胞抗原G未能与杀伤免疫球蛋白样受体2DL4受体结合，无法诱导dNK细胞分泌白细胞介素-4等抑制因子以调节其细胞毒性。dNK细胞特异性表达的过敏毒素受体C5aR2是妊娠成功的关键，其缺失可引发子宫血管扩张过度及胚胎排斥[17]。因此，这可破坏子宫NK细胞和树突状细胞形成的“免疫-血管调控单元”，促使前者向DBA-表型分化并过量分泌γ 干扰素，两者共定位降低约77%，导致妊娠失败。此外，URSA患者中分泌巨噬细胞集落刺激因子的CD56+CD39+dNK细胞数量降低约50%[18]。巨噬细胞集落刺激因子不足可下调胎盘泌乳素、增殖素等相关基因表达，削弱滋养层细胞侵袭能力，还可下调单羧酸转运体1、单羧酸转运体4等合体基因表达，缩小胎盘迷路区血管与血窦面积。同时，抑制白细胞介素-10、转化生长因子-β 等抗炎性细胞因子的分泌，加剧炎症失衡。半乳凝素-9由蜕膜巨噬细胞分泌，可促进dNK细胞表达白细胞介素-10并抑制γ 干扰素生成[19]。当半乳凝素-9减少时，可引发胞外信号调节激酶过度磷酸化，通过竞争性下调环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的磷酸化水平，以及募集组蛋白去乙酰化酶，抑制白细胞介素-10的转录和分泌。提示阐明半乳凝素-9在URSA中相关免疫分子调节机制，可能为URSA的靶向治疗提供新的理论依据和治疗手段。

3.3 dNK细胞相关基因表达异常

dNK细胞功能相关基因表达异常在URSA的病理机制中起重要作用。URSA患者体内dNK细胞中miR-122-5p表达水平较健康组降低约48%，与T盒结合蛋白（T-box expressed in T cells，T-bet）表达过高相关[20]。T-bet主要参与调节dNK细胞与滋养层细胞的功能，其过表达可招募RNA聚合酶Ⅱ及共激活因子，增强γ 干扰素基因的转录。同时，过量的γ 干扰素可上调滋养层细胞表面E钙黏蛋白和骨髓基质抗原2表达，削弱细胞侵袭能力。miR-122-5p可募集RNA诱导沉默复合体至T-bet的mRNA，通过促进其降解以下调T-bet蛋白表达，并增强dNK细胞生成白细胞介素-10等抗炎性细胞因子的能力。基于肿瘤坏死因子受体相关因子（tumor necrosis factor receptor associ ated factor，TRAF）3基因构建的诊断模型，其受试者操作特征曲线的曲线下面积为0.84，提示该基因对URSA具有较高的诊断价值[21]。TRAF3可正向调节Ⅰ型干扰素的生成，促进dNK细胞分泌血管内皮生长因子等以支持血管重塑。此外，TRAF3能与巨噬细胞迁移抑制因子受体结合，通过阻断NF-κB p65亚基的核转位，增强NF-κB抑制蛋白的稳定性，下调肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子的表达[22]。在URSA中，TRAF3缺失可导致dNK细胞与单核细胞异常交互，促进dNK细胞向促炎表型转化，加剧局部炎症反应。综上所述，发掘dNK细胞在URSA发病中的关键基因，有助于临床中精准诊断。

4 干预dNK细胞的潜在治疗策略

静脉注射免疫球蛋白、淋巴细胞免疫疗法及粒细胞集落刺激因子疗法均已应用于URSA的临床干预[23]。荟萃分析显示，静脉注射免疫球蛋白可提高妊娠丢失患者的活产率，尤其对流产史＞6次的患者效果显著[24]；大规模临床研究显示，淋巴细胞免疫疗法对URSA患者具有明确的治疗价值，与对照组比较，其妊娠率由29.6%升至65.3%，活产率从50.6%升至80.3%[25]；关于粒细胞集落刺激因子疗法，早期研究虽然显示其对临床妊娠及活产的改善与对照组无明显差异，且有的研究中8例治疗者仍发生流产，但线性回归分析发现，粒细胞集落刺激因子水平与Treg细胞关键蛋白FOXP3呈正相关[26-27]。以上疗法均能降低Th1/Th17，同时升高Th2及Treg细胞水平，通过重塑免疫细胞平衡促进白细胞介素-10和转化生长因子-β 的表达，间接维持dNK细胞主导的母胎界面免疫平衡。研究显示，复发性流产患者的dNK细胞表面芳香烃受体呈高表达状态，可诱导颗粒酶B等细胞毒性分子分泌，芳香烃受体拮抗剂如CH-223191能抑制该效应[28]。提示芳香烃受体可能作为调控dNK细胞功能的新靶点，为后续探索靶向治疗URSA提供新研究方向。

5 小结与展望

URSA是一种发病机制复杂的生殖系统疾病，其发生与dNK细胞比例失衡、免疫因子网络紊乱及相关基因表达异常密切相关。URSA患者在细胞表型层面，促炎型dNK细胞占比升高，血管支持功能的dNK细胞数量减少，这种失衡打破母胎界面的免疫-血管调控机制。在功能层面，dNK细胞表面人类白细胞抗原/杀伤免疫球蛋白样受体等分子互动异常，致螺旋动脉重塑及维持免疫耐受功能受损；在因子层面，dNK细胞分泌的肿瘤坏死因子-α 和γ 干扰素等促炎性细胞因子水平明显上升，白细胞介素-4、白细胞介素-10等抗炎性细胞因子生成不足，既削弱滋养层细胞侵袭能力，又加剧局部炎症。同时，miR-122-5p/T-bet、TRAF3/NF-κB等基因信号轴的表达异常，进一步放大dNK细胞的功能紊乱。这些联级反应共同导致胚胎着床失败和妊娠丢失，凸显dNK细胞在URSA发生的中的核心地位。

因此，后续研究可聚焦以下方向：①借助单细胞测序和机器学习，解析dNK细胞在URSA中的基因网络，筛选核心基因作为治疗靶点；②优化粒细胞集落刺激因子、静脉注射免疫球蛋白等疗法，结合个体化治疗策略提升效果；③通过多临床中心试验验证dNK细胞相关诊断模型，并评估预测价值，推动精准诊疗的发展。这些研究有助于更好地阐明URSA的机制，并为今后治疗革新提供相应的理论支撑。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	黑龙江中医药大学研究生院；黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科
【分类号】	R714.21
【基金】	国家自然科学基金面上项目（82174421）黑龙江省自然科学基金重点项目（ZD2021H006）。

蜕膜自然杀伤细胞在不明原因复发性流产中作用机制的研究进展

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