中药调控PI3K/ Akt信号通路改善多囊卵巢综合征的研究进展

陈一畅, 张明, 匡洪影

【作者机构】 黑龙江中医药大学研究生院; 黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科
【分 类 号】 R271
【基    金】 国家自然科学基金资助项目(82174422) 龙江科技英才春雁支持计划项目(2022CYCX0026)。
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中药调控PI3K/ Akt信号通路改善多囊卵巢综合征的研究进展

中药调控PI3K/ Akt信号通路改善多囊卵巢综合征的研究进展

陈一畅1 张 明1 匡洪影2

1.黑龙江中医药大学研究生院,黑龙江哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科,黑龙江哈尔滨 150040

[摘要] 多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病,其病程长,难以治愈,且常伴有胰岛素抵抗、排卵异常、雄激素升高等症状,严重影响患者身心健康。在中医学理论指导下,中药及复方治疗PCOS已取得良好的效果,中药单体可靶点调控PI3K/Akt信号通路及其下游分子,以改善PCOS作用机制。本文基于该通路研究现状,系统阐述中药及复方通过调控PI3K/Akt信号通路干预PCOS机制和功效的研究进展,为研究和临床诊疗PCOS提供新思路。

[关键词] PI3K/Akt信号通路;中药单体;中药复方;多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病,其在全球发病率高达11%~13%,且易导致代谢综合征、心血管疾病及子宫内膜癌的风险增高[1]。近年来,中医药以其用药灵活和不良反应小等独特优势在治疗PCOS过程中取得良好效果,临床治疗过程中获得患者的广泛认可。PI3K/Akt信号通路在细胞增殖和凋亡、葡萄糖转运及炎症发展过程中具有重要作用。本文基于PI3K/Akt信号通路,总结中药活性成分与复方调控PCOS的分子机制,以期为PCOS的临床治疗提供理论参考与思路借鉴。

1 PI3K/Akt信号通路概述

PI3K根据其结构和底物特异性可分为3种亚型,其中研究最广泛的是Ⅰ类PI3K。Ⅰ类PI3K是p110催化亚基与p85调节亚基复合体的异二聚体,可被细胞表面受体直接激活[2]。激活的Ⅰ类PI3K在质膜上磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸,生成脂质第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。Akt是PI3K信号通路的主要下游分子,磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1的辅助下,将Akt蛋白上的苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点磷酸化,从而激活Akt。研究显示,该通路是介导细胞生长、生殖、代谢和存活的关键通路[3]

2 PI3K/Akt信号通路与PCOS的关系

2.1 PI3K/Akt与颗粒细胞

颗粒细胞在卵母细胞发育过程中为卵母细胞提供营养和生长调节剂,颗粒细胞功能障碍可能导致PCOS患者中观察到卵泡生成异常或无排卵[4-5]。细胞自噬主要发生在颗粒细胞中,卵巢中自噬体积累诱导颗粒细胞凋亡,并抑制卵母细胞发育。自噬体标志物微管相关蛋白1轻链3及PI3K/Akt信号通路下游基因Bax在PCOS中高表达,诱导细胞凋亡,进一步影响卵泡发育[6-7]

2.2 PI3K/Akt与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是PCOS女性常见的临床特征之一,在PCOS发病机制中起主导作用,并可影响全身疾病的发展[8]。PI3K/Akt信号通路是胰岛素受体后信号传导的关键通路。胰岛素与受体结合后激活酪氨酸激酶,磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)并与p85结合,激活p110催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸招募PDK1和Akt,分别在Thr308和Ser473位点磷酸化Akt。激活的Akt促进葡萄糖转运蛋白4转移至细胞膜,同时调节糖原合成酶激酶-3β 和谷氨酰胺合成酶活性,进而影响糖类代谢[9-10]。PCOS患者存在PI3K、Akt、糖原合成酶激酶-3β、FOX01、葡萄糖转运蛋白4等多处受体蛋白和信号分子异常,影响胰岛素正常代谢,导致PCOS患者伴胰岛素抵抗的发生。

2.3 PI3K/Akt与肠道菌群

自噬对维持肠道稳态至关重要。肥胖是PCOS的常见并发症,肥胖群体中脂肪细胞微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ等自噬标志物蛋白表达更高,自噬缺陷导致肠道稳态破坏,影响肠道菌群组成[11]。肠道微生物群组成和功能的改变导致菌群失调,增加肠黏膜通透性,促进肠道革兰阴性菌产生脂多糖,激活Toll样受体(Toll like receptor,TLR)4引发慢性炎症,并抑制短链脂肪酸的产生,影响葡萄糖代谢和脂质代谢,从而加重PCOS[12]。PI3K/Akt信号通路是调节自噬的重要通路。研究显示,乳酸菌菌株等益生菌可靶向调控PI3K/Akt/mTOR信号通路,从而调节自噬和炎症反应[13]

2.4 PI3K/Akt与慢性炎症

研究显示,PCOS患者炎症标志物水平更高[14]。脂肪组织由脂肪细胞、巨噬细胞及其他基质细胞组成,在维持代谢稳态和全身胰岛素敏感性方面起重要作用[15]。肥胖和胰岛素抵抗是PCOS女性高血糖状态的主要因素,高血糖状态可促进类固醇生成因子的分泌,从而导致高雄激素血症[16]。高雄激素血症促进外周血和卵巢巨噬细胞极化为经典活化M1型巨噬细胞,诱导趋化因子样受体1阳性M1型巨噬细胞进入卵巢,刺激促炎性细胞因子表达,促进颗粒细胞凋亡,从而导致排卵障碍[17]。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素-6等炎症因子由于巨噬细胞和脂肪细胞的旁分泌作用,激活脂肪细胞中的细胞因子信号转导分子3,抑制IRS/PI3K/Akt信号通路的作用,从而加剧局部的炎症反应[18]。因此,PI3K/Akt信号通路在PCOS炎症中具有重要意义。

3 中药单体通过PI3K/Akt信号通路改善PCOS

3.1 酚类化合物

3.1.1 白藜芦醇 白藜芦醇是一种天然多酚植物抗毒素。白藜芦醇可有效调节PI3K/Akt信号通路,促进细胞存活和抑制自噬[19]。白藜芦醇通过下调PCOS大鼠模型卵巢胰岛素样生长因子1表达,改善血清睾酮水平和增强胰岛素敏感性,促进颗粒细胞糖酵解并恢复钙通道蛋白的表达,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱβ,改善PCOS卵母细胞-颗粒细胞通信损伤,促进卵泡发育和卵母细胞成熟,从而提高卵母细胞质量[20-21]

3.1.2 藜麦 藜麦作为一种营养丰富的伪谷物,具有抗炎、调脂、调节肠道菌群等功效。藜麦可通过调节PI3K/Akt信号通路下调微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ等自噬相关蛋白表达,上调卵巢mTOR和密封蛋白5肠黏膜屏障紧密连接蛋白表达,增加肠道优势菌群的丰度,改善肥胖导致的炎症因子释放,提高胰岛素敏感性,抑制卵巢雄激素的产生,从而改善PCOS[22]

3.1.3 姜黄素 姜黄素是一种多酚类化合物,具有抗炎、抗氧化等多种药理作用。PCOS大鼠模型研究显示,姜黄素可通过上调PI3K/Akt信号通路表达,改善血清TNF-α 水平,减少PCOS氧化应激和炎症因子对胰腺β 细胞分泌功能的损害,以减轻胰岛素抵抗[23]

3.1.4 芒果苷 芒果苷作为多酚提取化合物,近年来已成为治疗代谢性疾病的候选药物。芒果苷可调整PCOS大鼠性激素水平,逆转PCOS肠道微生物组成变化导致的肠屏障受损和炎症反应[24]。Fan等[25]研究显示,芒果苷衍生物1,3,6,7-四丙烯酰氧基酮可通过刺激IRS1磷酸化以激活PI3K/Akt信号通路,上调其下游靶蛋白葡萄糖转运蛋白4表达和HepG2等对葡萄糖摄取,逆转活性氧过度积累导致的氧化应激和胰岛素抵抗,维持细胞能量稳态,进而改善炎症反应。

3.2 萜类化合物

3.2.1 丹参酮 丹参酮是一种从丹参中提取的二萜醌类化合物,具有抗氧化、抗癌等作用。丹参酮可上调p-Akt蛋白表达,同时抑制蛋白络氨酸磷酸酶1B表达,激活p-Akt/Akt信号通路以增加胰岛素抵抗-HepG2细胞对葡萄糖的消耗,缓解胰岛素抵抗,从而改善PCOS[26]

3.2.2 隐丹参酮 隐丹参酮作为丹参酮的主要活性成分之一,具有抗炎、降低雄激素、改善糖代谢的作用。隐丹参酮通过调控氨基葡萄糖(N-乙酰)转移酶2介导的糖基化以稳定性激素结合球蛋白表达,以及改变关键信号分子的糖基化模式,调控糖基化修饰介导的PI3K/Akt信号通路,逆转蛋白质异常糖基化导致的细胞功能破坏和葡萄糖代谢紊乱,从而调节PCOS雄激素过高和代谢紊乱[27]

3.3 黄酮类化合物

3.3.1 黄芩苷 黄芩苷是从黄芩根中分离出的一种类黄酮糖苷,可用于炎症等多种疾病的治疗。黄芩苷可降低PCOS雄激素水平,并下调参与PI3K/Akt、FOXO信号通路的miR-874-3p和miR-144表达,抑制人卵巢颗粒细胞活力和增殖,从而缓解PCOS[28]

3.3.2 柚皮素 柚皮苷是一种常见的黄酮类化合物,具有抗炎、抗感染、抗癌等多种功效。Akt是柚皮素在卵巢中的靶点之一。柚皮素干预来曲唑诱导的PCOS大鼠模型研究显示,通过上调PCOS大鼠卵巢中的Akt表达,可促进原始卵泡、初级卵泡和黄体的形成,降低雄激素水平,同时增强PCOS大鼠的胰岛素反应[29]

3.3.3 葛根素 葛根素为中药葛根的主要有效成分。研究显示,葛根素可上调卵巢组织中p-PI3K、p-Akt和p-FOXO1表达,激活PI3K/Akt信号通路,降低胰岛素水平,提高胰岛素敏感性[30]

3.4 生物碱类化合物

小檗碱是一种异喹啉化合物,具有改善代谢紊乱、抗菌等广泛药理活性。普遍认为小檗碱可通过调节多基因、多信号通路改善PCOS胰岛素抵抗,降低促炎性细胞因子和雄激素水平。研究显示,小檗碱通过降低卵巢低分子量透明质酸和透明质酸合成酶2水平,以及激活PI3K/Akt信号通路,从而抑制PCOS大鼠卵巢的炎症反应[31]

3.5 其他药物

白花丹素是一种天然萘醌类化合物。白花丹素可降低PCOS血清睾酮水平,通过PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制大鼠卵巢颗粒细胞增殖,逆转卵巢多囊形态,从而改善PCOS[32]

4 中药复方通过PI3K/Akt信号通路改善PCOS

4.1 百灵胶囊

百灵胶囊主要成分为冬虫夏草,中医认为其具有补肾固本、益气暖阳的作用。传统医学认为肾主生殖,女子经带胎产与肾关系密切。TLR4是百灵胶囊治疗PCOS的关键靶点[33]。高糖高脂饮食易使肠道菌群紊乱,导致肠屏障功能受损和肠道源性内毒素脂多糖的产生。研究显示,PCOS小鼠肠道闭合蛋白表达下调,血清脂多糖水平升高,提示PCOS小鼠肠屏障受损[34]。过量的脂多糖可激活TLR4介导的炎症通路,反向加重PCOS。百灵胶囊可上调闭合蛋白表达,降低PCOS血清睾酮、白细胞介素-6、TNF-α 和TLR4水平,维持肠道菌群稳定,通过TLR4/NF-κB/TNF-α 炎症信号通路抑制炎症反应。IRS1/PI3K/Akt与NF-κB信号通路具有交叉作用,百灵胶囊可降低小鼠稳态模型评估胰岛素抵抗指数和曲线下面积,上调IRS1、PI3K和Akt表达,促进Akt对葡萄糖摄取,通过调节IRS1/PI3K/Akt信号通路改善胰岛素抵抗,减少炎症反应,调节性激素水平,从而改善卵巢功能。

4.2 花红颗粒

花红颗粒具有清热解毒、燥湿止带、祛瘀止痛的功效,收载于2020年版《中华人民共和国药典》[35]。中医认为痰浊、瘀血等病理产物及冲任阻滞可影响女子月经,导致月经后期甚至闭经。维持性激素平衡对保护卵巢功能具有重要意义。花红颗粒能有效调节PCOS-胰岛素抵抗大鼠性激素水平,显著降低黄体生成素、睾酮水平及黄体生成素/卵泡刺激素,同时增加卵巢黄体及各级卵泡,促使颗粒细胞层数增多,调节卵巢发育,促进排卵。此外,花红颗粒通过增强PI3K/Akt信号通路的转导功能降低PCOS大鼠胰岛素抵抗[36]

4.3 六味地黄丸

六味地黄丸最早记载于钱乙《小儿药证直诀》,后根据张仲景《金匮要略》中的肾气丸化裁而来,具有滋阴补肾的功效。FOX01a作为Akt的下游靶蛋白,选择性地在颗粒细胞的细胞核和生长的卵泡中表达,促进细胞凋亡和阻断细胞增殖。六味地黄丸可上调卵泡刺激素、雌二醇表达,并激活PI3K/Akt信号通路,通过卵泡刺激素协同作用调节PI3K/Akt信号通路转导,以及下调FOX01a、Cyp19a1的转录活性,促进卵巢颗粒细胞增殖及卵泡发育[37]

4.4 苍附导痰汤

苍附导痰汤具有行气健脾、燥湿化痰的功效,可用于治疗痰湿瘀结导致的PCOS。苍附导痰汤可调节线粒体功能,减少细胞凋亡,PI3K/Akt为线粒体凋亡信号通路,细胞凋亡与线粒体功能密切相关。研究显示,苍附导痰汤可通过调节PI3K/Akt信号通路上调视神经萎缩蛋白1表达,增高Bcl-2/Bax和减少氧化应激,保持线粒体完整性,通过下调PCOS促炎性细胞因子表达调节线粒体功能障碍,从而改善PCOS大鼠卵泡发育[38]

4.5 桂枝茯苓丸

桂枝茯苓丸出自张仲景《金匮要略》,具有化瘀生新、调和气血的功效。桂枝茯苓丸可改善性激素和胰岛素水平,减少颗粒细胞凋亡。维持颗粒细胞自噬稳态对人体卵巢功能具有重要意义。桂枝茯苓丸可有效激活PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ等表达,抑制卵巢颗粒细胞凋亡和过度自噬,改善卵巢储备功能,进而缓解PCOS[7]

4.6 定坤丹

定坤丹具有补肾益气、调经舒郁的功效。定坤丹可缓解PCOS代谢异常和调节卵巢功能。定坤丹的有效成分可多靶点、多机制改善PCOS糖脂代谢异常,增强胰岛素敏感性,降低血清睾酮水平[39]。FOXO3过表达抑制卵泡的活化。定坤丹可改善性激素水平,同时抑制PI3K/Akt激活,下调FOXO3a蛋白表达,从而改善卵巢功能[40]

5 小结与展望

PCOS发病机制复杂,病因及临床表现多样。中药单体及复方具有补肾、疏肝、健脾、化痰、祛瘀的功效,在PCOS治疗过程中效果显著,能通过调控PI3K/Akt信号通路及其上、下游靶蛋白以促进颗粒细胞增殖,减轻炎症反应,抑制雄激素异常升高,缓解代谢异常等,从而改善PCOS。但中药改善PCOS作用机制复杂,且信号通路间具有交互作用,未来需对其他信号通路及靶点进行更深一步的研究,发挥中医药独特优势,为临床治疗PCOS提供更有效的方案。

利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on Chinese materia medica improving polycystic ovary syndrome by regulating PI3K/Akt signaling pathway

CHEN Yichang1 ZHANG Ming1 KUANG Hongying2

1.Graduate School,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.the Second Department of Gynaecology,First Affiliated Hospital,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Polycystic ovary syndrome (PCOS)is a common reproductive endocrine disease in women of childbearing age,which has a long course,is difficult to cure,and is often accompanied by insulin resistance,ovulation abnormalities,and elevated androgens and other symptoms,seriously affecting physical and mental health of patients.Under the guidance of traditional Chinese medicine theory,Chinese materia medica and compound prescription have achieved good results in the treatment of PCOS,Chinese materia medica monomer can target and regulate PI3K/Akt signaling pathway and its downstream molecules to improve action mechanism of PCOS.Based on research status of this pathway,this article systematically elaborates on research progress of Chinese materia medica and compound prescription in the intervening in mechanism and efficacy of PCOS by regulating PI3K/Akt signaling pathway,providing new ideas for research and clinical diagnosis and treatment of PCOS.

[Key words] PI3K/Akt signal pathway;Chinese materia medica monomer;Chinese materia medica compound prescription;Polycystic ovary syndrome

[中图分类号] R271

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210(2025)09(c)-0152-05

DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.27.28

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目(82174422);龙江科技英才春雁支持计划项目(2022CYCX0026)。

[作者简介] 陈一畅(2002.3-),女,黑龙江中医药大学研究生院2024级中医妇科学专业在读硕士研究生;研究方向:中医药防治月经病、不孕症、妇科杂病。

[通讯作者] 匡洪影(1981.12-),女,博士,主任医师,博士生导师,黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科科室副主任;研究方向:中医药防治月经病、不孕症、妇科杂病。

(收稿日期:2025-06-14)

(修回日期:2025-07-16)

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