DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.27.28
中图分类号:R271
陈一畅, 张明, 匡洪影
| 【作者机构】 | 黑龙江中医药大学研究生院; 黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科 | 
| 【分 类 号】 | R271 | 
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目(82174422) 龙江科技英才春雁支持计划项目(2022CYCX0026)。 | 
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病,其在全球发病率高达11%~13%,且易导致代谢综合征、心血管疾病及子宫内膜癌的风险增高[1]。近年来,中医药以其用药灵活和不良反应小等独特优势在治疗PCOS过程中取得良好效果,临床治疗过程中获得患者的广泛认可。PI3K/Akt信号通路在细胞增殖和凋亡、葡萄糖转运及炎症发展过程中具有重要作用。本文基于PI3K/Akt信号通路,总结中药活性成分与复方调控PCOS的分子机制,以期为PCOS的临床治疗提供理论参考与思路借鉴。
PI3K根据其结构和底物特异性可分为3种亚型,其中研究最广泛的是Ⅰ类PI3K。Ⅰ类PI3K是p110催化亚基与p85调节亚基复合体的异二聚体,可被细胞表面受体直接激活[2]。激活的Ⅰ类PI3K在质膜上磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸,生成脂质第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。Akt是PI3K信号通路的主要下游分子,磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1的辅助下,将Akt蛋白上的苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点磷酸化,从而激活Akt。研究显示,该通路是介导细胞生长、生殖、代谢和存活的关键通路[3]。
颗粒细胞在卵母细胞发育过程中为卵母细胞提供营养和生长调节剂,颗粒细胞功能障碍可能导致PCOS患者中观察到卵泡生成异常或无排卵[4-5]。细胞自噬主要发生在颗粒细胞中,卵巢中自噬体积累诱导颗粒细胞凋亡,并抑制卵母细胞发育。自噬体标志物微管相关蛋白1轻链3及PI3K/Akt信号通路下游基因Bax在PCOS中高表达,诱导细胞凋亡,进一步影响卵泡发育[6-7]。
胰岛素抵抗是PCOS女性常见的临床特征之一,在PCOS发病机制中起主导作用,并可影响全身疾病的发展[8]。PI3K/Akt信号通路是胰岛素受体后信号传导的关键通路。胰岛素与受体结合后激活酪氨酸激酶,磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)并与p85结合,激活p110催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸招募PDK1和Akt,分别在Thr308和Ser473位点磷酸化Akt。激活的Akt促进葡萄糖转运蛋白4转移至细胞膜,同时调节糖原合成酶激酶-3β 和谷氨酰胺合成酶活性,进而影响糖类代谢[9-10]。PCOS患者存在PI3K、Akt、糖原合成酶激酶-3β、FOX01、葡萄糖转运蛋白4等多处受体蛋白和信号分子异常,影响胰岛素正常代谢,导致PCOS患者伴胰岛素抵抗的发生。
自噬对维持肠道稳态至关重要。肥胖是PCOS的常见并发症,肥胖群体中脂肪细胞微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ等自噬标志物蛋白表达更高,自噬缺陷导致肠道稳态破坏,影响肠道菌群组成[11]。肠道微生物群组成和功能的改变导致菌群失调,增加肠黏膜通透性,促进肠道革兰阴性菌产生脂多糖,激活Toll样受体(Toll like receptor,TLR)4引发慢性炎症,并抑制短链脂肪酸的产生,影响葡萄糖代谢和脂质代谢,从而加重PCOS[12]。PI3K/Akt信号通路是调节自噬的重要通路。研究显示,乳酸菌菌株等益生菌可靶向调控PI3K/Akt/mTOR信号通路,从而调节自噬和炎症反应[13]。
研究显示,PCOS患者炎症标志物水平更高[14]。脂肪组织由脂肪细胞、巨噬细胞及其他基质细胞组成,在维持代谢稳态和全身胰岛素敏感性方面起重要作用[15]。肥胖和胰岛素抵抗是PCOS女性高血糖状态的主要因素,高血糖状态可促进类固醇生成因子的分泌,从而导致高雄激素血症[16]。高雄激素血症促进外周血和卵巢巨噬细胞极化为经典活化M1型巨噬细胞,诱导趋化因子样受体1阳性M1型巨噬细胞进入卵巢,刺激促炎性细胞因子表达,促进颗粒细胞凋亡,从而导致排卵障碍[17]。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素-6等炎症因子由于巨噬细胞和脂肪细胞的旁分泌作用,激活脂肪细胞中的细胞因子信号转导分子3,抑制IRS/PI3K/Akt信号通路的作用,从而加剧局部的炎症反应[18]。因此,PI3K/Akt信号通路在PCOS炎症中具有重要意义。
3.1.1 白藜芦醇 白藜芦醇是一种天然多酚植物抗毒素。白藜芦醇可有效调节PI3K/Akt信号通路,促进细胞存活和抑制自噬[19]。白藜芦醇通过下调PCOS大鼠模型卵巢胰岛素样生长因子1表达,改善血清睾酮水平和增强胰岛素敏感性,促进颗粒细胞糖酵解并恢复钙通道蛋白的表达,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱβ,改善PCOS卵母细胞-颗粒细胞通信损伤,促进卵泡发育和卵母细胞成熟,从而提高卵母细胞质量[20-21]。
3.1.2 藜麦 藜麦作为一种营养丰富的伪谷物,具有抗炎、调脂、调节肠道菌群等功效。藜麦可通过调节PI3K/Akt信号通路下调微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ等自噬相关蛋白表达,上调卵巢mTOR和密封蛋白5肠黏膜屏障紧密连接蛋白表达,增加肠道优势菌群的丰度,改善肥胖导致的炎症因子释放,提高胰岛素敏感性,抑制卵巢雄激素的产生,从而改善PCOS[22]。
3.1.3 姜黄素 姜黄素是一种多酚类化合物,具有抗炎、抗氧化等多种药理作用。PCOS大鼠模型研究显示,姜黄素可通过上调PI3K/Akt信号通路表达,改善血清TNF-α 水平,减少PCOS氧化应激和炎症因子对胰腺β 细胞分泌功能的损害,以减轻胰岛素抵抗[23]。
3.1.4 芒果苷 芒果苷作为多酚提取化合物,近年来已成为治疗代谢性疾病的候选药物。芒果苷可调整PCOS大鼠性激素水平,逆转PCOS肠道微生物组成变化导致的肠屏障受损和炎症反应[24]。Fan等[25]研究显示,芒果苷衍生物1,3,6,7-四丙烯酰氧基酮可通过刺激IRS1磷酸化以激活PI3K/Akt信号通路,上调其下游靶蛋白葡萄糖转运蛋白4表达和HepG2等对葡萄糖摄取,逆转活性氧过度积累导致的氧化应激和胰岛素抵抗,维持细胞能量稳态,进而改善炎症反应。
3.2.1 丹参酮 丹参酮是一种从丹参中提取的二萜醌类化合物,具有抗氧化、抗癌等作用。丹参酮可上调p-Akt蛋白表达,同时抑制蛋白络氨酸磷酸酶1B表达,激活p-Akt/Akt信号通路以增加胰岛素抵抗-HepG2细胞对葡萄糖的消耗,缓解胰岛素抵抗,从而改善PCOS[26]。
3.2.2 隐丹参酮 隐丹参酮作为丹参酮的主要活性成分之一,具有抗炎、降低雄激素、改善糖代谢的作用。隐丹参酮通过调控氨基葡萄糖(N-乙酰)转移酶2介导的糖基化以稳定性激素结合球蛋白表达,以及改变关键信号分子的糖基化模式,调控糖基化修饰介导的PI3K/Akt信号通路,逆转蛋白质异常糖基化导致的细胞功能破坏和葡萄糖代谢紊乱,从而调节PCOS雄激素过高和代谢紊乱[27]。
3.3.1 黄芩苷 黄芩苷是从黄芩根中分离出的一种类黄酮糖苷,可用于炎症等多种疾病的治疗。黄芩苷可降低PCOS雄激素水平,并下调参与PI3K/Akt、FOXO信号通路的miR-874-3p和miR-144表达,抑制人卵巢颗粒细胞活力和增殖,从而缓解PCOS[28]。
3.3.2 柚皮素 柚皮苷是一种常见的黄酮类化合物,具有抗炎、抗感染、抗癌等多种功效。Akt是柚皮素在卵巢中的靶点之一。柚皮素干预来曲唑诱导的PCOS大鼠模型研究显示,通过上调PCOS大鼠卵巢中的Akt表达,可促进原始卵泡、初级卵泡和黄体的形成,降低雄激素水平,同时增强PCOS大鼠的胰岛素反应[29]。
3.3.3 葛根素 葛根素为中药葛根的主要有效成分。研究显示,葛根素可上调卵巢组织中p-PI3K、p-Akt和p-FOXO1表达,激活PI3K/Akt信号通路,降低胰岛素水平,提高胰岛素敏感性[30]。
小檗碱是一种异喹啉化合物,具有改善代谢紊乱、抗菌等广泛药理活性。普遍认为小檗碱可通过调节多基因、多信号通路改善PCOS胰岛素抵抗,降低促炎性细胞因子和雄激素水平。研究显示,小檗碱通过降低卵巢低分子量透明质酸和透明质酸合成酶2水平,以及激活PI3K/Akt信号通路,从而抑制PCOS大鼠卵巢的炎症反应[31]。
白花丹素是一种天然萘醌类化合物。白花丹素可降低PCOS血清睾酮水平,通过PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制大鼠卵巢颗粒细胞增殖,逆转卵巢多囊形态,从而改善PCOS[32]。
百灵胶囊主要成分为冬虫夏草,中医认为其具有补肾固本、益气暖阳的作用。传统医学认为肾主生殖,女子经带胎产与肾关系密切。TLR4是百灵胶囊治疗PCOS的关键靶点[33]。高糖高脂饮食易使肠道菌群紊乱,导致肠屏障功能受损和肠道源性内毒素脂多糖的产生。研究显示,PCOS小鼠肠道闭合蛋白表达下调,血清脂多糖水平升高,提示PCOS小鼠肠屏障受损[34]。过量的脂多糖可激活TLR4介导的炎症通路,反向加重PCOS。百灵胶囊可上调闭合蛋白表达,降低PCOS血清睾酮、白细胞介素-6、TNF-α 和TLR4水平,维持肠道菌群稳定,通过TLR4/NF-κB/TNF-α 炎症信号通路抑制炎症反应。IRS1/PI3K/Akt与NF-κB信号通路具有交叉作用,百灵胶囊可降低小鼠稳态模型评估胰岛素抵抗指数和曲线下面积,上调IRS1、PI3K和Akt表达,促进Akt对葡萄糖摄取,通过调节IRS1/PI3K/Akt信号通路改善胰岛素抵抗,减少炎症反应,调节性激素水平,从而改善卵巢功能。
花红颗粒具有清热解毒、燥湿止带、祛瘀止痛的功效,收载于2020年版《中华人民共和国药典》[35]。中医认为痰浊、瘀血等病理产物及冲任阻滞可影响女子月经,导致月经后期甚至闭经。维持性激素平衡对保护卵巢功能具有重要意义。花红颗粒能有效调节PCOS-胰岛素抵抗大鼠性激素水平,显著降低黄体生成素、睾酮水平及黄体生成素/卵泡刺激素,同时增加卵巢黄体及各级卵泡,促使颗粒细胞层数增多,调节卵巢发育,促进排卵。此外,花红颗粒通过增强PI3K/Akt信号通路的转导功能降低PCOS大鼠胰岛素抵抗[36]。
六味地黄丸最早记载于钱乙《小儿药证直诀》,后根据张仲景《金匮要略》中的肾气丸化裁而来,具有滋阴补肾的功效。FOX01a作为Akt的下游靶蛋白,选择性地在颗粒细胞的细胞核和生长的卵泡中表达,促进细胞凋亡和阻断细胞增殖。六味地黄丸可上调卵泡刺激素、雌二醇表达,并激活PI3K/Akt信号通路,通过卵泡刺激素协同作用调节PI3K/Akt信号通路转导,以及下调FOX01a、Cyp19a1的转录活性,促进卵巢颗粒细胞增殖及卵泡发育[37]。
苍附导痰汤具有行气健脾、燥湿化痰的功效,可用于治疗痰湿瘀结导致的PCOS。苍附导痰汤可调节线粒体功能,减少细胞凋亡,PI3K/Akt为线粒体凋亡信号通路,细胞凋亡与线粒体功能密切相关。研究显示,苍附导痰汤可通过调节PI3K/Akt信号通路上调视神经萎缩蛋白1表达,增高Bcl-2/Bax和减少氧化应激,保持线粒体完整性,通过下调PCOS促炎性细胞因子表达调节线粒体功能障碍,从而改善PCOS大鼠卵泡发育[38]。
桂枝茯苓丸出自张仲景《金匮要略》,具有化瘀生新、调和气血的功效。桂枝茯苓丸可改善性激素和胰岛素水平,减少颗粒细胞凋亡。维持颗粒细胞自噬稳态对人体卵巢功能具有重要意义。桂枝茯苓丸可有效激活PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ等表达,抑制卵巢颗粒细胞凋亡和过度自噬,改善卵巢储备功能,进而缓解PCOS[7]。
定坤丹具有补肾益气、调经舒郁的功效。定坤丹可缓解PCOS代谢异常和调节卵巢功能。定坤丹的有效成分可多靶点、多机制改善PCOS糖脂代谢异常,增强胰岛素敏感性,降低血清睾酮水平[39]。FOXO3过表达抑制卵泡的活化。定坤丹可改善性激素水平,同时抑制PI3K/Akt激活,下调FOXO3a蛋白表达,从而改善卵巢功能[40]。
PCOS发病机制复杂,病因及临床表现多样。中药单体及复方具有补肾、疏肝、健脾、化痰、祛瘀的功效,在PCOS治疗过程中效果显著,能通过调控PI3K/Akt信号通路及其上、下游靶蛋白以促进颗粒细胞增殖,减轻炎症反应,抑制雄激素异常升高,缓解代谢异常等,从而改善PCOS。但中药改善PCOS作用机制复杂,且信号通路间具有交互作用,未来需对其他信号通路及靶点进行更深一步的研究,发挥中医药独特优势,为临床治疗PCOS提供更有效的方案。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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