胶质瘤是颅内最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤。根据世界卫生组织标准，胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ～Ⅳ级为高级别胶质瘤[1]。高级别胶质瘤中的胶质母细胞瘤尤其致命，复发率高，分别占所有胶质瘤和原发性中枢神经系统肿瘤的57%和48%[2-3]。尽管标准治疗为手术联合放化疗，但高级别胶质瘤特别是胶质母细胞瘤的效果不佳，亟须更有效的策略[3-4]。

增强的脂质代谢对胶质瘤的快速增殖至关重要。其不仅提供额外能量和细胞膜成分，而且其代谢产物在肿瘤微环境中的积累能影响免疫细胞功能，发挥免疫抑制作用，促进肿瘤生长[5]。在胶质瘤肿瘤微环境中，血-脑屏障的破坏使骨髓来源的巨噬细胞进入，与脑内固有的小胶质细胞共同构成肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）[6]。TAM通过释放炎症因子调节免疫微环境，其调控机制已成为治疗焦点[7-8]。其中，肿瘤微环境中累积的脂质代谢产物对TAM功能和表型的影响，为胶质瘤的靶向免疫治疗提供新方向。本文综述胶质瘤脂质代谢在肿瘤微环境中的改变及其对肿瘤侵袭性和恶性程度的影响，并探讨这些代谢变化对TAM表型及免疫功能的调控作用，为胶质瘤免疫治疗寻求新突破。

1 胶质瘤的脂质代谢的关键通路

1.1 胶质瘤的脂肪酸代谢的关键通路

神经胶质瘤存在显著的脂质代谢重编程，表现为内源性合成、外源性摄取及脂肪酸氧化的协同增强。肿瘤细胞利用胞质乙酰辅酶A，经乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶催化合成棕榈酸等饱和脂肪酸，该过程受转录因子固醇调节元件结合蛋白-1及其上游调控因子表皮生长因子受体/信号转导及转录激活蛋白3驱动。胶质瘤干细胞通过高表达脂肪酸转运体CD36增强外源性长链脂肪酸摄取，促进增殖和侵袭。在营养缺乏微环境下，肿瘤依赖脂肪酸氧化供能，该过程由高表达的关键蛋白酰基辅酶A结合蛋白调控，其缺失可显著抑制肿瘤生长。这种代谢网络的全面激活为胶质瘤提供生物膜组分、能量及信号分子，驱动恶性进展。

胶质瘤的脂肪酸合成主要利用胞质乙酰辅酶A生成棕榈酸等饱和脂肪酸，关键酶乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶介导该过程[9]。临床研究显示，胶质瘤中脂肪酸合酶表达水平显著高于正常脑组织，其抑制可降低胶质母细胞瘤活性[10]。固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）1通过调控脂肪酸合酶和硬脂酰CoA去饱和酶（stearoyl-CoA desaturase，SCD）1表达驱动脂肪酸合成，其中SREBP1c主导脂肪酸合成[11-12]；胶质瘤中SREBP1 mRNA表达显著上调[13]。致癌信号信号转导及转录激活蛋白3与SCAP/SREBP1/SCD1形成共表达网络，抑制信号转导及转录激活蛋白3可破坏细胞稳态[14]。表皮生长因子受体通过双重机制激活SREBP1：直接促进其裂解激活，通过葡萄糖代谢糖基化SCAP，共同增强乙酰辅酶A羧化酶/脂肪酸合酶介导的脂质合成[15-16]。此外，胶质瘤干细胞高表达脂肪酸转运体CD36，通过摄取外源性长链脂肪酸促进肿瘤增殖和侵袭[17]。

神经胶质瘤中增强的脂肪酸氧化与其增殖及营养缺乏微环境密切相关。饱和脂肪酸经肉碱棕榈酰转移酶1介导转运至线粒体进行脂肪酸氧化；不饱和脂肪酸则需饱和双键后方可进入β-氧化途径[18]。关键调控蛋白酰基辅酶A结合蛋白在胶质瘤中高表达，其缺失可显著抑制脂肪酸氧化过程及肿瘤细胞增殖[19]。

综上所述，胶质瘤中增强的脂肪酸合成代谢与信号转导及转录激活蛋白3、表皮生长因子受体等致癌基因扩增密切相关，通过促进脂质合成维持细胞稳态并抵抗凋亡。作为该过程的核心调控因子，SREBP1与肿瘤发生及恶性进展显著相关，是潜在治疗靶点。同时，增强的脂肪酸氧化促进肿瘤增殖，其关键调控蛋白酰基辅酶A结合蛋白是靶向代谢治疗的重要分子。

1.2 胶质瘤固醇代谢的关键通路

神经胶质瘤的胆固醇代谢重编程表现为内源性合成与外源性摄取失衡，驱动恶性进展。胆固醇作为质膜关键组分，通过调节流动性、脂质溶解及信号传导维持细胞功能，其在脑内主要经由载脂蛋白E-高密度脂蛋白运输。胆固醇稳态受三大核心酶调控：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶催化合成、低密度脂蛋白受体介导摄取和肝脏X受体调控外排。

胆固醇作为质膜结构组分，可调节膜流动性、溶解脂质并介导信号传导[20]。在脑内主要由星形胶质细胞合成，经载脂蛋白E-高密度脂蛋白运输[21]。其稳态受核心酶调控：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶介导合成、低密度脂蛋白受体负责摄取和肝脏X受体调控外排[22]。研究显示，单纯抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶对胶质瘤细胞内胆固醇水平影响有限，但hnRNPA2B1（与胶质瘤恶性程度密切相关的因子）可协同调控SREBP2、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶及低密度脂蛋白受体表达；降低三者表达可同时抑制胆固醇合成与摄取，显著抑制胶质瘤恶性进展，该机制部分解释他汀类药物的治疗效应[20-21]。提示胶质瘤恶性表型时依赖低密度脂蛋白受体介导的外源摄取和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶调控的内源合成。

胆固醇作为质膜关键组分，在胶质瘤发生和发展中具有重要作用。下调SREBP2表达可同步降低胆固醇内源性合成与外源性摄取相关受体表达水平，降低肿瘤细胞胆固醇水平，并抑制恶性进展。靶向胆固醇合成及摄取通路具有治疗潜力，但SREBP2抑制剂的临床效果仍需验证。其与放化疗联用可能为胶质瘤提供协同治疗新策略。

1.3 胶质瘤磷脂代谢的关键通路

磷脂作为正常脑组织神经元细胞膜的核心组分，通过维持膜流动性保障细胞结构和信号转导功能[23]。在神经胶质瘤中，磷脂代谢重编程通过双重机制驱动恶性进展：①增强膜动态性。异常磷脂代谢增加细胞膜流动性，显著提升肿瘤侵袭能力。②异常信号激活。代谢产物二酰基甘油、磷脂酸及磷酸磷脂酸等，通过激活跨膜/胞内信号通路，加速肿瘤发生和发展。

目前磷脂酶A2通过重塑磷脂代谢增强细胞膜流动性，促进胶质瘤侵袭与生长[24-25]。复发性胶质母细胞瘤中磷脂酶D1表达显著上调，抑制磷脂酶D1可增强替莫唑胺化疗敏感性[26]。鞘脂代谢异常表现为1-磷酸鞘氨醇合成增加，驱动肿瘤恶化并与不良预后相关[27]；异柠檬酸脱氢酶野生型胶质瘤中神经酰胺/鞘氨醇水平升高，进一步证实其作为预后不良标志物的价值[28]。

磷脂作为细胞膜核心组分，通过调节膜流动性及信号转导直接调控胶质瘤进展。磷脂酶及其代谢产物对肿瘤细胞增殖至关重要，其中磷脂酶A2阻断已被证实具有治疗价值，但尚缺临床预后改善证据。磷脂代谢产物可作为微环境调节介质，其联合免疫调节剂可能形成协同治疗新策略。

2 TAM的免疫表型及胶质瘤脂质代谢对其功能的影响

2.1 TAM的异质性及分型演化

胶质瘤TAM由脑内小胶质细胞及骨髓来源巨噬细胞共同构成[29]。传统上分为M1型TAM及M2型TAM[30]。M1型TAM通过分泌免疫杀伤分子如活性氧、活性氮及促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和γ 干扰素），介导肿瘤细胞杀伤[31]。M2型TAM通过响应抗炎性细胞因子如白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-13等，释放抗炎性细胞因子如白细胞介素-10、转化生长因子-β、C-C趋化因子配体22、C-C趋化因子配体17等抑制免疫反应[32]。研究显示，胶质母细胞瘤中存在特殊载脂巨噬细胞表型，与肿瘤干细胞活性及免疫抑制密切相关，提示TAM分型复杂性需进一步研究[33]。

2.2 胶质瘤增强的脂质代谢驱动TAM极化

2.2.1 脂肪酸代谢对TAM极化的影响 脂肪酸代谢为胶质瘤提供能量及信号分子，其异常富集驱动肿瘤进展。脂肪酸代谢产物（如油酸）释放至微环境可诱导TAM向免疫抑制表型极化[34]。提示胶质瘤脂肪酸代谢重编程具有双重病理效应：①满足肿瘤自身代谢需求；②通过重塑TAM功能建立免疫抑制微环境。

M2型TAM通过CD36介导的外源性脂肪酸摄取进行脂肪酸氧化维持免疫抑制表型，该过程为TAM提供关键能量支持[32-33]。研究显示，CD36抑制剂可显著降低载脂巨噬细胞比例，阻断该通路能有效削弱TAM的免疫抑制功能[33]。同时PPARγ 信号轴通过感知脂肪酸及白细胞介素-4信号诱导M2型极化，胶质瘤中喹啉酸通过NMDAR/FOX01/PPARγ 级联通路增强TAM免疫抑制特性[35-36]。在骨髓瘤的研究中利用PPARγ 阻断剂可有效增强抗肿瘤药物的活性，提示其作为胶质瘤免疫治疗靶标的巨大潜力[37]。

肿瘤源性外泌体可递送脂肪酸代谢关键酶至TAM，驱动其代谢重编程与极化。研究显示，外泌体来源的丙酮酸激酶同工酶M2型能诱导TAM向促瘤M2型TAM极化（如胃癌模型中促进肿瘤增殖迁移），其机制通过抑制SCAP泛素化，触发SREBP1核转位，进而上调脂肪酸合酶/ACACA/ACLY等脂肪合成酶的表达[38]。然而，胶质瘤中外泌体介导的脂肪酸代谢蛋白对TAM极化的调控机制尚未阐明，该通路的解析具有重要治疗价值。

综上所述，M2型TAM依赖脂肪酸氧化供能，其介导的免疫抑制与胶质瘤进展密切相关。胶质瘤中增强的脂肪酸代谢具有双重效应，一方面为肿瘤供能；另一方面代谢产物（如油酸）通过CD36/PPARγ 受体进TAM，维持M2表型并强化免疫抑制微环境。当前缺乏单细胞研究证实靶向脂肪酸代谢（如脂肪酸合酶、肉碱棕榈酰转移酶1A）对TAM表型的调控机制。临床中脂肪酸合酶抑制剂联合贝伐珠单抗已显疗效，但代谢靶点与免疫治疗的联合策略仍需系统验证。解析脂肪酸代谢基因与TAM极化的关联，为代谢-免疫联合疗法提供新方向。

2.2.2 胆固醇代谢对TAM极化的影响 胶质瘤细胞增强的胆固醇代谢不仅促进其自身发生发展，而且其代谢产物驱动肿瘤微环境中TAM的极化。在TAM中，胆固醇代谢不仅影响其表型构成，而且与M2型巨噬细胞合成抗炎介质、发挥免疫抑制作用密切相关，在胶质瘤免疫中起重要作用。

研究显示，胶质瘤微环境中存在胆固醇堆积现象，并在胶质母细胞瘤周边观察到关键脑内胆固醇转运体载脂蛋白E的富集[39]。TAM通过吞噬作用积累大量胆固醇，但该代谢过程通过上调吞噬抑制信号分子反而抑制TAM自身的吞噬功能；TAM中CD36、CD64分子的显著上调可能与胆固醇转运相关。研究显示，星形胶质细胞通过ATP结合盒转运子A1介导的胆固醇转运支持胶质母细胞瘤细胞生长，耗竭这些胶质瘤相关星形胶质细胞可有效抑制TAM极化，从而改善肿瘤免疫微环境[40]。

胶质瘤微环境中聚集的胆固醇对TAM极化的作用已被前期研究阐明。然而，作为胶质瘤胆固醇代谢的关键调节因子，SREBP2如何影响TAM极化，以及阻断SREBP2能否改善胶质瘤免疫微环境，尚缺乏研究。进一步明确相关胆固醇代谢通路对肿瘤微环境及免疫的影响，为改善胶质瘤患者预后及探索新疗法奠定理论基础。

2.2.3 磷脂代谢对TAM极化的影响 磷脂作为细胞膜结构及功能的重要组成单位，其代谢产物发挥细胞间及细胞内信号转导物质，在胶质瘤的发生和发展中发挥重要作用。在胶质瘤微环境中，磷脂代谢与胶质瘤免疫密切相关。

研究显示，在胶质瘤细胞中磷脂代谢重编程相关基因表达量增加，但CD8+T淋巴细胞浸润显著减轻，且凋亡的胶质瘤细胞数量显著减少[41]。提示磷脂代谢与胶质瘤免疫抑制密切相关。研究显示，胶质瘤细胞分泌鞘磷脂代谢产物1-磷酸鞘氨醇是TAM大量募集的主要原因，该过程通过调节Rac1/RhoA信号通路实现，被募集的TAM进一步在胶质瘤微环境中极化成为M2型TAM发挥免疫抑制功能[42]。

综上所述，磷脂代谢在胶质瘤微环境中发挥重要的调节作用，但目前尚缺乏具体的研究证实，胶质瘤中磷脂代谢相关通路及磷脂代谢关键酶的表达对TAM极化的影响，以及通过阻断相关通路对胶质瘤生长及恶性程度的影响。磷脂代谢产物作为重要的信号分子在胶质瘤微环境中发挥重要作用，改善胶质瘤磷脂代谢可能成为未来胶质瘤联合免疫治疗的关键。

3 小结

胶质瘤作为中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤，其恶性进展与脂质代谢异常及免疫微环境重塑密切相关。胶质瘤细胞通过激活SREBP1、SREBP2等关键转录因子，显著上调脂肪酸合成、胆固醇代谢及磷脂重塑通路，驱动脂质代谢重编程。该代谢特征不仅为肿瘤快速增殖提供能量及膜结构基础，而且通过释放油酸、胆固醇及鞘磷脂衍生物等代谢产物，重塑肿瘤微环境，诱导TAM向M2型TAM极化，从而发挥免疫抑制功能。脂肪酸代谢通过CD36介导的外源性摄取及PPARγ 信号轴，促进M2型TAM依赖脂肪酸氧化维持免疫抑制表型；胆固醇代谢则通过载脂蛋白E富集及吞噬抑制信号抑制TAM吞噬功能；磷脂代谢产物通过激活磷脂酶A2/磷脂酶D1通路增强肿瘤细胞侵袭性，并协同1-磷酸鞘氨醇信号抑制T细胞抗肿瘤活性。靶向脂质代谢关键节点可显著抑制胶质瘤生长，并逆转TAM免疫抑制表型，但其临床转化仍面临挑战，包括血-脑屏障穿透性、代谢代偿机制及单细胞水平TAM异质性的复杂性。

未来可通过进一步探究神经胶质瘤中SREBP1与TAM极化的关系，并通过SREBP1靶向抑制结合免疫联合治疗，为神经胶质瘤提供新治疗策略。且可借助单细胞测序技术深入探索神经胶质瘤中脂质代谢相关基因的表达及其与TAM表型的关系，进一步解析神经胶质瘤中的免疫-代谢互作网络，从而为神经胶质瘤的免疫联合代谢治疗提供新治疗思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on lipid metabolism regulation of tumor associated macrophages in gliomas

GE Chang YANG Cao ZHANG Wenjie XU Jingxuan
Department of Neurosurgery,the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830028,China

[Abstract] Gliomas as the most invasive malignant tumors in central nervous system,its malignant progression is closely related to abnormal lipid metabolism and immune microenvironment remodeling.Glioma cells significantly upregulate fatty acid synthesis,cholesterol metabolism,and phospholipid remodeling pathway by activating key transcription factors such as steroid regulatory element binding protein,driving lipid metabolism reprogramming.This metabolic characteristic not only provides energy and membrane structure basis for rapid tumor proliferation,but also reshapes tumor microenvironment by releasing metabolites such as oleic acid,cholesterol,and sphingomyelin derivatives,inducing tumor associated macrophages to polarize towards immunosuppression.This article systematically reviews molecular mechanisms of key lipid metabolism pathways (fatty acids,cholesterol,phospholipids)and phenotype regulation of tumor associated macrophages,and explores potential therapeutic strategies targeting metabolic-immune interaction network,in order to provide theoretical basis for improving the prognosis of glioma patients.

[Key words] Glioma;Lipid metabolism;Tumor associated macrophages;Immunosuppression

[中图分类号] R739.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）09（c）-0162-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.27.30

[基金项目] 新疆维吾尔自治区科技支疆项目（2022E02060）。

[作者简介] 葛畅（2000.2-），男，新疆医科大学第二临床医学院2023级外科学（神经外科）专业在读硕士研究生；研究方向：神经外科、肿瘤学、神经病学。

[通讯作者] 徐敬轩（1980.2-），男，博士，主任医师，硕士生导师；研究方向：神经外科、肿瘤学、神经病学。

（收稿日期：2025-06-24）

（修回日期：2025-07-30）