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特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种发病率高、易于反复，以湿疹样改变及剧烈瘙痒为表现的皮肤病。研究显示，世界范围内儿童AD患病率为15%～20%，成人为6%～10%，其中40%被归为中至重度[1]。以抗原刺激如细菌、病毒、寄生虫等触发的Th2炎症反应，以及白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-13、IL-31等炎症因子释放在AD中起重要作用。核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3是核苷酸结合寡聚结构域样受体家族的重要成员，与胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1前体和凋亡相关斑点样蛋白质（apoptosis-associated specklike protein，ASC）结合形成炎症小体，Caspase-1裂解激活导致IL-1β、IL-18和焦亡底物GSDMD产生[2]。NLRP3炎症小体基因多态性与AD发病率和严重程度的研究显示其G等位基因可能是AD易感性及加重的重要因素[3]。IL-1β、IL-18、GSDMD在AD的发生和恶化中显示出重要作用，NLRP3还可独立于炎症小体，在Th2分化中充当关键转录因子。尽管近年来NLRP3炎症小体受到越来越多的关注，但仍缺乏对其在AD中作用的全面综述。本文综述NLRP3炎症小体的激活及组装过程，与AD的关系及相关药物研究，以期为AD的发病机制及相关靶点研究提供新方向。

1 NLRP3炎症小体的激活

1.1 NF-κB信号通路

Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）或核苷酸结合寡聚结构域样受体识别病原相关模式或损伤相关模式形成髓样分化因子88、白介素-1受体相关激酶1、含TIR域的衔接子分子诱导β 干扰素在内的复合物，这种复合物通过易位到细胞核激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），激活的NF-κB进一步上调NLRP3和IL-1β 前体表达[4]。研究显示，NF-κB特异性抑制Bay11-7082剂量依赖性地下调NLRP3的表达，在缺乏TLR4或髓样分化因子88双重缺陷的细胞中，脂多糖诱导NLRP3表达下调，提示NLRP3受到NF-κB信号的严格控制[5]。这种作用可能与NFκB激活导致NIMA相关激酶7表达上调有关[6]。

1.2 细胞器功能障碍

1.2.1 线粒体线粒体主要通过线粒体DNA、线粒体活性氧和线粒体自噬3个途径导致NLRP3炎症小体激活。研究显示，线粒体内的线粒体DNA被氧化成氧化线粒体DNA，其被核酸内切酶切割成500～650 bp片段，这些片段通过线粒体通透性转换孔和电压依赖阴离子通道离开线粒体[7]。研究显示，线粒体活性氧清除剂可减轻上调的氧化线粒体DNA和线粒体自噬，从而抑制NLRP3炎症小体的激活[8]。释放到胞质中的线粒体DNA可通过cGMP/STING信号通路募集干扰素调节因子3产生γ 干扰素，或促进其与NF-κB结合导致NLRP3激活[9]。线粒体自噬是一种选择性自噬，是去除功能失调的线粒体、过度积累的线粒体活性氧以平衡细胞功能的重要方法。研究显示，线粒体自噬相关基因缺失或沉默后线粒体活性氧产生、线粒体损伤、NLRP3炎症小体的激活显著增加[10]。

1.2.2 其他细胞器高尔基体中反式高尔基网络可分解成各种分散结构与NLRP3上的多碱基区域间的相互作用，将NLRP3募集到该结构上并诱导ASC聚合，从而激活下游信号级联反应[11]。溶酶体吞噬的内源性颗粒或外源性颗粒可在溶酶体区室中积累导致NLRP3炎症小体激活，这种激活涉及溶酶体组织蛋白酶的释放[12]。内质网通过胆固醇稳态机制导致NLRP3炎症小体激活，阻断溶酶体途径进而阻断胆固醇运输，可减弱NLRP3炎症小体的激活，且使用他汀类药物可消除Caspase-1活化、IL-1β 分泌及NLRP3炎症小体组装[13]。

1.3 离子通量

1.3.1 K+ 研究显示，无NLRP3激动剂的情况下，低K+培养基中孵育骨髓源性巨噬细胞足以激活NLRP3，在测定不同浓度K+对NLRP3激活的影响发现，细胞外K+对尼日利亚菌素、细菌、三磷酸腺苷、颗粒物等导致NLRP3的激活产生最大抑制[14]。关于K+外排机制的研究显示，病原相关模式和损伤相关模式通过泛连接蛋白1分泌大量三磷酸腺苷，激活嘌呤能2X7受体导致K+大量外排，进一步分泌三磷酸腺苷，导致NLRP3炎症小体激活和组装[15]。K+外排促进NIMA相关激酶7与NLRP3结合导致寡聚化和激活，在无NIMA相关激酶7的情况下，Caspase-1激活和IL-1β释放被消除，K+外排可能是线粒体功能障碍的上游信号，使用不含K+的培养基诱导线粒体活性氧的产生[16]。

1.3.2 其他离子钙稳态的破坏可使内质网及线粒体应激，在用钙敏感受体激动剂后，激活磷脂酶C的活性，导致4，5-二磷酸-磷脂酰肌醇水解成甘油二酯。甘油二酯诱导三磷酸肌醇三磷酸与其受体相互作用，导致Ca2+从内质网中释放。Ca2+通过线粒体内膜中的线粒体钙单向转运体和线粒体外膜中的电压依赖阴离子通道流入线粒体，使Ca2+过载和线粒体应激，引起线粒体衍生分子（如线粒体DNA、心磷脂）的释放，最终导致NLRP3激活[17]。此外，Na+、Mg2+、Mn2+、Zn2+、Fe2+等可能在NLRP3的激活中发挥作用，然而在具体机制中可能涉及K+、Ca2+，如葡萄糖硫酸钠通过调节结肠炎小鼠模型中的钾通道增强NLRP3炎症小体的激活[18]。

2 NLRP3炎症小体的组装及下游途径

NLRP3炎症小体的传导过程可分为传感器NLRP3、接头蛋白ASC和效应器Caspase-1。NLRP3在结构上主要包括C端的亮氨酸重复序列、N端的蛋白质相互作用模块和中央的核苷酸结合寡居结构域。ASC包含1个N端PYD和1个C端胱天蛋白酶募集结构域（C-terminal caspase recruitment domain，CARD）。Caspase-1由1个N端CARD、1个称为p20的大催化亚基和1个称为p10的C端小催化亚基组成。NLRP3与ASC通过同型PYD-PYD相互作用被募集到寡聚化NLRP3分子的成簇PYD中。Caspase-1 CARD与成簇的ASC的CARD相互作用导致Caspase-1的p20和p10催化亚基的邻近二聚化，并在p20和p10的接头处自切割，使Caspase-1具有完全蛋白水解活性[19]。Caspase-1可将无活性的IL-1β 前体、IL-18前体裂解成具有生物活性的IL-1β、IL-18及裂解GSDM[20]。GSDM是细胞焦亡的关键执行者，其中GSDMD是其最重要的部分。GSDMD产生GSDMD-NT和GSD MD-CT片段，活性GSDMD-NT片段寡聚，并与质膜中的酸性脂质结合，形成跨膜孔，导致细胞膜破裂和释放出大量细胞内容物[21]。

3 NLRP3炎症小体在AD中的作用

环境中如屋尘螨在内的致敏源可激活Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-1等细胞因子，增强体液免疫反应，并抑制Th1的功能，进而导致Th2/Th1细胞因子失衡及免疫偏斜。研究显示，屋尘螨激活Caspase-1并诱导角质形成细胞中IL-1β 和IL-18的Caspase-1依赖性释放，还可通过募集ASC、Caspase-1、NLRP3刺激炎症小体的组装[22]。NLRP3可直接与角质形成细胞核中IL-33特异性启动子结合，并通过与干扰素调节因子4相互作用激活，导致IL-33分泌增多。IL-33是IL-1家族的一种细胞因子，被发现在AD的发病机制中起重要作用。此外，NLRP3炎症小体已被广泛认为是焦虑和抑郁等精神障碍的重要靶点，AD精神障碍小鼠海马中NLRP3、Caspase-1和IL-1β 的蛋白表达显著上调[23]。除NLRP3炎症小体外，其下游的IL-1β、IL-18、GSDMD在AD的发生和恶化中都显示出重要作用。研究显示，AD患者血清中的IL-18水平升高，IL-18基因的G等位基因是AD的危险因素，与免疫球蛋白E水平升高和瘙痒有关，通过激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞升高IL-4、IL-13及组胺水平，进而增强Th2炎症反应[24]。研究显示，GSDMD在AD患者皮肤组织中表达上调，敲除GSDMD基因可减少恶唑酮诱导的AD小鼠皮肤损伤、水肿、渗出及抓挠行为[25]。

4 基于NLRP3炎症小体治疗AD的药物研究

AD中显示出治疗作用的药物机制研究发现其多通过调控NLRP3炎症小体，进一步显示出NLRP3相关药物的治疗潜力。含有靶向NLRP3和地塞米松的微针贴片在插入皮肤后可迅速溶解以释放这两种类型的纳米制剂，可被角质形成细胞和周围的免疫细胞内化，进而有效治疗炎症性皮肤病[26]。硫代硫酸钠可通过抑制NLRP3炎症小体的产生，减少AD小鼠的表皮厚度、抓挠次数、皮肤炎症细胞的浸润、活性氧的产生和降低皮肤组织中促炎性细胞因子水平，从而改善AD[27]。部分草药及动物药材治疗AD的研究显示，其与NLRP3炎症小体有关，如蝉蜕可通过抑制NLRP3炎症小体激活缓解屋尘螨诱导的AD样症状，减少病灶内肥大细胞浸润，降低组胺和胸腺基质淋巴细胞生成素水平[28]。在AD小鼠中，淫羊藿苷通过调节新的MALAT1/miR-124-3p竞争性内源性RNA网络，抑制NLRP3炎症小体的激活，以抑制CD4+T淋巴细胞中的Th2反应[29]。薄荷精油通过抑制NLRP3和Caspase-1的表达，降低AD评分、AD小鼠耳厚度、经表皮的水分流失[30]。广东省中医院对其治疗AD的临床经验处方研究显示，其含的24种主成分能与ASC和Caspase-1有效结合，抑制小鼠皮肤组织中NLRP3蛋白的表达，进而治疗AD[31]。麻黄连翘赤小豆汤可下调小鼠海马组织中NLRP3炎症小体相关mRNA和蛋白表达，缓解AD小鼠的焦虑样和抑郁样行为，从而治疗AD[32]。

5 小结

本文中，除上述提到的NF-κB信号通路、离子通量、细胞器功能障碍外，能量代谢及补体系统也在其中起作用，如作为糖酵解中的第1个限速酶己糖激酶，其与线粒体的解离促进电压依赖性阴离子通道的寡聚化，从而促进NLRP3炎症小体的组装和激活。在AD中，NLRP3炎症小体通过免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）、IL-1β 和IL-18的释放介导细胞焦亡，从而促进炎症。在治疗方面，几种天然药物已在动物模型中证明有效，显示出NLRP3炎症小体对AD的治理潜力。然而，多数药物成分复杂，所涉及的确切机制仍需进一步阐明及核心成分需进一步明确。目前美国食品药品监督管理局批准的IL-1β 药物已被证明对类风湿关节炎等NLRP3相关性疾病有效。然而IL-1β 的产生可由其他途径产生，且IL-18和GSDMD介导的细胞焦亡可能导致NLRP3相关疾病。因此，针对NLRP3炎症小体的靶向抑制剂在AD中的运用还需深入研究与开发。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	云南中医药大学第一临床医学院；云南省南药可持续利用研究重点实验室；云南省中医院皮肤科
【分类号】	R751
【基金】	云南省南药可持续利用研究重点实验室开放课题重点项目（202105AG070012ZD25002）云南省教育厅科学研究基金项目（2025Y0607）。

NLRP3炎症小体在特应性皮炎中的研究进展

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