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恶性肿瘤是一种以细胞周期调控失衡和侵袭性生长为特征的重大慢性疾病，严重危害公众健康，预测至2050年全球年新发癌症病例将突破3 500万例[1]。近年来，肿瘤与免疫的相关研究层出不穷。肿瘤免疫编辑理论包含清除、平衡和逃逸3个阶段，阐释免疫系统与肿瘤细胞的相互作用[2]。研究显示，PD-1/PD-L1信号通路具有促进肿瘤细胞免疫逃逸的特点，其抑制剂能通过恢复T淋巴细胞活性发挥抗肿瘤作用，然而由于肿瘤抗原缺失、免疫抑制细胞增加等多种机制的存在，该疗法的耐药现象时常发生[3]。部分患者在接受靶向PD-1/PD-L1免疫治疗后，2个月内出现病情的显著进展[4]。由此可见，突破现有免疫治疗策略、提供更为安全有效的免疫治疗方案迫在眉睫。

中医药作为中国传统医疗事业的重要组成部分，经历数千年的沉淀，其理论常可用于诠释现代医学的相关机制，并对基础及临床研究提供指导意义。本文从中医“甘守津还”理论出发，结合近年来肿瘤细胞免疫编辑机制的相关研究进展，探析甘味补益药对肿瘤免疫逃逸的潜在调控，旨在为制订新时代中西医结合肿瘤免疫治疗方案提供理论支持。

1 “甘守津还”理论的内涵

“甘守津还”是指以甘味药守护中焦脾胃，从而促进津液的生成和输布。该理论源自于清代著名医家叶天士的《温热论》，其中明确指出：“再舌苔白厚而干燥者，此胃燥气伤也，滋润药中加甘草，令甘守津还之意。”叶天士所用之“甘”，不局限于甘草一味，而是指甘味药，传达以甘味药为主健脾润燥布津的中医治疗理念。早在《黄帝内经》中有“脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之”的阐述，明确指出甘味药可培中补脾，缓解脾胃之生化乏源。“津还”指甘味培之，津液复生。“守”即守护、守卫之意，守中焦脾胃之运化，得津液生成、输布之有序。《素问·玉机真藏论篇》曰：“脾为孤脏，中央土以灌四傍。”补脾旨在增强脾胃运化功能，缓解津液生化乏源。生津则为补脾之果，通过补脾促进津液生成，解决津液不足之问。守中即守护中焦脾胃功能，维持津液代谢的平衡稳定。因此，“补脾-生津-守中”可作为“甘守津还”理论的核心调控思路。

结合现代医学的理论发展，“甘守津还”之“补脾-生津-守中”的调控思路与肿瘤细胞免疫编辑存在显著相关性。药理学研究显示，黄芪甲苷可通过下调吲哚胺2，3-双加氧酶表达延缓T淋巴细胞耗竭[5]；麦冬皂苷可抑制PD-1/PD-L1信号通路，下调免疫抑制相关因子表达，减轻肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，从而减少免疫逃逸的发生[6]。这些发现为中西医结合干预肿瘤细胞免疫逃逸提供分子水平的证据。然而，现有研究分析焦点多局限于单一成分或单一靶点，无法系统阐释甘味中药调控免疫编辑全过程的整体效应。

2 “补脾-生津-守中”三维度协同调控肿瘤细胞的免疫编辑

2.1 补脾维度——免疫效应细胞功能强化

“脾主运化”理论源自《黄帝内经》，其中《素问·灵兰秘典论》曰：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。”《素问·经脉别论》进一步阐释：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺。”揭示脾主运化水谷精微的生理功能。《脾胃论》曰：“内伤脾胃，百病由生。”指出脾胃为后天之本，气血生化之源。脾脏不可忽视之重要性使补脾成为历代医家极为重视和推崇的治疗原则。补土派李东垣在《脾胃论》中独抒己见：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充。”其创补中益气汤，以“甘温除大热”之法，开补脾治百病之先河。

明代张景岳在《景岳全书》中言：“盖人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之养。非精血无以立形体之基，非水谷无以成形体之壮。”又言：“是以养生家必当以脾胃为先。”此为治虚损，必首察脾胃强弱。清代叶天士《临证指南医案》曰：“脾胃受伤，五乱互作，其始在经，其终在胃。”又曰：“纳食主胃，运化主脾，脾宜升则健，胃宜降则和。”王肯堂《证治准绳》曰：“大抵治病，当以脾胃为主。”李中梓《医宗必读》曰：“补肾不如补脾。脾得温则易运，能化精微，灌溉诸经也。”由此可见，补脾之法在历代医家间代代传承，终成治病之关键纲领。

医圣张仲景《金匮要略》言：“四季脾旺不受邪。”现代医学研究显示，脾之运化功能与免疫系统息息相关，脾虚可使免疫功能明显下降。姜涛等[7]研究显示，脾虚型肺癌小鼠存在免疫抑制现象，在脾虚状态下肿瘤进展较快；脾虚胃癌模型胃组织内CD3+、CD4+等表达下调，T淋巴细胞活化减弱，可使肿瘤细胞逃避免疫监控[8]。这些发现与中医“脾虚则气血不足”的理论高度符合。研究显示，PD-1阻断可能造成干细胞样CD8+T淋巴细胞的损失，这种损失可通过增加这些细胞自我更新及不对称分裂的能力补偿，从而维持细胞数量[9]。黄芪、党参作为甘味药的代表药物，其主要成分的免疫调节作用目前已得到多项研究证实。黄芪多糖不仅可提升T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的功能，而且能促进巨噬细胞的M1型极化和自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫，增强机体的抗肿瘤免疫能力，从而实现抗肿瘤的效果[10-11]。窦霞等[12]通过多组小鼠模型实验发现，党参能明显提升免疫力低下的模型小鼠免疫功能，且以红党参的效果最佳。网络药理学研究显示，党参可能通过多组分、多靶点及多信号通路的方式发挥抗癌作用[13]。

因此，脾胃乃后天之本，主司水谷精微运化。脾虚可导致免疫功能下降，加速肿瘤进展。黄芪、党参等甘味药具有显著免疫调节作用，其成分能强化免疫效应细胞的抗肿瘤功能。这验证中医脾虚致病的理论，同时体现补脾维度在肿瘤免疫治疗中的必要性。

2.2 生津维度——免疫抑制微环境逆转

肿瘤微环境是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、炎症细胞等多种分子组成的复杂系统[14]。在这个繁杂庞大的体系中，癌性细胞与非癌性细胞无时无刻不进行内部或与外部的相互作用，共同影响肿瘤发生和发展过程，并逐渐促进免疫抑制微环境的产生[15]。

研究显示，当促血管生成因子和血管生成抑制因子的动态平衡被打破时，可生成具有无序、不规则特征的新生血管，阻碍免疫细胞的浸入，产生免疫抑制，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸[16]。此外，在肿瘤微环境中，低pH值、低氧等因素均可促进肿瘤细胞糖酵解，产生的乳酸可改变肿瘤微环境的酸性条件，改变肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，使肿瘤细胞更易逃避免疫的监视，从而促进肿瘤的生长和转移[17-18]。

对中医角度而言，阴阳为万物之根本，《黄帝内经》云：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝。”阳气躁动则生火，可损耗人体阴精。恶性肿瘤的病理发展过程中，痰瘀局部聚结，日久生热，以为伏阳，而成癌毒。张秉成《成方便读》[19]言：“但郁则必热，所谓痞坚之处，必有伏阳。”其认为凡因湿停、寒郁、积聚等因素日久导致气血运行不畅之处，皆生伏阳。伏阳生则津液伤，阳气躁动则可导致人体阴津被不断消耗，“阴者，藏精而起亟也；阳者，卫外而为固也，”“独阴不生，孤阳不长”，阴津的不断消耗使恶性肿瘤患者阴阳严重失衡，随着体内各种营养物质的不断损耗，最终表现为炎症易发、代谢紊乱及体重减轻的恶病质状态。现代理论研究显示，阴虚阳亢是肿瘤微环境中炎症反应的重要因素，阴津不足可表现为阴性功能的减弱，细胞外基质逐渐降解促进肿瘤细胞的侵袭、转移，免疫细胞保护性自噬减弱肿瘤细胞的凋亡，从而使肿瘤细胞逃离正常的免疫监视，形成免疫抑制微环境，导致肿瘤细胞的免疫逃逸[20-21]。郭轶男等[22]从中医理论与现代分子生物学角度，阐述在胃癌的发生和发展过程中，肿瘤微环境的改变与气阴两虚型胃癌病机理论相契合，有望通过益气养阴生津法，改善该类患者的肿瘤微环境，延缓疾病进展。许诺等[23]通过临床研究显示，以沙参、麦冬、玉竹、天花粉等多种养阴生津类药物组成的沙参麦冬汤加味联合化疗，能更好地降低非小细胞肺癌患者的血清肿瘤标志物水平，并在降低不良反应发生率的同时改善患者的免疫功能。药理学研究显示，黄芪多糖不仅能显著下调肿瘤微环境中相关成纤维细胞的活化能力，而且有效抑制肿瘤微环境中吲哚胺-2，3-双加氧酶1的高表达，并增加CD8+T淋巴细胞浸润，从而达到改善肿瘤微环境、阻滞肿瘤细胞免疫逃逸、延缓肿瘤进程的效果[24-26]。

由此可知，人体阴津不足能促进肿瘤免疫抑制微环境的形成与发展，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸。故生津之法在恶性肿瘤的治疗中尤为重要，“以甘生津”有望成为更有效的疗法，以改善肿瘤微环境及逆转肿瘤细胞免疫抑制。

2.3 守中维度——免疫代谢稳态维持

“守中”理论源自《黄帝内经》，其中“中央黄色，入通于脾”“脾为孤脏，中央土以灌四傍”等论述明确阐释“脾主中土”的中医理念。中焦脾胃乃气血生化之源，《素问·灵兰秘典论》载：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。”明代李中梓《医宗必读》曰：“后天之本在脾，脾为中宫之土，土为万物之母……一有此身，必资谷气，谷入于胃，洒陈于六腑而气至，和调于五脏而血生，而人资之以为生者，故曰后天之本在脾。”指出脾可资五脏六腑之谷气，得谷者昌，失谷者亡，揭示“守中”本质在于维护中焦脾胃运化功能，使津液得以化生、输布，达到“土灌四傍”的生理状态，该理论为以调理中焦之法防治疾病奠定重要基础。

“守中”理论的核心机制在于维持人体代谢稳态。中土之脾所化生的水谷精微与从自然界吸纳的清气相合而成宗气，走息道以行呼吸，贯心脉而行气血，与现代医学中由多种必需营养物质和充分氧气共同参与而形成正常代谢的理念相符[27]。中焦脾胃功能失调可导致二大代谢紊乱：糖代谢异常、脂质代谢失衡及能量代谢障碍，这些改变可能直接造成肿瘤微环境酸化、免疫细胞功能抑制，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸[28-30]。传统中药中存在多种甘味补益药可通过单味、药对及复方的形式调节多种信号通路，从而维持人体的免疫代谢稳态。研究显示，山药中的熊果苷能调节炎症因子释放，抑制相关信号通路活化，从而改善代谢紊乱[31]。甘草黄酮可通过延迟葡萄糖吸收、促进糖原合成及葡萄糖摄取、促进糖酵解、促进脂肪酸转运、减少脂肪积累等方式改善代谢紊乱[32]。黄芪多糖能明显抑制氧化应激，升高胰腺线粒体膜电位，减少肝脏脂质沉积，从而改善糖脂代谢紊乱[33]。研究显示，“黄芪-山药”及“白术-茯苓”甘味药对可通过多成分、多靶点、多途径发挥改善代谢的作用[34-35]。在甘味中药的复方配伍方面，以黄芪为君药，人参、白术、炙甘草为臣药的补中益气汤可通过多种途径调节能量代谢，对糖酵解、线粒体功能调控等关键环节进行干预，从而改善免疫代谢异常[36-37]。六君子汤由人参、白术、茯苓、甘草、陈皮、半夏等6味中药组成，其中人参为君药，白术为臣药。明末清初医学家张璐云：“气虚者，补之以甘，参、术、苓、草，甘温益胃，有健运之功，具冲和之德，故为君子。”现代动物研究显示，大建中汤可通过抑制IL-6/STAT3信号通路，下调其免疫抑制功能，有效延长胰腺癌小鼠生存期，从而延缓胰腺癌进展[38]。因此，经典甘味药可通过多种方式及机制改善多种代谢紊乱，维持免疫代谢稳态，从而实现“守中”效应，这些发现给改善肿瘤微环境、增强肿瘤细胞免疫监控带来福音。

3 小结与展望

本文基于中医“甘守津还”理论，通过“补脾-生津-守中”二维框架，系统阐释甘味补益药调节肿瘤免疫编辑微环境的科学内涵。“补脾”维度方面，脾虚可降低免疫功能，加速肿瘤进展，黄芪等甘味补益药可强化免疫细胞的抗肿瘤功能。“生津”维度方面，阴津不足能促进肿瘤免疫抑制微环境的形成，“以甘生津”可成为改善肿瘤微环境及逆转肿瘤细胞免疫抑制的可行之法。“守中”维度方面，经典甘味药可调节多种途径以维持免疫代谢稳态，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，从而延缓肿瘤进程。3个维度相互补充、相互支撑，共同构成中医“甘守津还”理论治疗肿瘤的现代科学基础。此外，未来研究可从以下几个方向进行进一步探索：①探寻甘味补益药干预肿瘤免疫检查点表达的剂量关系；②挖掘甘味补益中药对免疫代谢稳态的协同调控机制；③推动生物标志物指导下精准施策用药方案的形成。通过多学科交叉融合，有望建立具有中国中医特色的肿瘤免疫治疗新范式，为攻克肿瘤免疫治疗领域难题提供新的思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	河南中医药大学第二临床医学院；河南中医药大学第二附属医院肿瘤科
【分类号】	R273
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82204981）河南省中医院博士科研基金项目（2022BSJJ07）北京医卫健康公益基金会医学科学研究基金项目（BU1-W24014）。

从“甘守津还”理论探析甘味补益药对肿瘤免疫逃逸的潜在调控

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