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肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，属于全球十大最常见癌症之一[1]。RCC发病率存在明显地域差异，欧洲和北美地区发病率较高，非洲及部分亚洲地区较低，近年来呈上升趋势，在欧洲国家更显著[2]。RCC发病与多种因素相关，包括吸烟、饮酒、肥胖、高血压等。尽管检测技术和治疗手段不断进步，转移性RCC患者的长期生存率仍不理想，患者5年生存率＜10%[3]。肿瘤微环境是一个包含多种细胞和细胞外成分的复杂系统，包括肿瘤细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、周细胞、间充质干细胞及各种免疫细胞。巨噬细胞是肿瘤微环境中重要的免疫细胞，其浸润数量的增加有助于肿瘤炎症微环境，并促进癌症的发展。浸润于肿瘤组织或聚集在实体肿瘤中的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）。这类细胞在肿瘤发展中呈现双重效应，既可通过释放促炎性细胞因子和活性氧激活适应性免疫应答抑制肿瘤，又能通过产生抑炎性细胞因子和生长因子参与血管生成、细胞增殖与转移，以及免疫抑制微环境形成等生物学行为促进肿瘤进展。TAM浸润是包括RCC在内多种癌症的不良预后因素[4-7]。本文系统综述TAM的生物学特性，深入探讨其与RCC患者预后的关系，解析TAM与肿瘤细胞相互作用机制，并评估其作为RCC治疗靶点的潜在价值。

1 TAM的基础理论

1.1 TAM的生物学特性

巨噬细胞起源古老，在生物进化中起重要作用，功能多样涉及发育、内稳态维持、组织修复、炎症反应及免疫等多个领域。研究显示，肺泡、脑、肝等部分巨噬细胞类型实际源自胚胎前体细胞[8]。巨噬细胞常被重编程为TAM，促进肿瘤生长、转移及治疗抵抗。

TAM极化是其重要的生物学特性之一，通常分为M1和M2两种主要表型。M1型TAM主要由γ 干扰素和肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子诱导，能分泌炎症因子，产生活性氧和一氧化氮，并激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞以增强抗肿瘤免疫反应；M2型TAM则通过促进血管生成、免疫抑制、组织重建和肿瘤耐药等机制助力肿瘤生长[9]。M2型巨噬细胞在免疫相关细胞中占比高达19%，是第二丰富的免疫细胞类型[10]。肿瘤晚期M2型巨噬细胞的增加表明肿瘤对周围环境调节能力增强，可导致对治疗策略产生抵抗，患者预后不良[11]。

TAM在不同功能状态间的转变主要取决于微环境中的细胞因子。γ 干扰素通过激活JAK/STAT1信号通路可诱导其向具有抗肿瘤活性的M1型极化，从而增强其肿瘤杀伤能力[12]。研究显示，脂多糖通过与Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4结合，可激活NF-κB和MAPK信号通路，进一步强化M1型TAM的免疫应答[13]。魏晓环等[14]在小鼠肾癌Renca细胞系构建的皮下移植瘤旁注射脂多糖，发现小鼠TAM中诱生型一氧化氮合酶表达上调，共培养实验显示，脂多糖预处理能引起肾癌细胞G0/G1 或S期阻滞，从而发挥抗肿瘤作用。白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-13作为TAM极化为M2型的关键因子，通过激活JAK/STAT6信号通路促使TAM向M2型分化，进而促进血管生成、组织重塑、损伤修复和肿瘤进展[15]。随着科学技术的不断进步，通过单细胞RNA测序鉴定出多种有免疫抑制性TAM亚群，包括TREM2+、MAR CO+、SPP1+、CCL18+、S1GLEC10+、APOC1+、IL10+ 和DCSIGN+巨噬细胞，这些亚群在各种类型的癌症中均有发现[16]。TAM亚群的异质性是一把“双刃剑”，一方面，这些亚群的特异性功能为精准靶向治疗提供可能；另一方面，不同RCC亚型中TAM亚群的分布差异尚未明确，可能是导致治疗响应差异的原因之一。未来仍需结合空间转录组等先进技术，解析TAM亚群的空间分布与肿瘤侵袭转移的关联，为亚型特异性治疗提供依据。

1.2 TAM的标志物及其检测技术

TAM具有多种标志物，这些标志物对识别和研究TAM的功能及表型具有重要意义。CD68是一种跨膜糖蛋白，主要位于巨噬细胞的内体/溶酶体区室，是一种泛巨噬细胞标志物，在多种巨噬细胞亚群中均有表达。研究显示，使用CD68 mAb KP-1对肺癌组织染色时，可标记中性粒细胞，与CD14、CD163或CD206等质膜标志物联用可能实现更精准分析[17]。CD163和CD206是M2型巨噬细胞的标志物。研究显示，CD86+/CD206+TAM是肝内胆管癌的独立预后指标，CD86+TAM低浸润和CD206+TAM高浸润与预后不良及术后复发风险增高相关[18]。这与结直肠癌研究结果一致[19]。

TAM在肿瘤进展、转移和复发中起重要作用[20]。检测技术的不断发展为深入研究TAM在RCC中的作用提供有力手段。免疫组织化学是常用的检测方法，通过对肿瘤组织中TAM标志物染色可直观呈现TAM的分布和数量。单细胞RNA测序技术可揭示TAM的异质性，为精准靶向TAM提供更详细的信息。此外，正电子发射断层扫描、近红外荧光成像等分子成像技术可实现对TAM的无创实时检测，有助于了解TAM在体内的动态变化[21]。综上所述，TAM标志物在不同类型癌症中具有重要的诊断和预后价值，合理运用各种生物技术深入研究这些标志物的表达模式和功能可能为癌症诊断与治疗提供新策略。

2 RCC的病理机制与TAM

2.1 TAM浸润提示RCC预后不良

TAM在RCC组织中广泛浸润，其浸润深度和肿瘤恶性程度与患者预后密切相关。肾透明细胞癌是RCC中最常见的组织学亚型，临床占比可达70%～80%。Borcherding等[22]研究显示，肾透明细胞癌病灶中巨噬细胞水平显著高于正常人肾组织和外周血。华金骏等[23]通过分析癌症基因组图谱数据库中558例肾癌组织的浸润信息，与正常组织比较，肾癌组织中的M2型巨噬细胞水平较高。

T淋巴细胞和TAM是肾透明细胞癌中最常见的免疫细胞类型[24]。通过对13例肾透明细胞癌患者肿瘤及癌旁组织进行单细胞RNA测序分析发现，晚期疾病中耗竭的CD8+T淋巴细胞和免疫抑制性M2型巨噬细胞占比显著升高，且终末耗竭的CD8+T淋巴细胞群与高度富集的髓系细胞群间存在77种有统计学意义的配体-受体相互作用[25]。一项纳入185例肾透明细胞癌患者的研究发现，低密度的CD11c+TAM亚群和高密度的CD206+TAM亚群分别与癌症特异性生存率降低相关（P=0.043、0.017）[26]。一项针对148例肾母细胞瘤患者的回顾性分析发现，总巨噬细胞及M2型TAM的浸润程度与临床分期呈正相关，与患者预后不良呈负相关，尤其是术前化疗后依然持续M2型TAM高浸润状态的患者表现出最差的临床结局[27]。Obradovic等[28]运用空间分辨、定量多光谱免疫荧光技术，首次鉴定出TREM2/APOE/C1q阳性巨噬细胞浸润可作为RCC复发的潜在预后生物标志物。与TAM相关的分子标志物对RCC预后评估有重要临床价值。研究显示，高亲和力的免疫球蛋白G受体CD64主要在巨噬细胞表面表达，其表达水平与肾透明细胞癌患者不良临床病程呈正相关[29]。这些标志物为RCC预后评估提供新工具，但单一标志物的灵敏度始终有限，且仍需大样本量临床验证。因此，开发“多标志物面板”可提高预后预测的准确性。

此外，某些肿瘤，特别是在微生物环境丰富的器官中，存在相关的微生物组。研究显示，RCC肿瘤组织中的细菌负荷显著低于正常组织，且不同亚型的RCC在微生物组组成上存在差异，PU.1+和CD66b+巨噬细胞的高表达与较低的细菌负荷及患者预后不良相关[30]。提示靶向调控TAM可能为改善RCC患者预后带来新治疗思路。

2.2 TAM参与RCC发展的机制

TAM是肿瘤微环境的重要组成部分，在影响肿瘤动力学和治疗效果方面起重要作用。TAM的极化状况和功能特征受到多方面因素的调控，其中细胞因子微环境、组织缺氧情况及肿瘤特异性代谢重编程共同构成主要的调控网络。

VHL抑癌基因的遗传和表观遗传缺陷与高达80%的肾透明细胞癌病例相关，且被认为是多数肾透明细胞癌的驱动因素[31]。Nguyen等[32]分别将VHL-WT和VHL-KD的肾小管细胞HK-2与巨噬细胞共培养，发现VHL缺陷的HK-2细胞通过分泌IL-6诱导巨噬细胞浸润并促进其向M2型极化，活化后的巨噬细胞又通过分泌CCL18和转化生长因子-β1诱导HK-2细胞的增殖和间充质转化，从而加速RCC的进展。Chen等[33]使用不同浓度的IL-6，发现其能浓度依赖地促进RCC的细胞迁移和侵袭，且这种作用是通过IL-6/STAT3信号通路介导。嵇宏声等[34]将THP-1诱导为TAM，将其分别与786-O、ACHN肾癌细胞共培养，发现IL-6、肿瘤坏死因子-α 和IL-1β 水平升高，且通过使用IL-6中和抗体托珠单抗证明TAM通过分泌IL-6，进而上调乳酸脱氢酶A的表达促进细胞增殖。研究显示，通过将THP-1细胞和RCC细胞共培养后发现，CCL20的表达上调3 000倍，且通过抗体中和实验证明TAM通过分泌CCL20-CCR6轴激活下游Akt信号通路，促进RCC的细胞迁移[35]。M2型巨噬细胞分泌的CXCL13可激活Akt信号通路，促进肾透明细胞癌的细胞增殖、转移和侵袭[36]。综上所述，TAM通过分泌IL-6、CCL20和CXCL13等多种细胞因子，促进RCC恶性进展。TAM来源的外泌体或细胞因子水平可能早于肿瘤影像学或传统标志物，其作为癌症早筛标志物已在前列腺癌、卵巢癌等领域实现临床应用，且在肺癌、结直肠癌中展现出显著潜力。因此，液体活检可能克服组织活检的局限性，为RCC早期诊断和治疗提供新思路。

缺氧是肿瘤微环境的一个显著特征。在低氧条件下，TAM分泌的外泌体富含大量miR-155-5p，其通过与HuR蛋白相互作用，增强IGF1R mRNA的稳定性，激活PI3K/Akt信号通路，从而促进RCC的细胞增殖和侵袭[37]。缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α 是细胞应对缺氧环境的关键调控因子，主要在TAM中表达。Cowman等[38]通过分析380例肾透明细胞癌患者的病理组织发现，与RCC的病理分级及转移潜能呈正相关。Liu等[39]研究显示，巨噬细胞通过HIF-1α 介导的转录调控机制上调miR-193a-5p表达，抑制肿瘤细胞中TIMP2的表达，从而促进RCC的侵袭和血管生成。

巨噬细胞的生物学功能与糖酵解、谷氨酰胺代谢、铁代谢等代谢过程密切相关。这些代谢模式能促进肿瘤血管生成、抑制抗肿瘤免疫应答，并促进恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。“瓦尔堡效应”产生的乳酸促使巨噬细胞向与M2型更相似的状态转变。研究显示，乳酸脱氢酶A通过上调外泌体中EPHA2的表达，激活巨噬细胞中PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进巨噬细胞发生M2型极化，从而加速肾透明细胞癌的发展[40]。此外，谷氨酰胺消耗是肾透明细胞癌的一个显著特征，肾透明细胞癌细胞中谷氨酰胺的消耗导致细胞外谷氨酰胺局部剥夺，激活TAM中HIF-1α 信号通路并诱导其分泌IL-23，从而促进调节性T细胞增殖，并增强IL-10和转化生长因子-β 的表达抑制细胞毒性淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤[41]。同时，巨噬细胞在铁代谢中发挥重要作用，其通过吞噬细胞和调节铁释放影响肿瘤细胞的生存。研究显示，巨噬细胞通过上调铁转运蛋白FPN的表达呈现出铁释放表型，促进RCC的细胞增殖和迁移[42]。

2.3 RCC细胞调控巨噬细胞极化和功能

肿瘤外泌体作为肿瘤细胞与肿瘤微环境沟通的重要载体，在调控TAM极化中发挥核心作用。肿瘤细胞释放的外泌体富含多种生物分子，包括长链非编码RNA、环状RNA等，其可直接影响TAM的功能状态。RCC细胞来源的外泌体中，长链非编码ARSR直接与miR-34/miR-449相互作用，进而增强STAT3的表达，并诱导巨噬细胞向促肿瘤的M2型极化[10]。研究显示，长链非编码RNA AP000439.2可直接与巨噬细胞内的STAT3蛋白结合，激活NF-κB信号通路，上调转化生长因子-β 和IL-10表达，进而加速RCC发展进程[43]。在RCC组织和衍生的外泌体中，circSAFB2的表达显著上调，且通过miR-620/JAK1/STAT3信号轴介导M2型巨噬细胞的极化，从而促进RCC转移[44]。虽说RCC中的TAM一般表现出M2型极化特征，但其表型具有可塑性，能随着微环境变化动态调整。研究显示，人类白细胞抗原DRA通过激活NF-κB信号通路促进M1型巨噬细胞的极化，从而抑制RCC的恶性进展[45]。综上所述，TAM与RCC细胞存在复杂的双向动态互作网络，这种相互作用借助多层次的信号转导途径及生物分子交换，共同塑造肿瘤微环境，驱动肿瘤恶性进展。见图1。目前研究多聚焦于单一分子，但酮体、氨基酸等代谢物和表观遗传调控在互作中的作用尚未充分阐明。多组学联合分析可能揭示更全面的调控网络，为发现新靶点提供线索。此外，这种双向互作提示，靶向单一方向可能难以彻底阻断肿瘤进展，需同时干预RCC细胞-TAM互作网络。

3 靶向TAM治疗

3.1 靶向TAM治疗的潜在靶点和策略

TAM因在肿瘤微环境中发挥重要作用，已成为肿瘤免疫治疗领域中极具潜力的治疗靶点。现阶段，针对TAM的免疫治疗研究主要集中于两大方向：①对其表型和功能实施精准调控；②创新性药物递送体系的开发及优化。

从免疫调节机制的角度来看，TLR激动剂能诱导TAM向抗肿瘤的M1型转化，为肿瘤免疫治疗开拓新思路。CNPY2作为新型的TLR4调节因子，可提高巨噬细胞中细胞因子的产生。研究显示，在二乙基亚硝胺诱导的肝癌动物模型中，特异性敲除巨噬细胞中CNPY2基因可有效抑制肿瘤坏死因子-α 和IL-6等促炎性细胞因子的释放，并降低肝癌发生率，为开发靶向CNPY2的抗肿瘤策略提供实验依据[46]。

靶向TAM的免疫治疗策略有两大研究方向：①借助功能重编程，促使TAM从促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型，或降低其在肿瘤微环境中的丰度；②研发基于TAM的特异性药物递送系统，后者可充分利用TAM固有的肿瘤趋向性特点，实现治疗药物的精准递送，从而提高药物效果并减少副作用，因此更有临床应用前景。Jiang等[47]创新性地开发出一种纳米递送平台，该平台以巨噬细胞源性纳米海绵为载体，借助表面修饰DSPE-PEG-M2pep实现对M2型巨噬细胞的特异性靶向，同时负载TLR7/8双激动剂R848，该纳米系统能有效吸附并中和肿瘤微环境中集落刺激因子-1、转化生长因子-β 和IL-10等过量的免疫抑制细胞因子，促进M2型巨噬细胞向M1型极化，并增强CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤效应。此外，基因工程改造的嵌合抗原受体巨噬细胞具有独特优势，因赋予巨噬细胞特异性识别肿瘤抗原的能力，可释放免疫调节因子，激活其他免疫细胞，并改变肿瘤微环境以提升其对肿瘤细胞的吞噬作用和杀伤能力。张雅婷等[48]通过慢病毒感染小鼠巨噬细胞RAW264.7构建靶向人CD70的嵌合抗原受体巨噬细胞，并将其与RCC细胞共培养发现，巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α 水平升高、转化生长因子-β 水平降低，且对786-O细胞具有明显杀伤作用，但对ACHN和OS-RC-2细胞作用不明显。与传统嵌合抗原受体T细胞免疫疗法比较，嵌合抗原受体巨噬细胞在实体瘤治疗中可能有更好的靶向性和浸润能力，为RCC免疫治疗带来新希望[49]。尽管嵌合抗原受体巨噬细胞、纳米递送系统等策略在细胞水平和动物模型中显示出潜力，但其特异性和安全性仍需优化。临床转化面临一定的障碍：①动物模型中的肿瘤微环境与人类存在差异，动物模型的免疫微环境无法完全模拟人类；②脱靶效应，如嵌合抗原受体巨噬细胞可能攻击正常组织中的巨噬细胞；③联合治疗的时序和剂量优化，如TLR激动剂与免疫检查点抑制剂的联用时机需进一步探索。未来需建立更接近临床的RCC模型，结合患者个体化肿瘤微环境特征制订治疗方案。

3.2 联合治疗对巨噬细胞功能的调控作用

当下转移性RCC的一线临床治疗方案主要有PD-1/CTLA-4双免疫检查点抑制剂联合疗法，以及PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的组合方案。尽管这些联合治疗方案为众多患者带来希望，仍有40%～60%的患者对上述联合治疗方案呈现出原发性耐药[50]。这种现象和肿瘤微环境中免疫抑制性细胞群的存在密切相关[51]。研究显示，靶向抑制MEK/STAT3信号通路可有效阻断TAM介导的免疫逃逸、血管生成与转移等恶性生物学行为，相比单一免疫检查点抑制剂，该联合策略可改善肿瘤微环境免疫抑制状态，并提高抗肿瘤免疫应答[52]。Aggen等[53]研究显示，抗IL-1β 联合抗PD-1或卡博替尼治疗显著抑制RCC生长，并进一步通过多参数流式细胞术、肿瘤细胞因子分析及单细胞RNA测序分析显示，抗IL-1β 能有效减少多形核骨髓源性抑制细胞和TAM浸润。天然活性成分研发为RCC治疗提供新思路，多糖及黄酮类等化合物可通过调节TAM表型极化和功能重塑增强机体抗肿瘤免疫，与传统化疗药物联用有望发挥协同增效作用[54]。但针对肿瘤发展不同阶段，联合治疗的时序如何精准调度，联合治疗的剂量并非单药有效剂量的简单叠加，需考虑药物相互作用和个体差异的影响。

4 小结与展望

TAM与肿瘤细胞的相互作用对肿瘤发展至关重要。尽管TAM在RCC研究中已取得显著进展，但仍存在需要解决的科学问题，TAM的高度异质性和可塑性使其功能与表型调控遇到重大挑战，再加上在不同肿瘤微环境背景下TAM可能有差异化表现，导致治疗效果的不确定性。单细胞RNA测序、分子成像、谱系追踪等前沿技术的不断发展，为解析TAM的异质性特征、与肿瘤侵袭转移的时空关联及其功能调控网络提供新研究工具，为开发更精准的治疗策略提供便利。TAM表型可塑性的分子开关仍不清晰，解析该机制可能为逆转TAM功能表型提供精准干预靶点。在临床应用方面，靶向TAM的治疗方案仍面临多重障碍，包括靶向分子的特异性验证和安全性评估、药物递送系统的优化改良、嵌合抗原受体巨噬细胞疗法潜在的脱靶效应风险及治疗成本效益比等问题。针对巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用的联合治疗可能比单一药物治疗更具效果。未来亟须加强基础研究与临床转化的协同创新，建立基于患者肿瘤微环境特征的个体化联合方案，最终改善RCC患者预后。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	呼和浩特市第一医院基础与转化医学研究中心；呼和浩特市第一医院医学检验科
【分类号】	R737.11
【基金】	内蒙古自治区自然科学基金青年基金项目（2024QN08091）呼和浩特市科技计划应用技术研究与开发项目（2023-社-15）。

肿瘤相关巨噬细胞在肾细胞癌发展中的研究进展

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